尚海賓，王杰，張文標(biāo)

（1.白云山湯陰東泰藥業(yè)有限責(zé)任公司，河南安陽 456150；2.河南信心藥業(yè)有限公司，鄭州 450000；3.河南天浩機械設(shè)備有限公司，鄭州 450100）

清熱解毒口服液功能與主治為：清熱解毒。用于熱毒壅盛所致的發(fā)熱面赤、煩躁口渴、咽喉腫痛；流感、上呼吸道感染見上述證候者。提取液精制方法為：提取液濃縮后加入乙醇使含醇量達65%～70%，冷藏、濾過、回收乙醇、加矯味劑適量、加入活性炭、加熱濾過，加水配制，濾過，灌封，滅菌[1]。在中藥制劑生產(chǎn)中，提取液如何達到理想的精制效果是一大難題。中藥提取液精制工藝目前常采用水提取乙醇醇沉精制法，該方法存在回收乙醇能源用量大，生產(chǎn)周期長，生產(chǎn)效率低，費工費時的問題，一些有效成分也會被除去，影響療效。為減少或杜絕中藥提取液有效成分在精制醇沉法制備過程中的損失，利用ZTC1+1Ⅲ型天然澄清劑具有一定的矯味作用，在溶液中無殘留，可降低藥液黏度，較好的保留有效成分，除雜質(zhì)、澄清效果好[2-4]等特有的優(yōu)點，以提取液的澄清度、性狀，浸膏性狀、溶解性，提取液精制生產(chǎn)成本、藥液配制關(guān)鍵質(zhì)量屬性（性狀、pH值、含量）、產(chǎn)品關(guān)鍵質(zhì)量屬性（性狀、鑒別、pH值、含量測定）作為考察指標(biāo)，對原醇沉精制生產(chǎn)工藝和新ZTC1+1Ⅲ型天然澄清劑精制生產(chǎn)工藝進行對比試驗，為清熱解毒口服液精制工藝進行技術(shù)改進，提供必要的參考依據(jù)。

1 實驗材料

1.1 設(shè)備

ESJ-300實驗室攪拌分散機、TD-100多功能微型提取濃縮機組、GQ75澄清型管式分離機、（PJ-0005D型電加熱配液罐、QCK80型立式超聲波洗瓶機、ASMZ620/42型遠紅外滅菌干燥機、DGF16/24型口服液灌裝軋蓋機、YXQ.EA 蒸汽式安瓿（口服液）檢漏滅菌柜。

1.2 物料

石膏、金銀花、玄參、地黃、連翹、梔子、甜地丁、黃芩、龍膽、板藍根、知母、麥冬等原料，藥用乙醇香精、活性炭、氫氧化鈉等輔料，經(jīng)檢驗符合中國藥典2020版質(zhì)量標(biāo)準。ZTC1+1Ⅲ型天然澄清劑中草藥澄清劑Ⅱ型為天津振天成科技有限公司生產(chǎn)。

2 清熱解毒口服液精制工藝對比

取石膏、連翹、板藍根等十味藥材（1 000瓶10 000 mL 量）放入多能式中藥提取罐中，第一次加入藥材10倍量的飲用水，溫浸60 min，加熱至沸騰加入金銀花、黃芩，提取60 min，濃縮至料液比1∶3；第二次加入藥材8倍量的飲用水，提取60 min 濃縮至料液比1∶3，精制后濃縮至浸膏（醇沉精制法：合并濾液濃縮至料液比1∶1 備用；天然澄清劑精制精制法：合并濾液濃縮至料液比1∶3 備用），配液罐先加入80%純化水，邊攪拌邊加入浸膏、矯味劑、活性炭50 g，加熱30 min 濾過（濾材孔徑為5 μm），加純化水至全量，NaOH 溶液調(diào)pH值8.0±0.2，濾過（濾材孔徑為0.8 μm）灌封，控制每瓶裝量10 mL，高壓（115℃/60 min）滅菌即得。

2.1 精制工藝制備對比

2.1.1 精制方法

2.1.1.1 醇沉精制方法

按清熱解毒口服液生產(chǎn)工藝制備方法制備，藥液晾至室溫邊攪拌邊緩緩加入乙醇，使含醇量達到65%～70%，冷藏48 h，過濾，濾液回收乙醇，減壓（-0.07±-0.01）MPa 濃縮至相對密度約為1.25 以上（65±5）℃的浸膏。提取液精制后進行澄清度、性狀檢查，濃縮后進行浸膏性狀、浸膏溶解性檢查。連續(xù)試驗3次，以確認其重現(xiàn)性。

2.1.1.2 ZTC1+1Ⅲ型天然澄清劑精制方法

按清熱解毒口服液生產(chǎn)工藝制備方法制備，濃縮液置不銹鋼桶，提取液溫度：70℃、澄清劑加入量15%（先加入B組份溶液10%，后加入A組份溶液5%，澄清劑用量配比B：A=2∶1）邊攪拌邊緩緩加入，加料60 min后再攪拌一次，靜置6 h 虹吸上清液（剩下的混懸液用300 目篩網(wǎng)過濾）用高速離心機進行液固分離，減壓（-0.07±-0.01）MPa 濃縮至相對密度約為1.25 以上（65±5）℃的浸膏。提取液精制后進行澄清度、性狀檢查，濃縮后進行浸膏性狀、浸膏溶解性檢查。連續(xù)試驗3次，以確認其重現(xiàn)性。

2.1.2 合格標(biāo)準

2.1.2.1 提取液合格標(biāo)準

澄清度：提取液精制后應(yīng)澄清。

性狀：提取液應(yīng)為棕紅色的液體。

2.1.2.2 浸膏合格標(biāo)準

浸膏性狀：應(yīng)為棕黑色清膏，且性狀一致。

浸膏溶解性：應(yīng)無可見的藥材組織雜質(zhì)。

2.1.3 檢查結(jié)果

2.1.3.1 提取液澄清度、性狀檢查結(jié)果

提取液澄清度、性狀檢查結(jié)果對比見表1。

表1 醇沉精制生產(chǎn)工藝和ZTC1+1Ⅲ型天然澄清劑精制生產(chǎn)工藝提取液澄清度、性狀檢查結(jié)果Tab.1 Alcohol precipitation refining process and the refining process of ZTC1+1Ⅲ natural clarifying agent

結(jié)論：通過對比得出，醇沉精制生產(chǎn)和ZTC1+1Ⅲ型天然澄清劑精制生產(chǎn)提取液的澄清度、性狀檢查均符合提取液應(yīng)澄清、應(yīng)為棕紅色液體的標(biāo)準要求。ZTC1+1Ⅲ型天然澄清劑精制生產(chǎn)工藝可使產(chǎn)品質(zhì)量得到保障。

2.1.3.2 浸膏檢查結(jié)果

浸膏性狀、溶解性檢查結(jié)果對比見表2。

表2 醇沉精制生產(chǎn)工藝和ZTC1+1Ⅲ型天然澄清劑精制生產(chǎn)工藝浸膏性狀、浸膏溶解性檢查結(jié)果Tab.2 Alcohol precipitation refining process and ZTC1+1Ⅲ natural clarifying agent refining process extract properties，extract solubility examination results

結(jié)論：通過對比得出，醇沉精制生產(chǎn)和ZTC1+1Ⅲ型天然澄清劑精制生產(chǎn)浸膏的性狀、溶解性檢查均符合浸膏應(yīng)為棕黑色清膏，性狀一致，應(yīng)無可見藥材組織雜質(zhì)的標(biāo)準要求。檢查數(shù)據(jù)重現(xiàn)性好，ZTC1+1Ⅲ型天然澄清劑精制生產(chǎn)工藝可使產(chǎn)品質(zhì)量得到保障。

2.2 提取液精制生產(chǎn)成本對比

2.2.1 對比方法

2.2.1.1 醇沉精制生產(chǎn)成本

按50 000瓶（500 000 mL）藥材約750 kg工藝量折算，對原醇沉精制生產(chǎn)（濃縮至料液比1∶1 即藥液750 kg，使含醇量達到65%～70%即95%乙醇用量約為1 040 kg，冷藏濾液回收乙醇按95%乙醇折算可回收量約為680 kg，減壓濃縮至浸膏相對密度約為1.25 以上（65±5）℃乙醇消耗用量360 kg（按單價：7元/kg 計算，合計金額2 520元），靜置時間48 h、回收乙醇用電量80 kW/h（按單價：0.725元/kW 計算，合計金額58元），用工16 工時。

2.2.1.2 ZTC1+1Ⅲ型天然澄清劑精制生產(chǎn)成本

按50 000瓶（500 000 mL）藥材約750 kg工藝量折算，新ZTC1+1Ⅲ型天然澄清劑精制生產(chǎn)（濃縮至料液比1∶3 即藥液2 250 kg，澄清劑溶液加入量15%即用量為350 kg，靜置6 h 高速離心機進行液固分離，減壓濃縮至浸膏）ZTC1+1Ⅲ型天然澄清劑用量3.5 kg（按單價：600元/kg 計算，合計金額2 100元），靜置時間、離心機固液分離用電量10 kW·h（按單價：0.725元/kW 計算，合計金額7.25元）用工16 工時。

2.2.2 精制生產(chǎn)成本對比

醇沉精制生產(chǎn)成本和ZTC1+1Ⅲ型天然澄清劑精制生產(chǎn)成本對比見表3。

表3 醇沉精制生產(chǎn)成本和ZTC1+1Ⅲ型天然澄清劑精制生產(chǎn)成本對比Tab.3 Comparison of production cost of alcohol precipitation refining with that of ZTC1+1Ⅲ natural clarifying agent

結(jié)論：通過對比得出，ZTC1+1Ⅲ型天然澄清劑精制生產(chǎn)工藝縮短了靜置時間，使精制生產(chǎn)澄清物料成本降低了16.7%左右，用電量降低了85%左右，節(jié)能降耗，安全環(huán)保，提高了生產(chǎn)效率。

2.3 藥液配制后關(guān)鍵質(zhì)量屬性檢查

2.3.1 檢查方法

按清熱解毒口服液生產(chǎn)工藝制備方法制備，對配制后藥液的關(guān)鍵質(zhì)量屬性：性狀、pH值、含量進行檢查。連續(xù)檢查3次，以確認其重現(xiàn)性。

2.3.2 合格標(biāo)準

藥液性狀：應(yīng)為棕紅色液體；味甜、微苦。

pH值：8.0±0.2。

藥液含量：含黃芩以黃芩苷（C21H18O11）計，不得少于1.1 mg/mL。

2.3.3 檢查結(jié)果

配制后藥液的關(guān)鍵質(zhì)量屬性：性狀、pH值、含量檢查結(jié)果對比見表4。

表4 醇沉精制生產(chǎn)工藝和ZTC1+1Ⅲ型天然澄清劑精制生產(chǎn)工藝配制后藥液關(guān)鍵質(zhì)量屬性：性狀、pH值、含量檢查結(jié)果Tab.4 Key quality properties of the liquid after the production process of alcohol precipitation refining and the refining process of ZTC1+1Ⅲ natural clarifying agent：character，pH value，content examination results

結(jié)論：通過對比得出：醇沉精制生產(chǎn)工藝和新ZTC1+1Ⅲ型天然澄清劑精制生產(chǎn)工藝配制后藥液的關(guān)鍵質(zhì)量屬性：性狀、pH值、黃芩苷含量檢查均符合藥液配制質(zhì)量標(biāo)準要求，檢查數(shù)據(jù)重現(xiàn)性好，ZTC1+1Ⅲ型天然澄清劑精制生產(chǎn)工藝黃芩苷含量略高于醇沉精制生產(chǎn)工藝，可使產(chǎn)品質(zhì)量得到保障。

2.4 產(chǎn)品質(zhì)量檢查對比

2.4.1 檢查方法

按清熱解毒口服液生產(chǎn)工藝制備方法制備，對滅菌后產(chǎn)品的關(guān)鍵質(zhì)量屬性：性狀、鑒別、pH值、含量測定進行檢查，連續(xù)檢查3次以確認其重現(xiàn)性。

2.4.2 合格標(biāo)準

性狀：應(yīng)為澄清棕紅色液體；味甜、微苦。

鑒別：供試品與對照品色譜相應(yīng)位置顯相同顏色斑點。

（1）應(yīng)檢出（金銀花）綠原酸。（2）應(yīng)檢出（梔子）梔子苷。（3）應(yīng)檢出（連翹）連翹苷。

（4）應(yīng)檢出（知母）菝葜皂苷元。（5）應(yīng)檢出（麥冬）麥冬中藥材。

pH值：4.5～6.5。

含量測定：含黃芩以黃芩苷（C21H18O11）計，不得少于1.0 mg/mL。

微生物限度：需氧菌總數(shù)<102cfu/mL。霉菌和酵母菌總數(shù)<10 cfu/mL。

大腸埃希菌不得檢出?；铗?、螨卵不得檢出。

2.4.3 檢查結(jié)果對比

滅菌后產(chǎn)品的關(guān)鍵質(zhì)量屬性：性狀、pH值、含量測定、鑒別、微生物限度檢查結(jié)果對比見表5。

表5 醇沉精制生產(chǎn)工藝和ZTC1+1Ⅲ型天然澄清劑精制生產(chǎn)工藝滅菌后產(chǎn)品的關(guān)鍵質(zhì)量屬性：性狀、pH值、黃芩苷含量測定、鑒別、微生物限度檢查結(jié)果Tab.5 The key quality attributes of the product after the purification process of alcohol precipitation and the purification process of ZTC1+1Ⅲ natural clarifying agent are：characters，pH value，determination of baicalin content，identification and microbial limit test results

結(jié)論：通過對比得出：醇沉精制生產(chǎn)工藝和ZTC1+1Ⅲ型天然澄清劑精制生產(chǎn)工藝滅菌后產(chǎn)品的關(guān)鍵質(zhì)量屬性：性狀、pH值、含量測定、鑒別、微生物限度檢查均符合產(chǎn)品的質(zhì)量標(biāo)準要求，檢查數(shù)據(jù)重現(xiàn)性好，ZTC1+1Ⅲ型天然澄清劑精制生產(chǎn)工藝黃芩苷含量略高于醇沉精制生產(chǎn)工藝，可使產(chǎn)品質(zhì)量得到保障。

3 結(jié)論

按ZTC1+1Ⅲ型天然澄清劑精制生產(chǎn)工藝制備，提取液濃縮至料液比1∶3，澄清劑溶液加入量15%（B組分10%、A組分5%），邊攪拌邊緩緩加入，加料60分鐘后再攪拌一次，靜置6 h，高速離心進行液固分離，減壓濃縮收膏，提取液、浸膏、藥液配制后及產(chǎn)品滅菌后的澄清度、性狀、pH值、黃芩苷含量測定、鑒別、微生物限度等各項關(guān)鍵質(zhì)量屬性檢查均符合質(zhì)量標(biāo)準要求。清熱解毒口服液ZTC1+1Ⅲ型天然澄清劑精制工藝相對于醇沉精制工藝，澄清度好，黃芩苷含量提高了30%，具有生產(chǎn)周期短、生產(chǎn)成本低、生產(chǎn)效率高、節(jié)能降耗、安全環(huán)保、方便快捷的優(yōu)勢，為ZTC1+1Ⅲ型天然澄清劑在中藥口服液及中藥制劑精制生產(chǎn)中的應(yīng)用提供了參考依據(jù)。