張 桐，祝天輝，林寶濤

0引言

蠶食性角膜潰瘍是一種自身免疫性疾病，患者常伴有嚴(yán)重疼痛，慢性進(jìn)行，復(fù)發(fā)性較高。潰瘍主要是從其角膜緣發(fā)病，早期臨床表現(xiàn)為角膜緣充血，伴有灰色浸潤(rùn)，呈縱深發(fā)展，向周?chē)饾u發(fā)展并進(jìn)行融合，產(chǎn)生劇烈的疼痛[1]。目前臨床中缺乏治療蠶食性角膜潰瘍的特效藥。糖皮質(zhì)激素在眼科疾病治療中應(yīng)用范圍較廣，具有消炎、抗過(guò)敏以及免疫抑制作用，長(zhǎng)時(shí)間服用會(huì)引發(fā)并發(fā)癥，加重患者感染和潰瘍，影響患者恢復(fù)[2]。環(huán)孢素A屬于第三代免疫抑制劑，主要從真菌代謝產(chǎn)物中提取，其特點(diǎn)是特異性高、作用強(qiáng)，近年來(lái)在眼科疾病治療中發(fā)揮著重要作用[3]。本文旨在研究環(huán)孢素A聯(lián)合激素對(duì)蠶食性角膜潰瘍患者復(fù)發(fā)情況的影響，為臨床治療蠶食性角膜潰瘍提供理論依據(jù)。

組別眼數(shù)CRP(mg/L)治療前治療后tPIL-6(ng/L)治療前治療后tP生存質(zhì)量(分)治療前治療后tP糖皮質(zhì)激素組13610.29±1.125.38±1.1530.590<0.0562.15±5.3235.52±3.2642.680<0.0523.14±1.9742.16±4.5528.360<0.05聯(lián)合組13710.32±1.063.15±0.2665.690<0.0562.46±5.1612.97±2.1588.530<0.0523.27±1.5955.55±3.2289.890<0.05t0.19518.9100.41857.7400.51424.020P0.845<0.050.676<0.050.608<0.05

注：糖皮質(zhì)激素組：給予糖皮質(zhì)激素進(jìn)行治療；聯(lián)合組：在糖皮質(zhì)激素組的基礎(chǔ)上給予環(huán)孢素A治療。

組別眼數(shù)結(jié)膜充血消退時(shí)間眼痛消失時(shí)間潰瘍愈合時(shí)間糖皮質(zhì)激素組13618.59±3.5220.38±4.1247.73±10.32聯(lián)合組1377.62±2.1210.55±2.2630.41±8.16t26.70020.92013.160P<0.05<0.05<0.05

注：糖皮質(zhì)激素組：給予糖皮質(zhì)激素進(jìn)行治療；聯(lián)合組：在糖皮質(zhì)激素組的基礎(chǔ)上給予環(huán)孢素A治療。

1對(duì)象和方法

1.1對(duì)象選取2015-05/2018-05在我院就診的蠶食性角膜潰瘍患者200例273眼，男116例，女84例，年齡20～78(平均45.3±12.2)歲，病程0.5～6(平均3.2±1.1)mo。根據(jù)治療方式的不同分為聯(lián)合組和糖皮質(zhì)激素組，各100例。糖皮質(zhì)激素組100例136眼，其中男57例，女43例，平均年齡45.5±12.3歲，平均病程3.0±1.2mo；聯(lián)合組100例137眼，其中男59例，女41例，平均年齡45.6±12.4歲，平均病程3.1±1.2mo。兩組患者性別比例、平均年齡、平均病程等比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。

納入標(biāo)準(zhǔn)：所有患者均經(jīng)過(guò)裂隙燈檢測(cè)符合典型的潰瘍形態(tài)。排除標(biāo)準(zhǔn)：全身免疫性疾病導(dǎo)致的周邊潰瘍性角膜炎患者；其他原因?qū)е碌木植拷悄兓颊?；精神異?；颊撸粚?duì)妥布霉素地塞米松滴眼液、氟米龍滴眼液、環(huán)孢素A滴眼液過(guò)敏患者；妊娠期患者。本研究患者及其家屬均知情，簽署知情通知書(shū)，經(jīng)過(guò)我院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。

1.2方法

1.2.1藥物治療糖皮質(zhì)激素組給予糖皮質(zhì)激素進(jìn)行治療，3g/L新霉素和1g/L地塞米松滴眼，3～5次/d。聯(lián)合組在糖皮質(zhì)激素組的基礎(chǔ)上給予環(huán)孢素A治療，局部采用10g/L環(huán)孢素A滴眼液治療，4次/d，待患者癥狀緩解后改為2次/d。兩組患者在治療過(guò)程中時(shí)刻監(jiān)測(cè)患者的血壓、血常規(guī)以及心電圖等。連續(xù)治療3mo后觀察患者角膜病變以及潰瘍的修復(fù)狀況，根據(jù)患者的恢復(fù)效果及時(shí)調(diào)整患者藥量，如果患者未見(jiàn)恢復(fù)，需要結(jié)合手術(shù)對(duì)患者進(jìn)行治療。

1.2.2炎癥因子、生存質(zhì)量評(píng)估抽取所有患者治療前和治療后清晨空腹靜脈血3mL，放置在干凈的離心(eppendorf，EP)管中，經(jīng)過(guò)冷凝處理后，用離心機(jī)以2 500r/min的轉(zhuǎn)速分離，取上層血清保存至-70℃的冰箱中，冷藏待測(cè)。采用ELISA檢測(cè)患者CRP、IL-6水平。采用生存質(zhì)量(QOL)進(jìn)行評(píng)估，總分為60分，60～51分為良好，50～41分為較好，40～31分為一般，30～21分為差，<20分為極差。

1.2.3臨床癥狀檢查統(tǒng)計(jì)兩組患者結(jié)膜充血消退時(shí)間、眼痛消失時(shí)間、潰瘍愈合時(shí)間，統(tǒng)計(jì)患者發(fā)生人數(shù)。

1.2.4治療有效率、復(fù)發(fā)率、不良反應(yīng)發(fā)生率統(tǒng)計(jì)患者治療有效率主要包括痊愈、好轉(zhuǎn)和無(wú)效，其評(píng)估標(biāo)準(zhǔn)：治愈：患者潰瘍完全愈合，未見(jiàn)復(fù)發(fā)，患者臨床癥狀完全消失；好轉(zhuǎn)：患者潰瘍面積大部分修復(fù)，臨床癥狀緩解；無(wú)效：患者潰瘍面積無(wú)修復(fù)，反而擴(kuò)大，患者病情復(fù)發(fā)。蠶食性角膜潰瘍復(fù)發(fā)標(biāo)準(zhǔn)[4]：患者伴有眼紅、眼痛、流淚、畏光等刺激癥狀，其中眼痛最明顯。統(tǒng)計(jì)兩組患者治療有效率以及復(fù)發(fā)率。觀察兩組患者在治療過(guò)程中出現(xiàn)的不良反應(yīng)，主要包括低眼壓、感染、惡心、眼球穿孔，統(tǒng)計(jì)患者不良反應(yīng)發(fā)生率。

2結(jié)果

2.1兩組治療前后炎癥因子和生存質(zhì)量的比較聯(lián)合組和糖皮質(zhì)激素組兩組患者治療前CRP、IL-6、生存質(zhì)量比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。聯(lián)合組和糖皮質(zhì)激素組兩組治療后CRP、IL-6水平均低于兩組治療前，生存質(zhì)量均高于兩組治療前，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。聯(lián)合組治療后CRP、IL-6水平低于糖皮質(zhì)激素組治療后，生存質(zhì)量高于糖皮質(zhì)激素組治療后，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，見(jiàn)表1。

2.2兩組治療后臨床癥狀的改善效果聯(lián)合組患者結(jié)膜充血消退時(shí)間、眼痛消失時(shí)間、潰瘍愈合時(shí)間低于糖皮質(zhì)激素組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，見(jiàn)表2。

2.3兩組治療有效率和復(fù)發(fā)率的比較聯(lián)合組治療有效率高于糖皮質(zhì)激素組，聯(lián)合組復(fù)發(fā)率低于糖皮質(zhì)激素組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，見(jiàn)表3。

2.4兩組不良反應(yīng)的比較聯(lián)合組不良反應(yīng)發(fā)生率低于糖皮質(zhì)激素組，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=3.285，P=0.070)，見(jiàn)表4。

表3 兩組患者治療有效率、復(fù)發(fā)率比較眼(%)

組別眼數(shù)治愈好轉(zhuǎn)無(wú)效治療有效率復(fù)發(fā)率糖皮質(zhì)激素組13660(44.1)30(22.1)46(33.8)90(66.2)18(13.2)聯(lián)合組13767(48.9)40(29.2)30(21.9)107(78.1)8(5.8)χ24.8324.332P0.0280.037

注：糖皮質(zhì)激素組：給予糖皮質(zhì)激素進(jìn)行治療；聯(lián)合組：在糖皮質(zhì)激素組的基礎(chǔ)上給予環(huán)孢素A治療。

表4 兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生率比較眼(%)

組別眼數(shù)低眼壓感染眼球穿孔不良反應(yīng)發(fā)生率糖皮質(zhì)激素組13610(7.4)8(5.9)5(3.7)23(16.9)聯(lián)合組1375(3.6)5(3.6)3(2.2)13(9.5)

注：糖皮質(zhì)激素組：給予糖皮質(zhì)激素進(jìn)行治療；聯(lián)合組：在糖皮質(zhì)激素組的基礎(chǔ)上給予環(huán)孢素A治療。

3討論

蠶蝕性角膜潰瘍患者單眼、雙眼均會(huì)發(fā)病，潰瘍由角膜緣向角膜中央發(fā)展，角膜變薄，向瘢痕化、血管化發(fā)展，嚴(yán)重的會(huì)導(dǎo)致角膜穿孔，致盲性較高[5-6]。相關(guān)研究顯示，較為嚴(yán)重的蠶蝕性角膜潰瘍復(fù)發(fā)率高[7]。蠶蝕性角膜潰瘍發(fā)病較快，病情很難控制，與患者自身免疫反應(yīng)改變以及自身抗原的穩(wěn)定變化有關(guān)[8]。

在蠶蝕性角膜潰瘍患者病變組織中發(fā)現(xiàn)有大量的T、B淋巴細(xì)胞、多形性粒細(xì)胞、漿細(xì)胞浸潤(rùn)，患者全身免疫反應(yīng)出現(xiàn)異常[9]，因此采用免疫抑制劑治療對(duì)患者來(lái)說(shuō)具有重要意義。糖皮質(zhì)激素主要是通過(guò)腎上腺皮質(zhì)合成、分泌的藥物，參與正常的物質(zhì)代謝過(guò)程，發(fā)揮抗炎、免疫抑制效果[10]。李瑩[11]研究指出，糖皮質(zhì)激素能抑制膠原合成，導(dǎo)致局部膠原酶活性提高，加快組織破壞速度。因此，長(zhǎng)時(shí)間服用糖皮質(zhì)激素會(huì)給患者帶來(lái)消化系統(tǒng)、心血管系統(tǒng)并發(fā)癥。環(huán)孢素A不僅能抑制機(jī)體的免疫反應(yīng)，還能降低患者手術(shù)后的復(fù)發(fā)，從而促進(jìn)治療率的提高。本文研究結(jié)果顯示，聯(lián)合組治療后CRP、IL-6水平低于糖皮質(zhì)激素組，生存質(zhì)量高于糖皮質(zhì)激素組，說(shuō)明環(huán)孢素A聯(lián)合糖皮質(zhì)激素能降低患者炎癥反應(yīng)，提高患者生活質(zhì)量。

糖皮質(zhì)激素在蠶蝕性角膜潰瘍治療中應(yīng)用時(shí)間較長(zhǎng)，通過(guò)自身免疫反應(yīng)參與多個(gè)環(huán)節(jié)發(fā)揮作用，目前大量研究指出，受蠶蝕性角膜潰瘍病情以及反復(fù)發(fā)作的影響，單純地采用糖皮質(zhì)激素進(jìn)行治療，效果不明顯，患者也容易發(fā)生多種全身系統(tǒng)疾病[12-13]。環(huán)孢素A屬于一種中性親脂性環(huán)寡肽，通過(guò)角膜上皮作用，在角膜基質(zhì)中積蓄，起到一定的治療效果[14]。本文結(jié)果指出，聯(lián)合組患者結(jié)膜充血消退時(shí)間、眼痛消失時(shí)間、潰瘍愈合時(shí)間降低，說(shuō)明環(huán)孢素A聯(lián)合糖皮質(zhì)激素能有效地改善患者臨床癥狀，縮短患者治療時(shí)間，促進(jìn)患者恢復(fù)。分析原因：采用局部滴注，經(jīng)過(guò)淚液稀釋后從淚道排出，有助于延長(zhǎng)藥物在病灶中存留時(shí)間，對(duì)患者角膜緣淋巴細(xì)胞產(chǎn)生直接作用，從而發(fā)揮治療效果[15-16]。張娜等[17]指出糖皮質(zhì)激素和環(huán)孢素滴眼液治療蠶食性角膜潰瘍有5例患者效果不理想，與本文研究不一致，可能是因?yàn)榛颊邿o(wú)法耐受環(huán)孢素局部刺激癥狀。環(huán)孢素A滴眼液通過(guò)局部用藥有助于維持高濃度，從而提高患者的治療效果，并且能減少不良反應(yīng)發(fā)生[18]。本文研究證實(shí)，聯(lián)合組治療有效率升高，復(fù)發(fā)率降低，說(shuō)明環(huán)孢素A聯(lián)合糖皮質(zhì)激素能有效地提高患者治療有效率，降低復(fù)發(fā)率。劉明娜等[19]研究指出，局部應(yīng)用10g/L環(huán)孢素滴眼液和妥布霉素地塞米松滴眼液能降低患者復(fù)發(fā)，與本文研究結(jié)果保持一致。Bhandari等[20]指出，蠶食性角膜潰瘍患者手術(shù)后給予全身和局部免疫抑制劑干預(yù)，能有效地提高患者手術(shù)成功率。本文結(jié)果顯示，患者治療過(guò)程中無(wú)嚴(yán)重的并發(fā)癥，說(shuō)明環(huán)孢素A聯(lián)合糖皮質(zhì)激素臨床安全性較高。

綜上所述，環(huán)孢素A聯(lián)合激素治療蠶食性角膜潰瘍效果顯著，能改善患者臨床癥狀，降低炎癥反應(yīng)，提高患者生活質(zhì)量，降低復(fù)發(fā)。