喬 崗，張小娟，鄒強(qiáng)性，何春梅，曹 奎，董萬(wàn)江，廖文勇，陳冬斌

0引言

盡管抗VEGF藥物在缺血型視網(wǎng)膜分支靜脈阻塞繼發(fā)黃斑水腫(macular edema secondary to ischemic branch retinal vein occlusion，IBRVO-ME)的治療中取得了巨大成績(jī)，但需要多次治療產(chǎn)生的高昂治療費(fèi)用常常使國(guó)內(nèi)(特別是經(jīng)濟(jì)欠發(fā)達(dá)地區(qū))患者不能堅(jiān)持既定治療方案以至于不能達(dá)到預(yù)期的療效。在此背景下，我們?cè)O(shè)計(jì)傳統(tǒng)激光加微脈沖激光(雙重激光)聯(lián)合玻璃體腔單次注射康柏西普治療方案，希望為只能負(fù)擔(dān)一次注藥的患者提供另一種選擇，報(bào)告結(jié)果如下。

1對(duì)象和方法

1.1對(duì)象采用前瞻性隊(duì)列研究方法，將2017-11/2018-11在綿陽(yáng)萬(wàn)江眼科醫(yī)院門(mén)診或住院，符合納入標(biāo)準(zhǔn)的IBRVO-ME患者共83例83眼，年齡42～71歲(平均63.65±7.84)歲，病程2～13 (平均6.44±2.69)mo。按患者入院或門(mén)診檢查的順序進(jìn)行編號(hào)1～83，每一個(gè)編號(hào)對(duì)應(yīng)隨機(jī)數(shù)字表產(chǎn)生一個(gè)隨機(jī)數(shù)字，把隨機(jī)數(shù)字尾數(shù)為0～4者分配到A組，隨機(jī)數(shù)字尾數(shù)為5～9者分配到B組。若隨機(jī)結(jié)果兩組例數(shù)差別較大，則從多的一組再次隨機(jī)化抽出一部分病例使兩組例數(shù)接近。分為雙重激光+玻璃體腔單次注射康柏西普組(A組)42眼和傳統(tǒng)激光+玻璃體腔單次注射康柏西普組(B組) 41眼。納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)通過(guò)眼底熒光血管造影(FFA)和光學(xué)相干斷層掃描(OCT)確診為IBRVO-ME。(2)接受治療方案和能堅(jiān)持隨訪者。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)對(duì)熒光素鈉過(guò)敏不能完成FFA檢查者。(2)因合并眼部感染、青光眼等其他眼病或因嚴(yán)重心肺功能不全等全身疾病不適合本治療方案者。(3)屈光介質(zhì)不清，不能完成激光治療者。(4)已經(jīng)接受過(guò)其他類(lèi)似治療者。在隨訪各時(shí)間段無(wú)失訪者和中途退出者。兩組患者治療前基線資料各指標(biāo)比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，見(jiàn)表1。所有患者均簽署知情同意書(shū)，試驗(yàn)方案獲得綿陽(yáng)萬(wàn)江眼科醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，遵循《赫爾辛基宣言》。

1.2方法所有患者除眼部檢查外，均檢測(cè)血糖、血壓、血脂、肝腎功能等指標(biāo)，并在內(nèi)科醫(yī)生指導(dǎo)下控制空腹血糖在8.0mmol/L以下和血壓140/90mmHg以下。

2結(jié)果

2.1兩組患者治療前后BCVA比較治療前后兩組總體比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(F組間=20.15,P組間<0.01；F時(shí)間=71.1，P時(shí)間<0.01；F組間×?xí)r間=20.52，P組間×?xí)r間<0.01；)。治療后1mo，各組與基線值比較差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，而兩組間比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。治療后3mo和治療后1mo比較：A組BCVA繼續(xù)提升，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，B組BCVA保持與1mo時(shí)同等水平，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=1.00)，兩組間比較A組優(yōu)于B組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。治療后6mo和治療后3mo比較：A組BCVA維持在相對(duì)好的水平，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01)；B組BCVA反彈至相對(duì)差的水平，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01)， 兩組間比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05),見(jiàn)表2。

2.2兩組患者治療前后CMT比較治療前后兩組總體比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(F組間=38.55,P組間<0.01；F時(shí)間=85.00，P時(shí)間<0.01；F組間×?xí)r間=29.50，P組間×?xí)r間<0.01)。治療后1mo，各組與基線值比較差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，而兩組間比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。治療后3mo和治療后1mo比較：A組CMT繼續(xù)下降，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，B組CMT保持與1mo時(shí)同等水平，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.99)，兩組間比較A組優(yōu)于B組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01)。治療后6mo和治療后3mo比較：A組CMT維持在相對(duì)好的水平，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01)；B組CMT反彈至相對(duì)差的水平，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01)， 兩組間比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01),見(jiàn)表3。

2.3并發(fā)癥及補(bǔ)充微脈沖激光治療隨訪6mo兩組患者均未發(fā)生新生血管青光眼及其他嚴(yán)重并發(fā)癥。A組患者補(bǔ)充微脈沖激光治療1次(即共治療2次)13眼，2次10眼,3次5眼，沒(méi)有補(bǔ)充治療即僅一次微脈沖激光14眼。兩組患者均沒(méi)有需補(bǔ)充傳統(tǒng)激光的患者。

3討論

視網(wǎng)膜分支靜脈阻塞(BRVO)是我國(guó)中老年人常見(jiàn)的眼底疾病之一，其并發(fā)的黃斑水腫是引起患者視力下降的主要原因[1, 3]。對(duì)于缺血型視網(wǎng)膜分支靜脈阻塞若治療不及時(shí)還會(huì)繼發(fā)新生血管性青光眼這種嚴(yán)重的并發(fā)癥，可以導(dǎo)致失明和伴隨劇烈疼痛。既往單純的激光治療只能控制疾病的發(fā)展，而抗VEGF藥物應(yīng)用于該病的治療以后，往往可以讓大多數(shù)患者維持相對(duì)有用的視功能[4-5]。

注：A組:雙重激光+玻璃體腔單次注射康柏西普組; B組:傳統(tǒng)激光+玻璃體腔單次注射康柏西普組。

分組眼數(shù)基線值治療后1mo治療后3mo治療后6moA組420.88±0.110.43±0.190.13±0.070.28±0.12B組410.82±0.190.39±0.160.41±0.090.77±0.15 t-0.870.51-8.01-8P0.400.62<0.01<0.01

注：A組:雙重激光+玻璃體腔單次注射康柏西普組; B組:傳統(tǒng)激光+玻璃體腔單次注射康柏西普組。

分組眼數(shù)基線值治療后1mo治療后3mo治療后6moA組42595.00±61.12379.8±76.08282.80±31.93335.60±33.98B組41601.70±81.37381.50±70.92395.80±34.53579.60±19.61 t-0.21-0.05-7.6-19.67P0.840.96<0.01<0.01

注：A組:雙重激光+玻璃體腔單次注射康柏西普組; B組:傳統(tǒng)激光+玻璃體腔單次注射康柏西普組。

抗VEGF藥物是現(xiàn)代醫(yī)學(xué)的一個(gè)偉大發(fā)明，近10余年在眼科應(yīng)用以后，使得濕性年齡相關(guān)性黃斑變性、各種原因?qū)е碌狞S斑水腫等致盲眼病的療效有了質(zhì)的飛躍，為患者帶來(lái)了福音[6]?？蛋匚髌兆鳛橐环N國(guó)產(chǎn)的抗VEGF藥物，在多年的臨床應(yīng)用中得到了與進(jìn)口藥物同等的臨床療效評(píng)價(jià)，并在作用時(shí)間延長(zhǎng)方面更具有優(yōu)勢(shì)[7]，促使同類(lèi)藥物治療費(fèi)用大幅度降低，使抗VEGF治療進(jìn)入了普通患者的治療計(jì)劃中。盡管如此，常規(guī)的治療方案往往需要多次重復(fù)治療，依然會(huì)產(chǎn)生高昂的治療費(fèi)用，在我國(guó)經(jīng)濟(jì)欠發(fā)達(dá)地區(qū)仍然是一種普通患者不能負(fù)擔(dān)的治療。

微脈沖激光是一種新型的“微創(chuàng)的”激光治療方法，在“中心性漿液性視網(wǎng)膜脈絡(luò)膜病變”病和糖尿病性黃斑水腫的治療中發(fā)揮了良好的療效[8]。由于其特殊的激光工作原理，使得該治療方式對(duì)視網(wǎng)膜內(nèi)層結(jié)構(gòu)不會(huì)產(chǎn)生破壞、不會(huì)在視網(wǎng)膜上留下可見(jiàn)的激光瘢痕，只針對(duì)視網(wǎng)膜色素上皮產(chǎn)生作用，改善色素上皮的功能，從而達(dá)到消退黃斑水腫的作用[9]。從理論上說(shuō)，該激光治療黃斑水腫是激光治療中的最佳方式。然而該治療方式仍有其局限，對(duì)于黃斑水腫大于400μm者療效甚微，對(duì)于視網(wǎng)膜無(wú)灌注區(qū)的治療并不能替代傳統(tǒng)激光。因此往往需要與其他治療手段聯(lián)合。微脈沖激光聯(lián)合抗VEGF治療就是其中一種較好的方式[2]。對(duì)于黃斑高度水腫的患者先行抗VEGF治療使黃斑水腫消退到400μm以下，再用微脈沖激光來(lái)維持和增強(qiáng)療效，通常能達(dá)到減少打針次數(shù)和費(fèi)用的效果。該激光由于對(duì)黃斑沒(méi)有明顯損傷，當(dāng)黃斑水腫復(fù)發(fā)時(shí)可以多次重復(fù)治療，重復(fù)治療時(shí)間間隔為1mo。

傳統(tǒng)激光治療方法已有數(shù)十年的歷史，雖然會(huì)形成可見(jiàn)的視網(wǎng)膜激光瘢痕，但對(duì)于視網(wǎng)膜已經(jīng)出現(xiàn)大片無(wú)灌注區(qū)的缺血型視網(wǎng)膜疾病仍然是必不可少的武器。只有充分的傳統(tǒng)激光治療才能緩解視網(wǎng)膜的缺血缺氧狀態(tài)，才能控制疾病的發(fā)展，避免出現(xiàn)新生血管青光眼等嚴(yán)重并發(fā)癥[10]。因此，對(duì)于缺血型視網(wǎng)膜分支靜脈阻塞的無(wú)灌注區(qū)(非黃斑區(qū))是需要積極采用傳統(tǒng)激光治療的。既有無(wú)灌注區(qū)又有黃斑水腫的患者，采用傳統(tǒng)激光加微脈沖激光這種“雙重激光治療”不失為一種聰明的選擇。既往文獻(xiàn)比較中有關(guān)于傳統(tǒng)激光聯(lián)合抗VEGF治療BRVO-ME的[4]或者微脈沖激光聯(lián)合抗VEGF治療的研究[2]，但沒(méi)有像本研究這樣充分利用不同激光的優(yōu)勢(shì)(雙重激光)、避免其缺點(diǎn)的報(bào)道。

當(dāng)然，BRVO-ME還有其他的治療選擇[11]，比如眼內(nèi)長(zhǎng)效激素地塞米松玻璃體內(nèi)植入劑玻璃體腔注射。在歐洲的最新指南[12]里已經(jīng)把它作為同抗VEGF治療一樣的一線治療方案。在臨床實(shí)踐中，地塞米松玻璃體內(nèi)植入劑眼內(nèi)注射對(duì)于年輕患者[13]、有心腦血管風(fēng)險(xiǎn)的患者或孕期患者等特殊類(lèi)型患者更有獨(dú)特優(yōu)勢(shì)[14]。對(duì)于難治性黃斑水腫，還可以采用地塞米松玻璃體內(nèi)植入劑聯(lián)合抗VEGF治療[15]，但這些治療方案目前在國(guó)內(nèi)對(duì)患者經(jīng)濟(jì)要求很高，適用人群更少。

如我們所處經(jīng)濟(jì)欠發(fā)達(dá)地區(qū)的BRVO患者在一次抗VEGF治療后能獲得短期視功能改善，當(dāng)黃斑水腫復(fù)發(fā)后視力再次下降時(shí)，患者往往不愿意再次注射，從而可能失去維持較好視力的機(jī)會(huì)。在此背景下，針對(duì)IBRVO-ME患者，借助“雙重激光”這種價(jià)廉的治療手段聯(lián)合單次抗VEGF治療進(jìn)行綜合治療，在我們的臨床實(shí)踐中發(fā)現(xiàn)了其有效性，因此設(shè)計(jì)本試驗(yàn)加以驗(yàn)證。

在研究中發(fā)現(xiàn)單次抗VEGF治療后3d后再進(jìn)行IBRVO無(wú)灌注區(qū)的傳統(tǒng)激光治療，早期均有較好的療效，即A組和B組在治療后1mo BCVA和黃斑水腫情況均有改善，但僅僅這樣療效不能維持太久，B組在治療后6mo的BCVA和黃斑水腫情況均開(kāi)始明顯反彈，B組BCVA為0.41±0.09，CMT為395.80±34.53μm。A組因加上了微脈沖激光治療，其治療效果還在增強(qiáng)，在治療后3mo達(dá)到高峰， BCVA保持在0.13±0.07，CMT持續(xù)改善(282.80±31.93μm)，3mo以后療效開(kāi)始緩慢下降，和B組比較下降幅度更緩。

以上結(jié)果充分說(shuō)明雙重激光治療聯(lián)合單次康柏西普相比傳統(tǒng)激光治療聯(lián)合單次康柏西普治療IBRVO-ME有更好的療效。該方案既通過(guò)傳統(tǒng)激光控制了疾病發(fā)展進(jìn)程，又通過(guò)抗VEGF和微脈沖激光減輕了黃斑水腫提高了患者視力，并且隨訪6mo無(wú)新生血管青光眼及其他并發(fā)癥的發(fā)生，可供臨床借鑒。

1劉鵬輝, 孟旭霞, 周賢慧. 視網(wǎng)膜分支靜脈阻塞繼發(fā)黃斑水腫玻璃體腔注射康柏西普聯(lián)合視網(wǎng)膜激光光凝治療后中心凹視網(wǎng)膜厚度對(duì)遠(yuǎn)期視力預(yù)后的影響. 中華眼底病雜志 2018; 34(3)：242-246