黃海婧 吳政霖 徐 逸 洪 武，2

抑郁癥(Major Depressive Disorder, MDD)是以情緒低落、興趣減退、意志行為活動(dòng)減少為典型癥狀的一類心境障礙,具有高患病率、高復(fù)發(fā)率、社會(huì)功能損害嚴(yán)重等特點(diǎn)，疾病負(fù)擔(dān)逐年加重，成為全球主要致殘?jiān)騕1，2]。藥物治療是目前MDD治療的主要方法。然而焦慮、體質(zhì)量增加和性功能障礙等不良反應(yīng)使得藥物依從性降低，削弱了抗抑郁藥的有效性。研究表明50%～60%的MDD患者首次藥物治療無效；即便通過更換和組合藥物，緩解率也僅為50%～70%[3]。經(jīng)藥物治療或心理治療后，仍有約三分之一MDD患者未達(dá)臨床緩解[4]。改善難治性MDD的治療現(xiàn)狀成為亟待解決的公共衛(wèi)生問題。

神經(jīng)調(diào)控治療為MDD患者提供了一種新的選擇。神經(jīng)調(diào)控治療是通過電、磁或者化學(xué)等方法，將治療設(shè)施植入體內(nèi)或置于體外皮膚，從而調(diào)節(jié)中樞或周圍神經(jīng)系統(tǒng)功能以改善疾病癥狀的一種治療手段。本文對(duì)已有研究中神經(jīng)調(diào)控治療的臨床療效和神經(jīng)生理機(jī)制進(jìn)行綜述，明確其治療神經(jīng)環(huán)路機(jī)制可為探索MDD病理生理機(jī)制提供新思路，以期更好地將神經(jīng)調(diào)控治療及MDD相關(guān)神經(jīng)機(jī)制應(yīng)用于MDD精準(zhǔn)個(gè)體化治療。

1 無創(chuàng)性神經(jīng)調(diào)控治療

無創(chuàng)性神經(jīng)調(diào)控治療通過電流或磁刺激等手段對(duì)皮膚施加適量刺激，具有不損傷大腦結(jié)構(gòu)、可操作性強(qiáng)、安全性高等優(yōu)點(diǎn)，能夠持久穩(wěn)定緩解抑郁癥狀。

1.1 電抽搐治療(Electroconvulsive Therapy,ECT) ECT是抗抑郁治療中運(yùn)用時(shí)間最久，范圍最廣泛的神經(jīng)調(diào)控治療方法之一。一般將電極置于雙側(cè)顳部以誘發(fā)全身性癲癇發(fā)作，從而改善抑郁癥狀。ECT改善情緒癥狀可能與增強(qiáng)皮質(zhì)神經(jīng)可塑性[5]、改善邊緣系統(tǒng)和前額葉網(wǎng)絡(luò)連通性[6]等有關(guān)。

其中，海馬作為邊緣系統(tǒng)的一部分，既參與認(rèn)知功能的調(diào)控，也與情緒相關(guān)的腦區(qū)(前額葉皮層與杏仁核)具有廣泛的神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)聯(lián)系。因此，有較多的研究圍繞海馬及其相關(guān)的功能連接在ECT治療機(jī)制中的作用展開。抑郁情緒與后部默認(rèn)網(wǎng)絡(luò)(posterior Default Mode Network，pDMN)-海馬的連接性下降有關(guān)[7]，而ECT抗抑郁治療的關(guān)鍵為治療后海馬體積的暫時(shí)性增加[8]。另外，雖然ECT治療后包括海馬體在內(nèi)廣泛灰質(zhì)體積的增加與大腦神經(jīng)環(huán)路中前額葉皮層、島葉和海馬的低頻波動(dòng)分?jǐn)?shù)減小程度相關(guān)[9]，但尚未證明其與治療有效性相關(guān)[10]?？偟膩碚f，海馬體積增加程度、額葉-邊緣區(qū)域等與ECT抗抑郁治療MDD有關(guān)，未來的研究可探索更復(fù)雜的神經(jīng)環(huán)路(海馬及相關(guān)區(qū)域之間的聯(lián)系)與ECT改善抑郁癥狀的相關(guān)性。其他物理治療如經(jīng)顱磁刺激(Transcranial Magnetic Stimulation,TMS)、深部腦刺激(Deep Brain Stimulation,DBS)也可通過誘導(dǎo)神經(jīng)元的生長(zhǎng)發(fā)育改善海馬體的功能[11]。

1.2 經(jīng)顱直(交)流電刺激(transcranial Direct/Alternating Current Stimulation,tDCS/tACS) tDCS/tACS可調(diào)節(jié)大腦皮質(zhì)興奮性及腦功能網(wǎng)絡(luò)連接。盡管tDCS/tACS目前尚未獲得美國(guó)食品藥品管理局(Food and Drug Administration，F(xiàn)DA)的批準(zhǔn)，但已有大量研究結(jié)果表明tDCS是一種有效且安全的抗抑郁措施[12，13]。與tDCS相比，tACS是向左側(cè)背外側(cè)前額葉皮層發(fā)放α振蕩調(diào)節(jié)大腦頻率，tACS在MDD人群中可能是一種可行且有效的治療方法[14]。

有關(guān)tDCS/tACS的神經(jīng)環(huán)路的研究，多集中在背外側(cè)前額葉皮層(Dorsolateral Prefrontal Cortex,DLPFC)和腹內(nèi)側(cè)前額葉皮層(Ventromedial Prefrontal Cortex,VMPFC)。有關(guān)MDD功能影像研究發(fā)現(xiàn)MDD患者的DLPFC活性較低而VMPFC則活性異常高；抑郁癥狀好轉(zhuǎn)后，DLPFC活性升高，VMPFC活性降低[15]。因此，關(guān)于tDCS/tACS的臨床抗抑郁研究多以與執(zhí)行功能及認(rèn)知相關(guān)的DLPFC和與負(fù)性情緒有關(guān)的VMPFC為作用位點(diǎn)。

tDCS可引起神經(jīng)元膜電位的亞閾值去極化，并導(dǎo)致神經(jīng)元放電和/或突觸傳遞的可能性增加[16]。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)表明tDCS可通過感覺皮質(zhì)中的去甲腎上腺素能受體激活皮質(zhì)中星形膠質(zhì)細(xì)胞，從而影響神經(jīng)突觸可塑性改善抑郁癥狀[17]。臨床研究發(fā)現(xiàn)tDCS抗抑郁機(jī)制誘導(dǎo)人腹側(cè)紋狀體中的多巴胺釋放[18]。因此，tDCS靶向刺激前額葉皮層可能是通過多巴胺激活星形膠質(zhì)細(xì)胞及其他多巴胺能纖維的支配來改善抑郁癥狀。tDCS陽極作用于VMPFC可通過調(diào)節(jié)枕葉感覺區(qū)-顳區(qū)-背側(cè)和腹側(cè)前額葉皮質(zhì)的分布式神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)環(huán)路增強(qiáng)積極情感偏向[19]，但未明確激活該神經(jīng)環(huán)路是否具有潛在抗抑郁作用。

與tDCS抗抑郁治療機(jī)制的探索相比，tACS相關(guān)研究較少。tACS有可能可調(diào)節(jié)MDD患者顯著網(wǎng)絡(luò)功能減退和腹內(nèi)側(cè)網(wǎng)絡(luò)功能亢進(jìn)的活動(dòng)以及皮質(zhì)-紋狀體功能連接[20]。

盡管已經(jīng)有不少的研究探索tDCS/tACS抗抑郁機(jī)制，但有關(guān)神經(jīng)環(huán)路尚未明確。右側(cè)DLPFC、背內(nèi)側(cè)前額皮層(Dorsal Medial Prefrontal Cortex,DMPFC)和前島等腦區(qū)可能成為MDD tDCS/tACS實(shí)驗(yàn)的重要候選目標(biāo)，今后仍需結(jié)合更多技術(shù)進(jìn)一步研究。

1.3 重復(fù)經(jīng)顱磁刺激(repetitive Transcranial Magnetic Stimulation,rTMS) rTMS利用磁場(chǎng)來改變大腦局部淺表區(qū)域的神經(jīng)活動(dòng)。研究發(fā)現(xiàn)高頻(>5 Hz)可提高神經(jīng)興奮性使其去極化，而低頻(≤1 Hz)則抑制神經(jīng)興奮性。迄今為止，rTMS已被廣泛應(yīng)用于MDD、成癮等疾病的治療，不同疾病或靶癥狀的治療所對(duì)應(yīng)的刺激部位和刺激頻率等參數(shù)各有不同。

rTMS治療MDD最常用的刺激部位是DLPFC，一般為左側(cè)高頻率和右側(cè)低頻率[21]。rTMS的抗抑郁功效與左側(cè)DLPFC和舌下扣帶回皮質(zhì)之間的功能連接性相關(guān)[22]；而左側(cè)DLPFC與紋狀體的功能連通性可預(yù)測(cè)其治療MDD的療效[23]。在腦功能網(wǎng)絡(luò)研究方面，與情緒調(diào)節(jié)相關(guān)的中央執(zhí)行網(wǎng)絡(luò)(Central Executive Network，CEN)參與rTMS治療MDD的神經(jīng)環(huán)路[24]。rTMS誘導(dǎo)的大型網(wǎng)絡(luò)內(nèi)部及其之間異常功能連接的正常化是緩解抑郁癥狀的基礎(chǔ)[25]?？偟膩碚f，rTMS可通過增強(qiáng)大腦網(wǎng)絡(luò)的功能和凸顯網(wǎng)絡(luò)(Salience Network,SN)節(jié)點(diǎn)的皮質(zhì)-紋狀體-丘腦回路連接性而改善癥狀。

相對(duì)于常規(guī)的rTMS，近年來另一種磁刺激治療—間歇性爆發(fā)性θ波刺激(intermittent Theta Burst Stimulation，iTBS)是一種新型的治療MDD的rTMS模式。與常規(guī)的rTMS相比，iTBS作用時(shí)間明顯縮短，且其安全性及耐受性相似[26]。Duprat R等[27]研究發(fā)現(xiàn)加速iTBS刺激左側(cè)DLPFC可根據(jù)快感缺失的嚴(yán)重度不同程度地調(diào)節(jié)獎(jiǎng)賞相關(guān)神經(jīng)環(huán)路。對(duì)TMS治療MDD相關(guān)的神經(jīng)環(huán)路的探索，使得進(jìn)一步優(yōu)化腦局部刺激的臨床效果成為可能。

1.4 其他無創(chuàng)性神經(jīng)調(diào)控治療 隨著科技的進(jìn)步發(fā)展，越來越多的神經(jīng)調(diào)控治療儀器及模式應(yīng)用于MDD的治療，為更快速有效的治療提供了新的可能。

經(jīng)顱聚焦超聲(Transcranial Ultrasound Stimulation，TUS)通過傳遞機(jī)械振動(dòng)刺激大腦的特定區(qū)域來激活或抑制神經(jīng)元活動(dòng)。有動(dòng)物實(shí)驗(yàn)表明低強(qiáng)度TUS具有抗抑郁樣作用，并明顯促進(jìn)了左側(cè)海馬的腦源性神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子的表達(dá)[28]。

經(jīng)皮迷走神經(jīng)刺激術(shù)(transcutaneous Vagus Nerve Stimulation，tVNS)是一種克服外科植入調(diào)控裝置的缺點(diǎn)而發(fā)展起來的新刺激療法。tVNS治療可調(diào)節(jié)MDD的DMN網(wǎng)絡(luò)連接，且治療后眶前額葉皮質(zhì)、前扣帶皮層、島葉等腦區(qū)部分功能連接強(qiáng)度增強(qiáng)[29]。

光刺激神經(jīng)調(diào)控治療指利用人工或自然光源治療MDD。Huang L等[30]發(fā)現(xiàn)光療法的抗抑郁作用為激活視網(wǎng)膜-丘腦腹外側(cè)膝狀核/膝間小葉-外側(cè)韁核途徑調(diào)節(jié)抑郁情緒。近紅外輻射經(jīng)顱光生物調(diào)節(jié)作為相對(duì)安全且耐受性良好的非視網(wǎng)膜紅外的新型神經(jīng)調(diào)節(jié)治療，其治療MDD的機(jī)制為增加線粒體能量產(chǎn)生和腦局部血流量[31]。

2 有創(chuàng)性神經(jīng)調(diào)控治療

有創(chuàng)性神經(jīng)調(diào)控治療通過將治療設(shè)備植入體內(nèi)置于某特定部位治療MDD，但由于該治療對(duì)人體有一定程度損害且無法保證植入部位刺激準(zhǔn)確性，故多適用于難治性抑郁癥(Treatment-resistant Depression,TRD)患者。

2.1 DBS DBS將電極立體定向植入特定的神經(jīng)解剖學(xué)目標(biāo)中，運(yùn)用高頻單脈沖刺激使神經(jīng)元表現(xiàn)出抑制效應(yīng)，在治療TRD方面具有良好前景。目前DBS治療TRD多圍繞胼胝體下扣帶回、伏隔核、前腦內(nèi)側(cè)束、側(cè)韁、腹膜/腹側(cè)紋狀體及丘腦下腳展開研究[32]。DBS治療TRD后可改變腦部相關(guān)神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)，如額胼胝體束、鉤狀束以及額紋狀體束和扣帶束組成的神經(jīng)束網(wǎng)絡(luò)[33]，亦可抑制感覺運(yùn)動(dòng)以及增強(qiáng)執(zhí)行和邊緣網(wǎng)絡(luò)連接，并調(diào)控包括前額葉皮層、下丘腦外側(cè)、杏仁核、隔膜和腹側(cè)海馬區(qū)在內(nèi)的皮層和皮層下廣泛區(qū)域[34]。此外，DBS還可能通過多巴胺能和谷氨酸能神經(jīng)傳遞激活腦皮質(zhì)邊緣系統(tǒng)[35]以及對(duì)單胺神經(jīng)傳遞位點(diǎn)的特異性作用[32]改善抑郁癥狀；亦可能通過L型電壓依賴性鈣離子通道突觸神經(jīng)可塑性導(dǎo)致神經(jīng)形態(tài)結(jié)構(gòu)變化，重組神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)緩解抑郁情緒[36]?？傊?，DBS抗抑郁機(jī)制與神經(jīng)遞質(zhì)、神經(jīng)束及神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)的重組有關(guān)。

DBS治療TRD尚在臨床試驗(yàn)階段，最佳的靶點(diǎn)核團(tuán)及相關(guān)神經(jīng)環(huán)路仍處于探索中。功能性磁共振成像(functional Magnetic Resonance Imaging, fMRI)等技術(shù)對(duì)靶點(diǎn)的進(jìn)一步精確定位及對(duì)功能結(jié)構(gòu)改變的監(jiān)測(cè)，使DBS有效治療TRD成為可能。

2.2 植入性迷走神經(jīng)刺激術(shù)(implanted Vagus Nerve Stimulation, iVNS) 迷走神經(jīng)刺激術(shù)(VNS)通過外科植入脈沖發(fā)生器于頸部迷走神經(jīng)，調(diào)節(jié)迷走神經(jīng)興奮性。2005年FDA批準(zhǔn)其用于長(zhǎng)期或復(fù)發(fā)性MDD的輔助治療。一項(xiàng)為期5年的觀察性研究發(fā)現(xiàn)輔助iVNS比常規(guī)治療具有更強(qiáng)的抗抑郁作用，同時(shí)可降低病死率和自殺率[37]。迷走神經(jīng)興奮可調(diào)節(jié)孤束核，孤束核通過相應(yīng)神經(jīng)元連接可調(diào)節(jié)大腦皮層和皮層下區(qū)域、中縫核和藍(lán)斑等部位興奮性，特別是邊緣系統(tǒng)[38]。Müller HH等[39]研究發(fā)現(xiàn)iVNS可降低MDD患者執(zhí)行控制腦區(qū)的腦血流代謝。此外，iVNS還可能降低包括扣帶回、杏仁核、海馬等在內(nèi)的中樞-邊緣情緒調(diào)節(jié)系統(tǒng)的腦血流代謝，且其療效可能與治療前后海馬體積變化有關(guān)[40]。輔助性iVNS為治療慢性、重度難治性MDD患者提供了新的治療思路。

2.3 其他有創(chuàng)性神經(jīng)調(diào)控治療 電針治療是通過機(jī)器輸出脈沖或音頻電流并通過毫針作用于腦部。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)表明其抗抑郁作用機(jī)制可能與抑制海馬、中縫核miRNA-16及5-羥色胺轉(zhuǎn)運(yùn)體的表達(dá)[41]，P物質(zhì)水平下降、神經(jīng)肽水平升高有關(guān)[42]。

立體定向顱內(nèi)多靶點(diǎn)毀損術(shù)是在CT引導(dǎo)下進(jìn)行腦部多靶點(diǎn)毀損的手術(shù)，主要用于難治性精神障礙。研究證明進(jìn)行選擇性雙側(cè)扣帶回、伏隔核等多靶點(diǎn)聯(lián)合毀損后有良好抗抑郁效果，其神經(jīng)機(jī)制可能與邊緣系統(tǒng)和基底前腦的神經(jīng)回路及其對(duì)多巴胺、5-羥色胺等神經(jīng)遞質(zhì)的調(diào)控有關(guān)[43]。

3 小結(jié)及展望

神經(jīng)調(diào)控治療在MDD治療手段中具有廣闊發(fā)展前景。在無創(chuàng)性神經(jīng)調(diào)控治療中，ECT是MDD治療中歷史較悠久的方法，其抗抑郁機(jī)制可能與海馬體相關(guān)的神經(jīng)環(huán)路相關(guān)。而rTMS與tDCS/tACS等是近十余年來逐漸發(fā)展的方法，主要是通過對(duì)大腦皮層特定腦區(qū)進(jìn)行興奮或抑制從而調(diào)節(jié)神經(jīng)興奮性。迄今為止，ECT及TMS已被納入MDD的臨床治療，但其相關(guān)優(yōu)化方案仍值得進(jìn)一步探索。較新的治療方法如tDCS/tACS，則亟需大樣本、多中心、長(zhǎng)期隨訪及影像學(xué)臨床證據(jù)的研究，探索其在MDD治療領(lǐng)域的多種可能。

有創(chuàng)性神經(jīng)調(diào)控治療多用于TRD，DBS多刺激胼胝體下扣帶區(qū)、伏隔核、前腦內(nèi)側(cè)束等區(qū)域，通過神經(jīng)節(jié)律及各刺激位點(diǎn)之間的相互連接治療TRD。iVNS則多用于常規(guī)治療的輔助治療，通過中樞-邊緣系統(tǒng)血流代謝變化調(diào)節(jié)情緒變化。明確其治療神經(jīng)環(huán)路機(jī)制可為探索MDD病理生理機(jī)制提供新思路。

因此，在今后的研究中還須進(jìn)一步探索神經(jīng)調(diào)控治療療效的個(gè)體差異。進(jìn)一步通過神經(jīng)腦電和影像等技術(shù)，進(jìn)行MDD個(gè)體化導(dǎo)航刺激位點(diǎn)以及相關(guān)腦區(qū)及腦區(qū)間功能連接探索，從而達(dá)到個(gè)體化精準(zhǔn)治療。