王樂樂 楊松 唐神結(jié)

隨著對(duì)全球?qū)Ψ谓Y(jié)核(pulmonary tuberculosis，PTB)患者營(yíng)養(yǎng)不良防治研究的重視和不斷深入，PTB患者營(yíng)養(yǎng)狀況研究取得了較大進(jìn)展，尤其是近幾年國(guó)外機(jī)構(gòu)對(duì)結(jié)核病患者微量元素的變化及其與結(jié)核病的關(guān)系進(jìn)行了大量的相關(guān)研究，盡管研究報(bào)道還較少，但仍為結(jié)核病的診療提供了新的方向。2020年1月中華醫(yī)學(xué)會(huì)結(jié)核病學(xué)分會(huì)重癥委員會(huì)[1]發(fā)表了《結(jié)核病營(yíng)養(yǎng)治療專家共識(shí)》，為醫(yī)師、患者及結(jié)核病防治工作者提供了結(jié)核病營(yíng)養(yǎng)健康相關(guān)知識(shí)的借鑒。但目前仍存在臨床醫(yī)師對(duì)營(yíng)養(yǎng)評(píng)估指標(biāo)認(rèn)識(shí)不足、重視不夠，患者及其家屬對(duì)營(yíng)養(yǎng)不良概念不清，臨床缺乏營(yíng)養(yǎng)不良量化指標(biāo)等問題。故筆者結(jié)合國(guó)內(nèi)外近期對(duì)結(jié)核病患者營(yíng)養(yǎng)素的研究，重點(diǎn)聚焦于結(jié)核病患者微量元素的變化上，通過查閱文獻(xiàn)對(duì)活動(dòng)性PTB患者的營(yíng)養(yǎng)不良類型、能量及營(yíng)養(yǎng)素缺乏特點(diǎn)、營(yíng)養(yǎng)不良對(duì)活動(dòng)性PTB患者的損害，以及補(bǔ)充微量元素和維生素對(duì)PTB患者的益處進(jìn)行綜述，以提高臨床醫(yī)師對(duì)PTB營(yíng)養(yǎng)相關(guān)問題的認(rèn)識(shí)水平和重視程度。

一、營(yíng)養(yǎng)不良與活動(dòng)性PTB

營(yíng)養(yǎng)不良又稱營(yíng)養(yǎng)不足，是指因能量或營(yíng)養(yǎng)素?cái)z入不足或利用障礙而引起人體組織改變、生理功能下降和精神狀態(tài)改變，與不良臨床結(jié)局密切相關(guān)[1]。根據(jù)發(fā)生原因分為4種類型，即原發(fā)性營(yíng)養(yǎng)不良、繼發(fā)性營(yíng)養(yǎng)不良、年齡相關(guān)性營(yíng)養(yǎng)不良和混合型營(yíng)養(yǎng)不良[1]。臨床多通過營(yíng)養(yǎng)評(píng)定(包括膳食調(diào)查、體格檢查、營(yíng)養(yǎng)缺乏檢查和生物化學(xué)檢查等)來(lái)評(píng)估患者是否存在營(yíng)養(yǎng)不良及營(yíng)養(yǎng)不良類型[1-2]。營(yíng)養(yǎng)不良不僅是結(jié)核病發(fā)病的高危因素，也是結(jié)核病病情加重的因素之一，與活動(dòng)性PTB之間存在著明顯的雙向因果關(guān)系[1]。結(jié)核病患者幾乎都存在消瘦等明顯的營(yíng)養(yǎng)不良狀況，除了存在容易識(shí)別的宏量元素(蛋白質(zhì)-能量)營(yíng)養(yǎng)不良外，近幾年的研究也提示患者體內(nèi)維生素及微量元素(銅、鋅、鐵等)水平也存在著較大變化，并可能與PTB發(fā)病以及嚴(yán)重程度、氧化應(yīng)激和免疫系統(tǒng)功能密切相關(guān)[1]。

二、蛋白質(zhì)-能量營(yíng)養(yǎng)不良與活動(dòng)性PTB

蛋白質(zhì)-能量營(yíng)養(yǎng)不良指因蛋白質(zhì)、糖類、脂肪等缺乏或攝入不足、丟失過多、利用障礙等因素造成的營(yíng)養(yǎng)不足狀態(tài)，導(dǎo)致機(jī)體極易發(fā)生感染性相關(guān)并發(fā)癥，并可增加死亡等不良臨床結(jié)局[3]。最近的調(diào)查研究結(jié)果顯示，PTB患者中體質(zhì)量不足者占57.17%，而無(wú)結(jié)核病的居民僅占23.37%(P<0.01)，且33.8%的極度營(yíng)養(yǎng)不良均由結(jié)核病引起[4]。也有研究認(rèn)為，在臨床治療過程中常規(guī)為患者補(bǔ)充適當(dāng)?shù)牡鞍踪|(zhì)和脂肪等宏量元素，可以改善患者營(yíng)養(yǎng)狀況和免疫功能[5-7]。

活動(dòng)性PTB患者極易出現(xiàn)蛋白質(zhì)-能量營(yíng)養(yǎng)不良，相關(guān)原因?yàn)椋?1)活動(dòng)性PTB患者常因食欲下降、消化系統(tǒng)功能紊亂等原因而減少攝入營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)或營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)吸收不良，導(dǎo)致機(jī)體代謝功能紊亂，增加嚴(yán)重營(yíng)養(yǎng)不足和體質(zhì)量不足的風(fēng)險(xiǎn)。(2)活動(dòng)性PTB可使機(jī)體靜息代謝率增加約14%，需極度營(yíng)養(yǎng)消耗以保障機(jī)體正常功能，增加了機(jī)體合成代謝過程，使機(jī)體能量過度消耗，進(jìn)一步加重患者的營(yíng)養(yǎng)不良狀況。(3)MTB需機(jī)體大量蛋白質(zhì)參與其自身代謝，且病原菌不斷產(chǎn)生毒素，引起機(jī)體出現(xiàn)反復(fù)低熱、盜汗等消耗性癥狀，造成機(jī)體分解代謝增加、脂肪儲(chǔ)備減少[8]。(4)活動(dòng)性PTB患者療程長(zhǎng)、代謝水平高、蛋白質(zhì)丟失多，機(jī)體長(zhǎng)期處于負(fù)氮平衡狀態(tài)，加之抗結(jié)核藥品引起的一系列胃腸道反應(yīng)、肝功能受損等不良反應(yīng)，使得營(yíng)養(yǎng)素的攝入水平及其吸收利用率進(jìn)一步減少，進(jìn)一步加重了蛋白質(zhì)-能量營(yíng)養(yǎng)不良，導(dǎo)致患者組織修復(fù)功能降低、病灶遷延不愈或進(jìn)一步擴(kuò)散，或增加繼發(fā)感染的發(fā)生率和病死率[8]。

三、維生素與活動(dòng)性PTB

有文獻(xiàn)表明，罹患結(jié)核病會(huì)消耗大量維生素B和維生素C，且大劑量異煙肼、丙硫異煙胺、環(huán)絲氨酸、利奈唑胺等抗結(jié)核藥品可導(dǎo)致患者維生素B6缺乏[9]。而維生素D缺乏癥的高發(fā)病率與糖尿病和結(jié)核病的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)均密切相關(guān)[10]。有研究顯示，糖尿病并發(fā)結(jié)核病患者體內(nèi)維生素A、B、C、D水平均減少，其糖化血紅蛋白水平較單純糖尿病患者明顯升高，血糖控制也難于單純糖尿病患者，不利于糖尿病和結(jié)核病的治愈，說明維生素的缺乏可能與疾病進(jìn)展呈雙向作用；同時(shí)，雙胍類降糖藥也會(huì)減少維生素B12的吸收，導(dǎo)致患者出現(xiàn)乏力、貧血等相關(guān)癥狀，影響二病的預(yù)后[1]。

維生素A、C、D均可調(diào)節(jié)機(jī)體免疫功能，其中維生素A和維生素D還可影響胰腺β細(xì)胞功能，但目前尚不明確補(bǔ)充維生素A和D是否對(duì)免疫系統(tǒng)和營(yíng)養(yǎng)狀態(tài)的恢復(fù)有治療作用[11]。維生素C既可以通過增強(qiáng)人體免疫力來(lái)抵御病原體，還可以通過芬頓反應(yīng)產(chǎn)生氧化自由基直接殺死MTB(包括多種耐藥菌株)；同時(shí)，維生素C可抑制細(xì)菌應(yīng)激反應(yīng)，從而減弱MTB的長(zhǎng)期生存和持久性。有研究觀察到，使用維生素C治療可下調(diào)恥垢分枝桿菌中多種真菌酸，認(rèn)為與維生素C可以抑制分枝桿菌生物膜的生長(zhǎng)及破壞形成的生物膜有關(guān)[12]。此外，維生素C可增強(qiáng)細(xì)胞介導(dǎo)的體液免疫，因此，是否可以利用維生素C來(lái)降低抗結(jié)核藥品對(duì)MTB的最低抑菌濃度值得進(jìn)一步研究[12]。

維生素D則通過上調(diào)MTB感染巨噬細(xì)胞內(nèi)的組織蛋白酶抑制素的抗菌肽來(lái)清除MTB[13]，一旦缺乏可導(dǎo)致MTB清除減少，故認(rèn)為維生素D缺乏可能與免疫介導(dǎo)的疾病易感性的相關(guān)性更高[14]，也可能與PTB發(fā)病以及嚴(yán)重程度密切相關(guān)[15]。Thomas等[16]對(duì)維生素D缺乏癥、維生素D受體多態(tài)性與結(jié)核病的相關(guān)性進(jìn)行了研究，指出代謝酶、藥物轉(zhuǎn)運(yùn)體和(或)其轉(zhuǎn)錄調(diào)控因子、維生素D受體及其通路調(diào)節(jié)因子的遺傳多態(tài)性可能影響利福平的藥代動(dòng)力學(xué)，與維生素D相關(guān)的基因突變關(guān)聯(lián)結(jié)核病的易感性以及利福平的血藥濃度明顯相關(guān)。Allegra等[17]的研究表明維生素D相關(guān)的部分基因變異，使機(jī)體內(nèi)活性維生素D增加，可增加利福平的血藥濃度，并可保持較長(zhǎng)時(shí)間的有效濃度。

維生素D3和苯丁酸(PBA)可使血漿細(xì)胞因子/趨化因子水平明顯下降，而細(xì)胞因子和趨化因子在控制結(jié)核免疫反應(yīng)、發(fā)病機(jī)制和疾病臨床表現(xiàn)等方面發(fā)揮著重要作用[18]。維生素D3并不會(huì)直接增強(qiáng)機(jī)體殺滅MTB的能力，而是通過造血細(xì)胞的作用來(lái)減少M(fèi)TB引起的免疫病理改變，從而發(fā)揮減輕炎性反應(yīng)的作用[19]。Dalvi等[20]測(cè)定了新診斷的PTB患者、耐多藥肺結(jié)核(MDR-PTB)患者及健康對(duì)照組的血清白介素-6(IL-6)和維生素D3水平，結(jié)果顯示MDR-PTB組血清IL-6水平較新診斷的PTB患者和對(duì)照組均明顯升高，而維生素D3水平明顯降低，提示IL-6水平可反映氧化損傷和炎性反應(yīng)的嚴(yán)重程度，可能是MTB感染的主要細(xì)胞因子，而維生素D3是增加細(xì)胞介導(dǎo)免疫活性的重要元素。一項(xiàng)動(dòng)物實(shí)驗(yàn)進(jìn)一步表明，補(bǔ)充維生素D3可使肝纖維化小鼠IL-6含量下降[21]，并分析了作用機(jī)制：其一，MTB可利用其毒力因子逃避宿主免疫系統(tǒng)和治療藥品的攻擊，但利用藥品、維生素、細(xì)胞因子和單克隆抗體的宿主導(dǎo)向療法(HDT)可以干擾病原體復(fù)制或維持宿主細(xì)胞因子水平，以增強(qiáng)對(duì)病原體的防御性免疫反應(yīng)，減少炎癥；其二，吞噬是一種細(xì)胞內(nèi)主動(dòng)降解過程，病原體被隔離在雙層自噬體中，被溶酶體降解，模式識(shí)別受體可識(shí)別MTB的脂多糖，激活維生素D3活化酶，誘導(dǎo)抗菌肽合成，進(jìn)而增強(qiáng)機(jī)體的異體吞噬力。因此，維生素D對(duì)PTB患者的治愈可能具有重要意義，而利用吞噬機(jī)制治療結(jié)核病可能具有良好的應(yīng)用前景[22]。

四、血清微量元素與活動(dòng)性PTB

目前，僅有少量文獻(xiàn)對(duì)結(jié)核病患者體內(nèi)部分微量元素進(jìn)行了研究，認(rèn)為血清微量元素在PTB的發(fā)病、疾病發(fā)展中發(fā)揮著重要作用，通常與MTB感染引起的氧化應(yīng)激和免疫系統(tǒng)功能相關(guān)[1]。當(dāng)機(jī)體感染MTB時(shí)，與MTB致病相關(guān)的鋅、硒和鐵等微量元素的水平均降低，而血清銅水平明顯升高。Bahi等[23]指出MDR-PTB患者血清中鋅水平明顯下降，銅/鋅的比值明顯升高。Mazumder等[24]的研究表明，PTB組患者血清鋅的濃度為(840.9±230.0) μg/ml，低于非結(jié)核對(duì)照組的(965.6±219.9) μg/ml(P=0.01)。Sepehri等[25]發(fā)現(xiàn)活動(dòng)性PTB患者抗結(jié)核治療第2、4、6個(gè)月的血清鋅、硒和鐵水平明顯低于健康對(duì)照組(P值均<0.001)，銅/鋅和銅/硒比值明顯高于對(duì)照組(P值均<0.001)。Cernat等[14]對(duì)活動(dòng)性PTB患者和健康人群進(jìn)行血清鐵、銅和鋅水平的研究發(fā)現(xiàn)，活動(dòng)性PTB患者血清銅和銅藍(lán)蛋白水平明顯增加(P值均<0.001)，而血清鋅的含量水平明顯降低，提示活動(dòng)性PTB患者與血清銅和銅藍(lán)蛋白水平明顯相關(guān)。Choi等[26]的研究表明，PTB患者血清鈷和銅的水平明顯高于健康對(duì)照組，而鋅和硒的血清水平明顯低于健康對(duì)照組(P值均<0.01)，且兩者血清水平呈正相關(guān)(P<0.05)；另外，經(jīng)抗結(jié)核藥品治療1個(gè)月后，痰培養(yǎng)仍陽(yáng)性患者的銅水平相對(duì)于陰轉(zhuǎn)患者更高(P<0.05)，提示血清銅的高水平與臨床不良結(jié)局高度相關(guān)。Minchella等[27]的研究將PTB患者的家庭接觸者分為無(wú)癥狀的非進(jìn)展者和結(jié)核病進(jìn)展者，對(duì)其鐵穩(wěn)態(tài)(血紅蛋白、鐵蛋白、鐵調(diào)節(jié)蛋白、可溶性轉(zhuǎn)鐵蛋白受體、轉(zhuǎn)鐵蛋白)進(jìn)行評(píng)價(jià)；結(jié)果顯示：在所有結(jié)核病進(jìn)展者中，由MTB暴露發(fā)展為活動(dòng)性PTB的危險(xiǎn)因素為低轉(zhuǎn)鐵蛋白(泊松發(fā)生率比為0.55，95%CI：0.35～0.89)；且早期進(jìn)展者較延遲進(jìn)展者的鐵蛋白和鐵調(diào)節(jié)蛋白水平更高(P值均<0.05)。提示鐵穩(wěn)態(tài)生物標(biāo)記物是進(jìn)展為結(jié)核病的風(fēng)險(xiǎn)因素，但還需要進(jìn)一步的研究來(lái)闡明其機(jī)制和確定監(jiān)測(cè)鐵穩(wěn)態(tài)生物標(biāo)志物的臨床效用。

鋅和硒是細(xì)胞免疫和體液免疫所必需的元素，其水平可影響細(xì)胞免疫功能，二者缺乏可增加機(jī)體對(duì)MTB的易感性，使機(jī)體易受氧化應(yīng)激影響。鋅元素還是一種參與細(xì)胞免疫介導(dǎo)抗感染的決定性因素，其水平降低和銅/鋅比值增加均可導(dǎo)致巨噬細(xì)胞功能改變、腫瘤壞死因子α(TNF-α)和γ-干擾素(INF-γ)減少、T淋巴細(xì)胞和B淋巴細(xì)胞的增殖和分化減少，降低機(jī)體對(duì)MTB的抵抗能力[28-29]，對(duì)增強(qiáng)免疫系統(tǒng)功能、促進(jìn)自由基和抗氧化劑之間的平衡、增強(qiáng)抗結(jié)核療效有積極作用，這可能是PTB患者免疫系統(tǒng)功能障礙和高氧化應(yīng)激的原因。Prasad[30]的研究表明，鋅可以有效減輕PTB患者氧化應(yīng)激反應(yīng)和促進(jìn)炎性細(xì)胞因子如TNF-α和白介素1(IL-1β)的產(chǎn)生，提示患者血清鋅水平改善情況的評(píng)估或許可以成為診斷PTB和療效監(jiān)測(cè)的一個(gè)重要指標(biāo)。Hussain等[31]將PTB患者分為治療組(硒+抗結(jié)核藥品)和對(duì)照組(僅抗結(jié)核藥品)，發(fā)現(xiàn)治療組血清免疫球蛋白和淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)明顯增加，而對(duì)照組超氧化物歧化酶(SOD)、過氧化氫酶、谷胱甘肽和總抗氧化劑水平明顯下降，進(jìn)一步說明補(bǔ)充硒元素有助于增強(qiáng)患者免疫系統(tǒng)功能，有效提高疾病治愈率。

早期研究發(fā)現(xiàn)，銅轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白ATP7A有助于巨噬細(xì)胞對(duì)細(xì)菌生長(zhǎng)的限制，由于MTB主要存在于吞噬細(xì)胞中，提示ATP7A可能對(duì)控制MTB的增殖有作用[32]。隨著生物系統(tǒng)中金屬量化技術(shù)的進(jìn)步，以及對(duì)宿主-病原體相互作用中營(yíng)養(yǎng)免疫作用的研究[33]，了解微生物和宿主如何調(diào)節(jié)體內(nèi)金屬平衡將成為感染性疾病新的治療方向。銅在許多生物過程中必不可少，MTB可通過幾個(gè)獨(dú)立的途徑控制機(jī)體內(nèi)的銅水平，避免過量的銅產(chǎn)生毒性作用[34]。有研究發(fā)現(xiàn)，豚鼠通過增加肺臟病變部位的銅濃度抵抗MTB感染，豚鼠若感染分枝桿菌銅轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白B(MctB)基因缺失的MTB，其肺部和淋巴結(jié)的菌量將分別減少1000倍和100倍；在這種情況下，若在飲食中增加銅的含量，菌量將進(jìn)一步減少，為宿主通過改變體內(nèi)銅水平抵抗MTB感染提供了證據(jù)，也表明MctB基因?qū)τ贛TB抵抗銅的毒性和維持細(xì)胞內(nèi)低銅水平至關(guān)重要[35]。鐵凋亡是一種鐵離子和有毒脂質(zhì)過氧化物積累導(dǎo)致的誘導(dǎo)性凋亡類型，MTB誘導(dǎo)的巨噬細(xì)胞凋亡與谷胱甘肽及谷胱甘肽過氧化物酶-4水平下降，以及與游離鐵、線粒體超氧化物和脂質(zhì)過氧化反應(yīng)有關(guān)，這些均是鐵凋亡的重要特征[36]，故鐵有助于巨噬細(xì)胞對(duì)MTB的殺滅作用。

五、 小結(jié)

活動(dòng)性PTB患者的營(yíng)養(yǎng)相關(guān)問題除表現(xiàn)為機(jī)體代謝功能紊亂、營(yíng)養(yǎng)嚴(yán)重不足、體質(zhì)量降低和貧血外，還存在蛋白質(zhì)-能量營(yíng)養(yǎng)不良、必需微量元素和維生素缺乏的問題。維生素可能在結(jié)核病免疫反應(yīng)調(diào)節(jié)方面發(fā)揮主要作用，對(duì)PTB患者具有重要意義；微量元素也與MTB感染引起的氧化應(yīng)激和免疫系統(tǒng)功能相關(guān)，在PTB的發(fā)病、疾病發(fā)展中同樣發(fā)揮著重要作用。因此，臨床醫(yī)師應(yīng)提高對(duì)活動(dòng)性PTB營(yíng)養(yǎng)素缺乏的認(rèn)識(shí)水平，加強(qiáng)不同類型肺結(jié)核患者營(yíng)養(yǎng)不良的篩查力，重視補(bǔ)充營(yíng)養(yǎng)素對(duì)患者抗結(jié)核治療的益處，在采用抗結(jié)核藥品治療的同時(shí)，進(jìn)行適當(dāng)?shù)暮炅亢臀⒘繝I(yíng)養(yǎng)素的補(bǔ)充，為提高PTB患者的治愈率、降低病死率和復(fù)發(fā)率、改善患者生活質(zhì)量和延長(zhǎng)壽命等發(fā)揮輔助性治療作用。但尚需多中心、前瞻性、大樣本的研究，以進(jìn)一步明確補(bǔ)充各種微量元素和維生素的輔助治療作用，更好地改善患者營(yíng)養(yǎng)狀況，提高療效。