寧 靜，劉亞超，徐白萱

1 解放軍醫(yī)學(xué)院，北京 100853；2 解放軍總醫(yī)院第一醫(yī)學(xué)中心 核醫(yī)學(xué)科，北京 100853

前列腺癌(prostate cancer，PCa)發(fā)病率高，在全球男性惡性腫瘤中居第2 位，亦為美國(guó)新發(fā)病例最多的惡性腫瘤[1]；其死亡率高，全球范圍內(nèi)居第5 位，在美國(guó)僅次于肺癌居第2 位[2]。美國(guó)統(tǒng)計(jì)報(bào)告顯示，2018 年美國(guó)PCa 新發(fā)病例和死亡人數(shù)達(dá)到歷史高值[3]。與美國(guó)相比，我國(guó)PCa 發(fā)病率較低，但隨著人口老齡化日漸嚴(yán)重、飲食結(jié)構(gòu)西式化，PCa 發(fā)病率亦不斷增高且增長(zhǎng)得更為迅速。前列腺特異性膜抗原(prostatic specific membrane antigen，PSMA)是一種跨膜蛋白，其前列腺癌細(xì)胞特異性高表達(dá)，是PCa 早期診斷、分期和治療中的重要靶點(diǎn)[4]?；诖?，放射性核素標(biāo)記的PSMA配體成為正電子發(fā)射型計(jì)算機(jī)斷層顯像(positron emission tomography，PET)的靶向分子探針，逐漸成為研究者的焦點(diǎn)。本文對(duì)PSMA PET 在前列腺癌臨床診斷和治療中的應(yīng)用現(xiàn)狀進(jìn)行總結(jié)，并綜述其臨床價(jià)值，以助于臨床對(duì)前列腺癌的診斷、分期、治療方法的選擇以及療效的預(yù)測(cè)。

1 PSMA PET 的應(yīng)用背景

PCa 的早期診斷和治療可有效降低病死率、改善患者預(yù)后、提高患者生活質(zhì)量；然而，其病程早期無(wú)明顯癥狀，臨床診斷困難。臨床篩查PCa主要通過(guò)直腸指檢聯(lián)合血清前列腺特異性抗原(prostate-specific antigen，PSA)檢測(cè)。直腸指檢是直接診斷PCa 的重要方法，但診斷靈敏度與特異性低，早期漏診率高。再者，血清PSA 是臨床上應(yīng)用最廣泛的PCa 篩查指標(biāo)，但PSA 水平受患者年齡、前列腺體積、炎癥等諸多因素影響，亦缺乏特異性。游離前列腺特異抗原(free PSA)/總前列腺特異抗原(total PSA)、PSA 密度、PSA 速率等指標(biāo)的使用在一定程度上提高了PCa 診斷的準(zhǔn)確率，但無(wú)法從根本上改變PSA 特異性低的情況。目前，經(jīng)直腸超聲(transrectal ultrasound，TRUS) 是PCa診斷常用的影像學(xué)檢查手段。TRUS 貼近前列腺，能清晰地顯示前列腺內(nèi)部結(jié)構(gòu)和包膜，可提高前列腺癌檢出率；但TRUS 特異性較低，有時(shí)難以與前列腺炎、良性前列腺增生相鑒別[5]。CT 和MRI均有助于PCa 的臨床分期、盆腔淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移狀況的判斷以及治療方案的制訂，但對(duì)早期PCa 的靈敏度、特異性較低，無(wú)法滿足臨床對(duì)于前列腺癌的診治需求[6]。

近年來(lái)，PET 顯像利用正電子核素作為顯影劑示蹤人體內(nèi)特定分子的活動(dòng)，可同時(shí)獲取靶器官的解剖及功能狀態(tài)，極大地推動(dòng)了PCa 的診斷。現(xiàn)廣泛應(yīng)用的PSMA 配體有放射性核素標(biāo)記的單克隆抗體(如111In-711E)及其片段(如111In、99mTc、89Zr 或64Cu 標(biāo)記的J591)、小分子物質(zhì)(如18F 或68Ga 標(biāo)記的尿素基團(tuán)用于PCa 的診斷，90Y 或117Lu標(biāo)記后用于放射免疫治療)等[7]。據(jù)相關(guān)研究報(bào)道，目前PET 成像手段中應(yīng)用最廣泛的分子探針是68Ga-PSMA-HBED-CC[8]。用于PCa 診療的示蹤劑從最初的18F-FDG，到之后的18F-膽堿和11C-膽堿，再到最新的PSMA 配體，儀器也從PET/CT升級(jí)至PET/MR，其應(yīng)用優(yōu)勢(shì)在前列腺癌的診斷和治療中愈發(fā)明顯，亦備受臨床青睞。

2 PSMA PET 在前列腺癌臨床診斷中的應(yīng)用

2.1 原發(fā)性前列腺癌的診斷 現(xiàn)今，多參數(shù)MRI (multi-parametric MRI，mMRI)已廣泛用于PCa 的分期判斷，其對(duì)于制訂手術(shù)方案，特別是對(duì)于期望保留陰神經(jīng)功能的患者來(lái)說(shuō)至關(guān)重要。但是，它對(duì)進(jìn)展性PCa 和非進(jìn)展性PCa 的鑒別效能十分有限，主要表現(xiàn)為根據(jù)研究人群及顯像方法的不同，其特異度和敏感度僅分別為50% ～ 99%、22% ～85%[9]。因此，亟需一種能更準(zhǔn)確診斷PCa 的方法。 相較于之前應(yīng)用的乙酸鹽類分子探針，PSMA與前列腺癌細(xì)胞的結(jié)合具有更高的特異性，因此有望成為診斷PCa 的靶向探針[10]。Uprimny 等[11]回顧性分析了TRUS 引導(dǎo)下穿刺證實(shí)的90 例PCa患者，68Ga-PSMA PET/CT 發(fā)現(xiàn)原發(fā)灶的假陰性率為7% ～ 9%；同時(shí)，研究發(fā)現(xiàn)，癌灶的惡性程度與SUVmax值密切相關(guān)(P ＜0.001)。另有研究顯示，68Ga-PSMA-1 鑒別高級(jí)別和低級(jí)別PCa 原發(fā)灶的敏感度和特異度分別高達(dá)84%和100%[12]。

PSMA PET 在臨床上的另一重要應(yīng)用為淋巴結(jié)的分期。在一項(xiàng)納入130 例中高危PCa 患者的研究中，前列腺癌根治術(shù)及盆腔淋巴結(jié)清掃術(shù)前患者進(jìn)行了68Ga-PSMA PET/CT 或PET/MR 檢查，其靈敏度、特異度及準(zhǔn)確度分別為65.9%、98.9%及88.5%。通過(guò)分析清掃的淋巴結(jié)，研究者發(fā)現(xiàn)，與單純的結(jié)構(gòu)影像相比，68Ga-PSMA PET 具有極大的優(yōu)勢(shì)，特別是診斷靈敏度顯著提高(68.3 vs 27.3%)[13]。隨著一體化PET/MR 顯像的普及，將MR 成像的更高分辨率、形態(tài)學(xué)表現(xiàn)與PET 的N 分期和M 分期結(jié)合起來(lái)，極大地提高原發(fā)性前列腺癌診斷的特異度[14]。Eiber 等[15]發(fā)現(xiàn)同時(shí)進(jìn)行的PET/MR 成像的診斷準(zhǔn)確性優(yōu)于多參數(shù)MR 成像和單獨(dú)的PET成像。但仍需要前瞻性的多中心試驗(yàn)，將高?；颊叩那傲邢偾谐g(shù)后的68Ga-PSMA PET/CT 或PET/MR 圖像與組織病理學(xué)進(jìn)行比較[16]。

準(zhǔn)確率的提高使得68Ga-PSMA PET 在指導(dǎo)手術(shù)方案方面至關(guān)重要。在一項(xiàng)前瞻性的多中心研究中，431 例初級(jí)分期為中高危的PCa 患者，通過(guò)68Ga-PSMA PET/CT 指導(dǎo)臨床治療(包括前列腺癌根治術(shù)及轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)清掃術(shù))，其準(zhǔn)確率增加了27%[17]。此外，在該項(xiàng)研究中，即使在PSA 水平低于0.2 ng/ml 時(shí)，顯像對(duì)前列腺癌患者臨床管理的改變率仍然很高，且與PSA 和腫瘤級(jí)別無(wú)關(guān)。

2.2 前列腺癌生化復(fù)發(fā)的診斷 前列腺癌根治術(shù)后的生化復(fù)發(fā)(biochemical recurrence，BCR)是指術(shù)后患者兩次不同時(shí)間測(cè)量的血清PSA 值＞0.2 ng/ml[18]。據(jù)報(bào)道，前列腺癌根治性術(shù)后10 年內(nèi)有30% ～ 50%患者出現(xiàn)局部復(fù)發(fā)[19]。生化復(fù)發(fā)患者再治療方案的選擇主要取決于臨床醫(yī)生對(duì)患者復(fù)發(fā)情況的評(píng)估，主要包括局部復(fù)發(fā)、遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移或二者兼有[20]。PCa 患者經(jīng)過(guò)初級(jí)治療后，血清PSA 水平可能因?yàn)榫植俊^(qū)域或全身復(fù)發(fā)而升高，其通常早于臨床癥狀發(fā)生。此時(shí)，常規(guī)顯像手段的診斷靈敏度非常差，特別是當(dāng)PSA 水平＜10 ng/ml 時(shí)；而PSMA PET/CT 或PSMA PET/MR 則憑借其高特異性多模態(tài)顯像的優(yōu)勢(shì)提高了診斷準(zhǔn)確性。

2017 年，Afshar-Oromieh 等[21]對(duì)1 007 例PCa 生化復(fù)發(fā)患者進(jìn)行了回顧性分析，發(fā)現(xiàn)PSMA PET 的總檢出率高達(dá)79.5%，且檢出率與患者血清PSA 水平 相關(guān)[22]。當(dāng)PSA ≤0.5 ng/ml 時(shí)，檢出率為48.1%；當(dāng)PSA ＞20.0 ng/ml 時(shí)，檢出率為100.0%。在Ceci 等[23]發(fā)表的一項(xiàng)回顧性研究中，70 名行68Ga-PSMA PET/CT BCR 患者中有52 例呈陽(yáng)性(74.2%)；其中，42.8%患者病變局限于盆腔，11.4%有遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移灶，20%有局部和遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移。此項(xiàng)研究中，PET 陽(yáng)性病變的預(yù)測(cè)因素主要包括PSA水平及PSA倍增時(shí)間。在一項(xiàng)類似的納入319例(42例患者經(jīng)組織病理學(xué)證實(shí))BCR 患者的回顧性分析中，Afshar-Oromieh 等[8]發(fā)現(xiàn)82.8%患者有至少一處PET 陽(yáng)性病灶，且檢出率與PSA 水平密切相關(guān)，而與Gleason 評(píng)分和PSA 倍增時(shí)間無(wú)關(guān)?；诓≡畹姆治鼋Y(jié)果顯示，敏感度、特異度、陰性預(yù)測(cè)值和陽(yáng)性預(yù)測(cè)值分別為76.6%、100%、91%和100%。

Von Eyben 等[24]發(fā)表的一篇Meta 分析進(jìn)一步證實(shí)了PSMA PET 在PCa 患者復(fù)發(fā)灶檢出方面的價(jià)值。研究者納入了包含983 例患者的9 篇文獻(xiàn)，分析后發(fā)現(xiàn)68Ga-PSMA PET/CT 的總檢出率為81%(799/983)，對(duì)于BCR 患者，檢出率為82% (615/755)；其中包括前列腺局部復(fù)發(fā)79 例(10%)、盆腔淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移164 例(22%)，遠(yuǎn)隔器官轉(zhuǎn)移100例(13%)，多部位出現(xiàn)復(fù)發(fā)或遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移272 例(36%)。另外，有研究對(duì)比了18F-PSMA 與68Ga-PSMA 的成像效果，由于18F 的半衰期(110 min)比68Ga 的半衰期(68 min)長(zhǎng)，其正電子能量相對(duì)較低，可顯著減少圖像噪點(diǎn)，提高空間分辨率；同時(shí)，亦減少了對(duì)患者的輻射[25]。

3 PSMA PET 在前列腺癌臨床治療中的應(yīng)用

3.1 原發(fā)性前列腺癌的治療 目前，前列腺癌根治術(shù)是治療原發(fā)性PCa 的根本方法，但考慮到患者的某些需求(如保留陰神經(jīng)的功能)或者某些微小的轉(zhuǎn)移灶未被發(fā)現(xiàn)而使癌灶清除不徹底，這都是導(dǎo)致前列腺癌BCR 的原因。泌尿外科的達(dá)芬奇機(jī)器人輔助手術(shù)為影像學(xué)手段實(shí)現(xiàn)術(shù)中腫瘤的實(shí)時(shí)監(jiān)測(cè)帶來(lái)了新的契機(jī)，從而助力精準(zhǔn)醫(yī)療。一項(xiàng)研究納入了5 例術(shù)前進(jìn)行68Ga-PSMA-HEB-CC PET/CT 檢查的患者，所有患者均于術(shù)前24 h 靜脈注射了146MBq 分子探針111In-PSMA I&T，術(shù)中γ 探測(cè)器探測(cè)到的癌灶與術(shù)前PET/CT 圖像上呈陽(yáng)性的病灶完全一致，檢查率高達(dá)100%。且術(shù)后經(jīng)組織病理學(xué)證實(shí)，切除的組織中PSMA 均表達(dá)陽(yáng)性[26]。由此可見(jiàn)，使用111In-PSMA-PET 可實(shí)現(xiàn)對(duì)前列腺癌根治術(shù)的實(shí)時(shí)引導(dǎo)，從而提高手術(shù)質(zhì)量，減少患者復(fù)發(fā)的可能性。

如今，有關(guān)PSMA PET/CT 或PET/MR 的文獻(xiàn)主要聚焦于不同臨床背景下的前列腺癌根治術(shù)的療效及其對(duì)治療決策的影響；然而，此類相關(guān)的數(shù)據(jù)較少?？梢哉J(rèn)為，部分PSMA PET 陽(yáng)性病灶雖然病情不重，但其局部治療可能無(wú)法治愈本能通過(guò)擴(kuò)大放射治療區(qū)來(lái)治療的隱匿性微小病灶。從理論上講，局部照射治療至少可以降低血清PSA水平并減少雄激素剝奪治療(androgen deprivation therapy，ADT)的必要性。正如其他寡轉(zhuǎn)移性疾病那樣，即使不能普遍治愈，患者亦能從局部治療中獲益[27]。

3.2 前列腺癌生化復(fù)發(fā)患者的治療 前列腺癌根治術(shù)后的BCR 患者，往往采用挽救性放療法。放療前，臨床通常會(huì)建議患者進(jìn)行影像學(xué)檢查以確定治療方案。此時(shí)，PSMA PET 憑借其全身顯像且檢出率高的優(yōu)勢(shì)備受臨床青睞。在一項(xiàng)較大樣本的前瞻性研究中，F(xiàn)endler 等[28]納入了300 例前列腺癌根治術(shù)后行68Ga-PSMA PET/CT BCR 的PCa患者，擬進(jìn)行內(nèi)照射放療。其中，70 例PSA ＜1.0 ng/ml 的患者亦進(jìn)行了常規(guī)的CT 掃描。54%患者后被證實(shí)是PSMA 的病理性攝取，這一結(jié)果導(dǎo)致28.6%患者的治療方法發(fā)生變化，如擴(kuò)大輻射模板的體積以涵蓋盆腔結(jié)節(jié)、縮小輻射場(chǎng)以排除前列腺窩、增加輔助雄激素剝奪療法等。在已有明確結(jié)果的患者隊(duì)列中，本研究證明68Ga-PSMA PET/CT 能夠指導(dǎo)PCa 復(fù)發(fā)后分期，并能改善BCR 患者的管理方法，即使在PSA 水平低于0.5 ng/ml 時(shí)亦能達(dá)此效果。Afaq 等[29]發(fā)現(xiàn)治療方法的改變與較高的血清PSA 水平相關(guān)(P=0.024)，而與Gleason分級(jí)和腫瘤分期無(wú)關(guān)。

不滿足挽救性放療法實(shí)施條件的BCR 患者則行內(nèi)分泌治療，即ADT。ADT 對(duì)大部分患者療效十分顯著，但在治療過(guò)程中，仍有部分患者對(duì)其產(chǎn)生耐藥，進(jìn)而發(fā)展成為去勢(shì)抵抗性前列腺癌；更是有一部分患者剛開(kāi)始就對(duì)其耐藥。對(duì)于此類患者，目前尚無(wú)更好的治療策略，但基于PSMA與核素特異性結(jié)合的內(nèi)照射治療為臨床PCa 患者提供了更多的可能性。其中，以131I、177Lu 和90Y等核素標(biāo)記的特異性抗體或抗體片段、PSMA 為治療靶點(diǎn)的研究最受關(guān)注。而177Lu-PSMA-61 已應(yīng)用于臨床且取得顯著療效，其主要表現(xiàn)：接受內(nèi)照射治療后，PCa 患者的相關(guān)癥狀逐漸緩解、血清PSA 水平下降、治療中產(chǎn)生的不良反應(yīng)比化療小、大部分患者都能耐受[30]。根據(jù)已發(fā)表的文獻(xiàn)來(lái)看，基于PSMA PET 的內(nèi)照射治療效果很好，但研究中報(bào)道的病例數(shù)相對(duì)較少，未來(lái)仍需擴(kuò)大樣本量來(lái)加以佐證。

4 結(jié)語(yǔ)

PSMA-PET 在PCa 的診斷和治療中仍保持著迅猛的發(fā)展勢(shì)頭，表現(xiàn)出了很好的應(yīng)用前景。對(duì)于原發(fā)性PCa 患者，PSMA PET 對(duì)于其術(shù)前分期、術(shù)中引導(dǎo)手術(shù)從而改善患者預(yù)后具有顯著的臨床價(jià)值；對(duì)于BCR 的PCa 患者，PSMA PET 可顯著提高復(fù)發(fā)灶的檢出率，其與PSA 水平密切相關(guān)，亦有助于臨床醫(yī)生選擇治療方案及觀察療效，特別是去勢(shì)抵抗性的前列腺癌患者的治療。綜上所述，PSMA PET 在PCa 診療過(guò)程中發(fā)揮著不可替代的作用，相信隨著診療技術(shù)的進(jìn)步，在不遠(yuǎn)的將來(lái)，PSMA PET 的應(yīng)用將愈發(fā)廣泛，亦會(huì)為臨床帶來(lái)更大的“驚喜”。