靳 賀，楊 黎，李春剛

肺癌是最常見的惡性腫瘤之一，也是目前全球癌癥相關死亡最主要的原因，占所有癌癥相關死亡的20%[1]。非小細胞肺癌(non-small cell lung cancer， NSCLC)約占肺癌總發(fā)病率的85%[2]。肺癌早期臨床癥狀多隱匿，相當部分的患者就診時已是肺癌晚期。隨著分子生物學和組織學技術的發(fā)展，出現(xiàn)了針對NSCLC的靶向治療，使得治療方案更加個體化、精確化[3]。美國國家綜合癌癥網(wǎng)絡(national comprehensive cancer network， NCCN)最新發(fā)布的2019年第3版NSCLC指南中指出，應檢測的與靶向治療相關的突變驅動基因為：表皮生長因子受體(epidermal growth factor receptor， EGFR)、間變性淋巴瘤激酶(anaplastic lymphoma kinase， ALK)、c-ros原癌基因1酪氨酸激酶(c-ros oncogene 1 receptor tyrosine kinase， ROS1)、人類表皮生長因子受體2 (human epidermal growth factor receptor 2， HER2)、間充質上皮轉化因子(mesenchymal to epithelial transition factor， MET)、v-raf鼠類肉瘤病毒癌基因同源體B1(v-raf murine sarcoma viral oncogene homolog B1, BRAF)、鼠類肉瘤病毒癌基因(Kirsten rat sarcoma， KRAS)、轉染重排基因(rearranged during transfection， RET)及神經(jīng)營養(yǎng)酪氨酸受體激酶(neurotrophic tyrosine receptor kinase， NTRK)?，F(xiàn)筆者就NSCLC相關驅動基因突變研究及靶向治療最新研究進展作綜述。

1 EGFR

EGFR為酪氨酸激酶受體，屬于人表皮生長因子受體家族，其與配體結合后激活下游信號傳導通路，在細胞增殖和生長等生理過程中發(fā)揮重要作用。EGFR基因突變位于第18號至第21號外顯子，主要有位于第19號外顯子的框架氨基酸缺失突變以及位于第21號外顯子的L858R點突變；EGFR突變作為首個被發(fā)現(xiàn)的驅動基因，可引起酪氨酸激酶(tyrosine kinases， TK)的異常活化，致使一系列細胞生物學行為的失控，導致NSCLC，且相關研究表明，EGFR在肺癌中的過度表達水平與不良預后密切相關[4]。由此，針對攜帶EGFR突變的NSCLC靶向治療藥物，表皮生長因子受體酪氨酸激酶抑制劑(EGFR tyrosine kinase inhibitor， EGFR-TKI)應運而生。

第一代EGFR-TKI主要有吉非替尼、厄洛替尼和?？颂婺?。相關研究結果顯示，在治療攜帶EGFR突變的NSCLC患者時，與傳統(tǒng)化療相比，吉非替尼與厄洛替尼都有著更好的臨床療效[5-6]。有研究結果表明，應用埃克替尼時患者的無進展生存期不比應用吉非替尼時差，且毒性作用發(fā)生率較應用吉非替尼時更低[7]。第二代不可逆的EGFR-TKI代表藥物為阿法替尼，其作用靶點為EGFR和HER2。與傳統(tǒng)含鉑類化療藥物相比，阿法替尼能夠顯著提升伴有EGFR第19號外顯子缺失突變患者的中位總生存期，但對于伴有L858R突變的患者則無明顯效果[8]；與吉非替尼相比，阿法替尼作用范圍更廣，能夠進一步提高攜帶EGFR突變患者的無進展生存期[9]。然而，應用第一代及第二代EGFR-TKI治療的患者最終都不可避免的產(chǎn)生耐藥，其機制有多種，以T790M突變最為常見，即EGFR第20號外顯子中第790個氨基酸由蘇氨酸變?yōu)榧琢虬彼?，從而導致EGFR-TKI無法阻斷EGFR活化，造成疾病進展，50%以上的耐藥都是由該機制引起[10-11]。

以奧希替尼為代表的第三代EGFR-TKI可抑制EGFR的敏感突變，同時可有效的選擇性阻斷T790M突變[12]。有研究報道，對存在EGFR-T790M突變的NSCLC，應用奧希替尼比應用鉑類藥物能夠顯著提高客觀緩解率及無進展生存期[13]；FLAURA研究顯示，對于進展期的伴有第19號外顯子缺失(19Del)突變或L858R突變的NSCLC患者，無論是否存在T790M突變，奧希替尼較第一代EGFR-TKI都顯示出明顯延長的無進展生存期[14]。最新的研究顯示，應用奧希替尼治療74例攜帶EGFR-T790M突變的患者時，緩解率和疾病控制率分別為67.5%和79.8%，中位無進展生存期為9.0個月，中位總生存期為12.0個月[15]。Cho等[16]對466例存在T790M突變的NSCLC患者應用奧希替尼進行治療，總體緩解率為71.0%，總體中位無進展生存期為12.4個月；在有中樞神經(jīng)系統(tǒng)轉移癌和無中樞神經(jīng)系統(tǒng)轉移癌患者中的緩解率分別為68.0%和79.6%，中位無進展生存期分別為10.8個月和11.0個月。然而，應用奧希替尼治療NSCLC，在初期會取得很好的療效，部分患者在用藥數(shù)月后仍會出現(xiàn)耐藥，最常見原因為EGFR第20號外顯子的C797S突變，該突變導致患者對奧希替尼耐藥，但卻對第一代EGFR-TKI治療敏感[17]。如果C797S突變及T790M突變?yōu)榉词降?，可采用第一代及第三代EGFR-TKI聯(lián)合治療；如果此兩種突變?yōu)轫樖降?，則該類患者對所有EGFR-TKI耐藥[17]。

有研究報道對于由L858R、T790M及C797S三種突變同時存在而導致的對目前所有EGFR-TKI耐藥的腫瘤患者，EGFR變構抑制劑-45(EGFR allosteric inhibitor-45， EAI045)聯(lián)合西妥昔單抗有望成為有效的治療策略[18]；此外，一種ALK-TKI——布格替尼被證明對同時存在C797S、T790M以及19Del或L858R突變NSCLC有治療效果[19]。

2 ALK

ALK基因融合是繼EGFR后引起NSCLC的第二大突變，有2%～7%的NSCLC是由該基因突變引起[20]。ALK基因融合中最常見的形式是與棘皮動物微管相關蛋白樣4(echinoderm microtubule-associated protein-like 4， EML4)耦聯(lián)形成EML4-ALK融合基因[21]。EML4-ALK融合在體內(nèi)及體外均有致瘤活性，其可引起TK的異常表達，通過激活多種信號通路如PI3K/Akt、JAK/STAT以及RAS/RAF/MEK/ERK等致使細胞增殖、侵襲，并抑制細胞凋亡，從而造成腫瘤的發(fā)生發(fā)展[22]。

克唑替尼是一種受體酪氨酸激酶(receptor tyrosine kinases， RTK)抑制劑，其通過競爭性的結合ATP，可同時抑制ALK、MET及ROS1的TK活化，進而抑制腫瘤細胞的增殖并誘導凋亡[23]。Wang等[24]研究結果顯示，克唑替尼在治療NSCLC時的客觀緩解率及疾病控制率均優(yōu)于傳統(tǒng)化療。雖然克唑替尼作為臨床中治療ALK融合基因陽性的NSCLC最有效的靶向藥物之一，但與其他TKI一樣，在使用其治療一段時間后，患者同樣會出現(xiàn)耐藥，其耐藥機制主要包括ALK耐藥基因突變、ALK基因擴增以及旁路信號通路如EGFR和絲裂原活化蛋白激酶(mitogen-activated protein kinase， MAPK)上調(diào)等，且由于克唑替尼不易通過血腦屏障，患者可出現(xiàn)如肺癌腦轉移等進展性病情。

為克服NSCLC對克唑替尼的耐藥性，第二代ALK-TKI被相繼研發(fā)出來，包括色瑞替尼、艾樂替尼及布格替尼，此三種第二代ALK-TKI對血腦屏障更具穿透性，對腫瘤向中樞神經(jīng)系統(tǒng)轉移的患者具有更好的療效[25]。Khan等[26]研究顯示，對于ALK融合基因陽性的NSCLC患者，應用第二代ALK-TKI較應用克唑替尼有著更長的無進展生存期及更高的客觀緩解率。雖然第二代ALK-TKI對40%～50%的克唑替尼耐藥患者有效，但是患者在治療一段時間后，仍然出現(xiàn)耐藥，最主要的機制為G1202R突變，其影響ALK-TKI與其靶點的結合力，導致耐藥的發(fā)生[27]。勞拉替尼作為第三代ALK-TKI，是一種新型、高效的選擇性ALK/ROS1抑制劑，對大多數(shù)ALK耐藥突變具有顯著療效，且有很強的血腦屏障穿透能力，勞拉替尼已用于既往接受過第一代或第二代ALK-TKI治療但病情仍持續(xù)進展的NSCLC患者[28]。

盡管應用第二代及第三代ALK-TKI能夠克服大多數(shù)引起克唑替尼耐藥的突變，但每種藥物所針對的ALK耐藥突變類型較為單一，且在最初的治療過后，仍會出現(xiàn)導致患者對第二代及第三代ALK-TKI耐藥的突變[29]。恩沙替尼是我國自主研發(fā)的新一代強效ALK-TKI，可有效地抑制如F1174、C1156Y、G1269A、L1196M、S1206R及T1151等多種耐藥突變。Yang等[29]研究結果顯示，恩沙替尼對克唑替尼耐藥的ALK陽性NSCLC患者具有良好的臨床療效和安全性，應用恩沙替尼治療后的整體客觀緩解率為52%，疾病控制率為93%，中位無進展生存期為9.6個月，對于肺癌腦轉移患者的顱內(nèi)客觀緩解率可達70%；患者在使用恩沙替尼時最常見的毒性作用為皮疹，大多為輕中度，具有良好的安全性；目前該藥已被國家藥品監(jiān)督管理局納入優(yōu)先審評，相關的Ⅲ期臨床研究也在進行中[29]。

3 ROS1

ROS1是一種RTK，屬胰島素受體家族。ROS1基因重排是引起NSCLC分子機制中一種新型獨立亞型，其突變頻率在肺腺癌中占1%～2%。ROS1基因重排致使其TK結構域與其他基因融合形成突變，融合基因有多種分型，常見的有CD74-ROS1和SLC34A2-ROS1融合基因[30]。由于ROS1融合突變發(fā)生頻率較EGFR和ALK低，該分子亞型在以往臨床治療中常被忽視，或是對其采取標準一線化療方案治療，隨著分子生物學技術發(fā)展，對ROS1研究也更加深入，相應的臨床治療方案也不斷地更新和發(fā)展。

由于ROS1和ALK在激酶結構域內(nèi)有高度的同源性，所以ALK-TKI對ROS1融合基因陽性的患者有重要的治療作用[31]。Shaw等[32]報道克唑替尼在治療ROS1融合基因陽性的53例患者客觀緩解率為72%，中位無進展生存期為19.3個月，中位總生存期達51.4個月。日本的一項研究結果顯示，應用克唑替尼治療ROS1融合基因陽性的NSCLC患者，客觀緩解率高達80%，中位無進展生存期為10個月，中位總生存期為28.7個月，且未見嚴重藥物毒性作用[33]。然而，在治療該類患者時，應用克唑替尼同樣會出現(xiàn)耐藥，并且會出現(xiàn)中樞神經(jīng)系統(tǒng)轉移癌等進展性病情。有研究報道，應用第二代ALK-TKI——色瑞替尼對32例ROS1重排陽性的NSCLC患者進行治療，客觀緩解率為62%，疾病控制率為81%，中位總生存期為24個月，中位無進展生存期為9.3個月，且對于未應用克唑替尼治療過的患者的中位無進展生存期可達19.3個月；該藥臨床療效良好，作用持久，可延長無進展生存期，且對腦轉移癌有效[34]。另有報道顯示，勞拉替尼可用于ROS1重排或ALK融合基因陽性的NSCLC患者，并且對中樞神經(jīng)系統(tǒng)轉移癌有效，在臨床上可作為一種有效的靶向治療策略[35]。此外，一種新型廣譜抑制劑——恩曲替尼可抑制原肌球蛋白受體激酶(tropomyosin receptor kinase， TRK)、ROS1及ALK，且可作用于中樞神經(jīng)系統(tǒng)；該藥分別于2019年6月在日本及2019年8月在美國被批準在監(jiān)管審批下用于治療成人ROS1陽性的NSCLC[36]。

4 BRAF

BRAF編碼一種絲氨酸/蘇氨酸蛋白激酶，在MAPK/ERK信號通路中發(fā)揮重要作用，參與細胞的生長、增殖、存活和分化。BRAF在NSCLC患者中的突變頻率為1.5%～3.5%，其突變類型有多種，以V600E最為常見[37]。

用于BRAF突變的靶向治療藥物為BRAF抑制劑，主要包括維羅非尼和達拉非尼等。有研究顯示，維羅非尼被應用于治療攜帶BRAF突變的NSCLC患者時，緩解率為42%，中位無進展生存期為7.3個月[38]。Planchard等[39]研究表明，在單獨應用達拉非尼治療攜帶BRAF-V600E突變的NSCLC患者的總緩解率為33%，達拉非尼與絲裂原活化的細胞外信號調(diào)節(jié)激酶(mitogen-activated extracellular signal-regulated kinase， MEK)抑制劑——曲美替尼聯(lián)合應用于既往接受過治療的攜帶BRAF-V600E突變的患者時總緩解率為63.2%；達拉非尼與曲美替尼聯(lián)合應用于未經(jīng)治療的攜帶BRAF-V600E突變的NSCLC患者時總緩解率為64%[40-41]。Dudnik等[42]研究結果也顯示，治療攜帶BRAF-V600E突變的NSCLC患者時，單用BRAF抑制劑的客觀緩解率為40%，達拉非尼聯(lián)合曲美替尼治療的客觀緩解率為67%。提示BRAF抑制劑與MEK抑制劑聯(lián)用較單獨應用BRAF抑制劑對BRAF突變引起的NSCLC有更好的臨床治療效果。

5 MET

由MET基因編碼的c-MET是一種具有獨立磷酸化能力的跨膜受體，其配體為肝細胞生長因子(hepatocyte growth factor， HGF)，激活后的MET/HGF通路可誘導腫瘤細胞的增殖、分化及侵襲；MET基因的擴增及c-MET的過度表達是NSCLC患者出現(xiàn)對EGFR-TKI耐藥的原因之一，在對EGFR-TKI獲得性耐藥的患者中約有20%可檢測出MET基因擴增，因此，聯(lián)合應用EGFR-TKI與c-MET抑制劑成了克服獲得性耐藥的新思路[43]。同時，為應對該機制引起的EGFR-TKI獲得性耐藥，其他的新型靶向藥物正在進一步的研發(fā)當中，如抗體耦聯(lián)藥物(antibody drug conjugate， ADC)中的SHR-A1403，是抗MET單抗與微管抑制劑的耦聯(lián)物，其通過對腫瘤細胞特異性抗原的高度親和力將藥物運送至c-MET高表達的腫瘤病灶部位，抗體結合到腫瘤細胞后將微管抑制劑釋放到細胞內(nèi)，從而發(fā)揮細胞毒性作用殺傷腫瘤細胞，在體內(nèi)試驗時，該藥對由c-MET過度表達所引起的存在奧希替尼耐藥的腫瘤細胞表現(xiàn)出抗癌活性，有望成為臨床中更為有效的治療策略[44]。MET基因還存在一種特殊的突變形式，外顯子14跳躍缺失，存在于3%～4%腺癌患者及2%的鱗癌患者中，對于此類突變的治療，目前美國FDA批準通過的c-MET抑制劑為克唑替尼與卡博替尼[43,45]。最新的一項研究顯示，應用克唑替尼治療存在MET突變的26例患者時，客觀緩解率為27%，中位無進展生存期為4.4個月，中位總生存期為5.4個月[46]。對于克唑替尼及卡博替尼的臨床療效，需進行更多的研究來驗證。

6 NTRK

NTRK基因NTRK1、NTRK2和NTRK3分別編碼TrkA、TrkB及TrkC，TRK在神經(jīng)系統(tǒng)的生長、分化和凋亡中起到重要作用；NTRK基因發(fā)生融合突變可導致多種惡性腫瘤，其中NSCLC占3%[47]。

對于NTRK基因融合突變引起的NSCLC的靶向治療，高選擇性、廣譜的TRK抑制劑——拉羅替尼是首個被證實臨床有效的藥物，且應用時不受年齡及腫瘤類型的限制[48]。Drilon等[49]研究結果顯示，使用拉羅替尼治療55例攜帶TRK融合突變的癌癥患者的總緩解率達75%，對該類患者有顯著和持久的抗腫瘤效果。另一種選擇性廣譜TRK抑制劑——恩曲替尼，日本于2019年6月在全球首次批準了該藥用于成人及兒童治療攜帶NTRK融合突變的進展性或復發(fā)性實體瘤(包括NSCLC)患者[36]。有學者研究顯示，應用恩曲替尼對54例NTRK融合陽性的實體瘤患者進行治療時，總緩解率為57.4%，中位反應持續(xù)時間為10.4個月，中位無進展生存期為11.2個月，中位總生存期為20.9個月；在10例NSCLC患者中的總緩解率為70%，且在治療有中樞神經(jīng)系統(tǒng)轉移的NSCLC患者時同樣有效[50]。

7 RET

RET基因是一種位于10號染色體(10q11.2)上的原癌基因，最初于1985年在NIH-3T3細胞與人類T細胞淋巴瘤DNA轉染時被發(fā)現(xiàn)，其編碼一種RTK，通過配體與受體結合的形式激活下游MAPK、PI3K、JAK/STAT等信號通路，從而調(diào)控細胞增殖等生理活動。RET基因發(fā)生融合突變與多種腫瘤的發(fā)生發(fā)展密切相關，其發(fā)生融合突變的機制是通過10號染色體上的臂間倒位產(chǎn)生，RET基因與其他基因形成新的融合基因，融合基因中嵌入的伴侶基因可控制RET激酶的轉錄，且可致使不依賴配體的二聚化與RET編碼激酶的激活，進而激活下游信號通路導致細胞惡性增殖。RET融合突變在NSCLC中占1%～2%，2011年在一例非吸煙男性肺腺癌患者發(fā)現(xiàn)的KIF5B-RET融合基因是第一個在NSCLC中被發(fā)現(xiàn)的RET融合基因，隨后，陸續(xù)有新的RET融合基因在NSCLC中被發(fā)現(xiàn)，如CCDC6-RET、NCOA4-RET以及TRIM33-RET等，至今在NSCLC中至少發(fā)現(xiàn)了12種RET融合基因[51]。

目前對于RET融合突變的靶向治療藥物主要為多激酶靶點抑制劑(multikinase inhibitor， MKI)，此類藥物按作用機制可分為與活化RET激酶結合的Ⅰ型抑制劑，以及與非活化RET激酶結合的Ⅱ型抑制劑，Ⅰ型抑制劑的代表藥物為凡德他尼及舒尼替尼，Ⅱ型抑制劑包括卡博替尼、索拉非尼及帕納替尼等。2019年的一項回顧性分析顯示，應用MKI治療NSCLC時的總緩解率為16%～53%，中位無進展生存期為4.5～7.3個月，中位總生存期為9.9～11.6個月，目前應用MKI對RET突變進行靶向治療的效果較其他驅動基因突變尚不理想，且毒性作用較大[52]。為取得更好的臨床療效，更為專一的新型選擇性RET抑制劑正在不斷的研發(fā)當中；LOXO-292為選擇性RET抑制劑的代表性藥物，在一項納入82例攜帶RET融合基因患者的研究中，應用LOXO-292時的總緩解率可達77%，鑒于該藥顯示出了顯著的臨床療效，目前已獲得FDA的加速審批資格[53]。

8 HER2

HER2是人表皮生長因子受體家族中的一員，其可以與其他ERBB家族受體結合，形成同源或異源二聚體，催化增強下游信號傳導，參與細胞的增殖、分化和遷移，且HER2與EGFR形成的異二聚體結構最為穩(wěn)定，可增強EGFR的信號傳導；當HER2基因改變而發(fā)生功能失調(diào)時，可導致多種癌癥的發(fā)生和發(fā)展。HER2突變在NSCLC中的發(fā)生率為2%～4%，且通常與EGFR、ALK及KRAS突變互斥，在EGFR、ALK及KRAS突變陰性的NSCLC患者中，HER2突變的檢出率可達6%[54]。HER2突變絕大多數(shù)為20號外顯子上的框內(nèi)插入突變，最常見的突變亞型為20號外顯子YVMA序列(第776位密碼子)處重復或堿基對的插入，致使組成型受體激活及下游信號通路活化，從而誘導癌細胞的增殖[55]。

針對HER2突變的靶向治療藥物包括阿法替尼、達克替尼、來那替尼、波奇替尼、奧希替尼、吡咯替尼、拉帕替尼、曲妥珠單抗以及抗體-藥物耦聯(lián)物——阿多曲妥珠單抗依酯(ado trastuzumab emtansine, T-DM1)等。Mazières等[56]研究結果顯示，對29例攜帶HER2突變的NSCLC患者應用來那替尼、拉帕替尼及阿法替尼治療時的總緩解率為7.4%，疾病控制率為55.5%，中位無進展生存期為3.4周，中位總生存期為6.5周；對58例應用T-DM1或曲妥珠單抗時的總緩解率為50.9%，疾病控制率為75.5%，中位無進展生存期為4.8周，中位總生存期為13.3周。Lai等[57]研究結果顯示，應用阿法替尼治療攜帶HER2突變的NSCLC時總緩解率為13%，中位總生存期為7個月。Peters等[58]報道應用阿法替尼治療存在HER2突變的16例NSCLC患者時的客觀緩解率為19%，疾病控制率為69%。Dziadziuszko等[59]的研究結果顯示，應用阿法替尼對13例此類患者進行治療時，中位無進展生存期為15.9周，中位總生存期為56周。此外，最近的一項報道顯示，應用T-DM1對20例HER2過度表達(IHC3+)的NSCLC患者治療時的總緩解率為20%，中位無進展生存期為2.7個月，中位總生存期為15.3個月[60]。但由于這些研究納入的樣本量較小，需臨床大樣本數(shù)據(jù)進行確證。

目前應用靶向藥物治療存在HER2突變的NSCLC尚未達到令人滿意的效果，更多的研究正在開展以尋求更為有效的靶向治療策略。

9 KRAS

RAS基因是第一個被發(fā)現(xiàn)的原癌基因，其編碼一種膜結合蛋白，RAS蛋白可與GDP或GTP結合而起到分子開關的作用，當RAS蛋白處于與GTP結合的活性狀態(tài)時，可激活下游一系列的信號通路，參與調(diào)控細胞的增殖、分化和凋亡等各項生命活動；KRAS基因為RAS基因家族中的一員，有較高的突變率，其發(fā)生突變可導致GTP水解作用消失，GTP的持續(xù)結合使得下游信號通路持續(xù)激活，致使細胞增殖失控產(chǎn)生癌變[61]。在NSCLC中，KRAS突變可存在于約30%的肺腺癌和5%的肺鱗癌中，大多數(shù)突變發(fā)生于密碼子12及13，最常見類型為G12C突變[62]。

雖然對KRAS的研究開始較早，但受限于KRAS生物化學的復雜性，目前直接對KRAS靶點進行靶向治療仍存在巨大挑戰(zhàn)，如研究人員曾試圖應用競爭性抑制劑阻止KRAS與GTP的結合而抑制KRAS的活性，但由于KRAS與GTP的結合能力非常強，難以找到有效的抑制劑；對KRAS靶向治療的另一個策略是靶向抑制其下游信號通路，從而達到抑制KRAS的目的，抑制途徑有RAF/MEK/ERK及PI3K/AKT/mTOR等，但面臨的問題是，單純抑制某個下游通路會引起其他通路的補償性激活，可致患者出現(xiàn)耐藥，且KRAS常與其他突變共存，所以該策略同樣面臨困難[62]。鑒于以上原因，目前尚無有效的針對KRAS突變的靶向藥物；隨著相關研究的不斷深入，期待對KRAS突變患者的有效靶向治療策略早日出現(xiàn)。

綜上所述，隨著對NSCLC生物學研究的不斷深入及相關驅動基因的發(fā)現(xiàn)，使得對NSCLC患者的治療迎來了更加個體化的靶向治療時代，通過對腫瘤驅動基因的準確檢測，可制定更加精準、安全、高效的治療方案，使患者免受傳統(tǒng)化療對正常機體組織損傷所帶來的痛苦。靶向治療在臨床應用中已展現(xiàn)出獨特的優(yōu)勢，但仍面臨一系列挑戰(zhàn)，如需要克服在靶向藥物應用過程中出現(xiàn)的原發(fā)及獲得性耐藥問題；仍需建立一套監(jiān)測機制，全程、動態(tài)監(jiān)測原發(fā)灶及轉移灶的驅動基因及耐藥突變的發(fā)生發(fā)展情況，以更加有效的調(diào)整靶向治療策略；KRAS突變?nèi)詿o有效的靶向治療藥物等。相信隨著對NSCLC的分子生物學研究的不斷推進及靶向藥物研究的不斷進展，更多、更有效的靶向治療策略會不斷提出，使更多NSCLC患者獲益。