王雨涵, 高 影

（吉林大學第一醫(yī)院內分泌代謝科，吉林 長春 130021）

非酒精性脂肪性肝病（nonalcoholic fatty liver disease， NAFLD） 的發(fā)病與胰島素抵抗（insulin resistance， IR） 和遺傳易感性有密切關聯(lián)， 包括NAFLD、 非酒精性脂肪性肝炎（non - alcoholic steatohepatitis，NASH） 以及相關的肝纖維化和肝硬化。 NAFLD 與2 型糖尿?。╰ype 2 diabetes mellitus， T2DM）、 肥 胖 癥 和 代 謝 綜 合 征（metabolic syndrome，MetS） 關系密切，被認為是MetS 在肝臟的表現(xiàn)。 在世界多個地區(qū)， NAFLD已經成為慢性肝病最常見的原因，在全球NAFLD患病率為25.2%， 已經成為新興的公共衛(wèi)生問題［1］。

近年來維生素E 已經可用于NASH 的治療，但尚不推薦用于NASH 并發(fā)DM 和NASH 相關性肝纖維化的治療，雖然保肝藥物在改善肝纖維化方面證據不足，但由于其保護肝細胞和抗氧化作用，保肝藥物可用于NAFLD 的輔助治療。目前國內指南［2］建議：可以應用降脂和降糖藥物治療NAFLD并發(fā)DM 和高脂血癥的患者，但關于降脂和降糖藥物能否改善NAFLD 患者的肝臟組織學表現(xiàn)和肝酶指標尚未明確。 胰高糖素樣肽1 （glucagon-like peptide 1，GLP-1） 受體激動劑和鈉-葡萄糖協(xié)同轉運蛋白2 （sodium dependent glucose transporters 2，SGLT-2） 抑制劑等新型降糖藥物和他汀類降脂藥物對NAFLD 患者的肝臟脂肪含量和肝纖維化程度有一定的改善作用。腸道菌群失調與T2DM 和肥胖癥等代謝性疾病發(fā)病有密切關聯(lián)，采用益生菌制劑干預腸道菌群可能成為治療NAFLD 和T2DM 的新方法。現(xiàn)總結近年來關于NAFLD 和T2DM 治療的基礎和臨床方面的研究進展，為患病率逐年升高的NAFLD 并發(fā)T2DM 患者的治療提供新的思路。

1 NAFLD 和T2DM 的流行病學進展

T2DM 是NAFLD 的 危 險 因 素，NASH 進 展 為肝纖維化和肝硬化多發(fā)生在肥胖人群，尤其是在并發(fā)T2DM 的患者中。NAFLD 的發(fā)生加速了DM 相關大血管和微血管并發(fā)癥的進展。在二者發(fā)生發(fā)展過程中，IR、脂代謝紊亂、膽汁酸代謝異常和腸道菌群失調可能起重要作用。 在世界多個地區(qū)，T2DM 患 者 中NAFLD 的 患 病 率 約 為55.5%［1］。NAFLD 患者由DM 前期進展為DM 的概率為非NAFLD 患 者 的2～3 倍［3］。YOUNOSSI 等［4］研究顯示：在美國有超過180 萬DM 并發(fā)NAFLD 患者，這些患者發(fā)生心血管疾病、失代償期肝硬化和肝細胞癌的風險升高。在NAFLD 患者中約有25% 為NASH， 每年NASH 相關性肝硬化導致的肝細胞癌占NASH 相關性肝硬化的1%～2%， 且NASH可不經過肝硬化階段直接轉變?yōu)楦渭毎?］。因此醫(yī)師應注重對DM 患者進行NAFLD 篩查，并明確其是否進展為NASH 和肝纖維化，以便及早采取干預措施，防止肝纖維化、肝硬化和肝癌的發(fā)生及進展。

2 NAFLD 的診斷和評估

目前對于NAFLD 的主要檢測手段包括影像學檢查、血清標志物、肝組織活檢和無創(chuàng)診斷模型。歐洲肝臟病學、糖尿病和肥胖研究協(xié)會建議使用超聲作為脂肪肝初步篩查手段［6］，超聲檢查具有容易被患者接受和價格較低的優(yōu)點，對于病變程度較輕的脂肪性肝炎敏感性較低，可用于中重度脂肪肝的診斷。 氫質子磁共振波譜分析（1H magnetic resonance spectroscopy，1H-MRS） 是 一 種 定 量 檢測肝臟脂肪含量的無創(chuàng)檢查，對輕度肝脂肪變的診斷敏感性較高，但價格較高，難以普及，目前多用于臨床研究。美國糖尿病協(xié)會（American Diabetes Association，ADA） 建議DM 前期和DM 患者出現(xiàn)丙氨酸氨基轉移酶（alanine aminotransferase，ALT） 水平升高或者超聲診斷為脂肪肝時，應對這些患者是否存在NASH 和肝纖維化進行評估［7］。肝臟瞬時彈性成像和對肝臟纖維化血清標志物的檢測可用于初步評估DM 患者是否并發(fā)肝纖維化［6］，但肝組織病理活檢仍是診斷肝纖維化的 “金標準”，作為一種有創(chuàng)性檢查，由于風險性和患者依從性問題，其臨床應用受限［8］。肝臟瞬時彈性成像技術是一種近年來用于無創(chuàng)檢測肝纖維化的儀器，肝纖維化和脂肪變的嚴重程度可通過測定受控衰減參數(shù)（controlled attenuation parameter，CAP） 及肝臟硬度測量（liver stiffness measurement， LSM） 較好地確定， CAP 是采用超聲衰減原理定義的參數(shù)，主要用于定量檢測肝臟脂肪變的程度，LSM 有助于區(qū)分無或輕度肝纖維化（F0 和F1） 與進展期肝纖維化（F3 和F4）［5］，但肝臟瞬時彈性成像技術不能檢測肝臟炎癥病變程度。

細胞角蛋白18 片段（cytokeratin-18， CK-18）是診斷NASH 的血清標志物。肝纖維化的無創(chuàng)診斷模型主要包括FIB-4、 谷氨酸氨基轉移酶（aspartate aminotransferase， AST） 與 血 小 板（platelet， PLT） 比 值 指 數(shù) （AST/PLT ratio index，APRI）、肝臟瞬時彈性成像技術和NAFLD纖維化評分（NAFLD fibrosis score， NFS） 等，但這些模型對肝纖維化的診斷效率低于基于肝臟瞬時彈性成像技術的LSM［9］。大多數(shù)簡易無創(chuàng)性肝纖維化評分模型的指標易從臨床中獲取、容易計算并應用于常規(guī)臨床實踐中。但對于間隔纖維化和早期肝硬化診斷，即使聯(lián)合應用這些無創(chuàng)診斷方法，其診斷的準確度也較低，因此建議采用肝臟活組織檢查證實［5］。BRIL 等［8］在NAFLD 并發(fā)T2DM 的患者中進行橫斷面研究顯示： 與NASHtest、HAIR、 OWLiver 和BARD 比較， ALT 和CK-18水平對NASH 的診斷價值更高，與肝臟瞬時彈性成像技術和肝纖維化評分比較， AST、 APRI 和PRO-C3 水平對肝纖維化的診斷價值更高，但是這些診斷指標在NAFLD 并發(fā)T2DM 患者中診斷NASH 及肝纖維化時的敏感性欠佳，提示這些患者與非T2DM 的NAFLD 患者診斷指標的正常值參考范圍可能有差別，仍需進一步研究針對NAFLD 并發(fā)T2DM 的患者具有高敏感性的NASH 及肝纖維化診斷指標。

在加強NAFLD 患者肝臟疾病方面評估的同時，應進行代謝紊亂情況評估，常規(guī)評估患者的體質 量、 腰 圍、 體 質 量 指 數(shù)（body mass index，BMI）、血糖、血壓和血脂等指標。腰圍比BMI 更易反映內臟性肥胖，“ 瘦人”（亞洲人群BMI＜23 kg·m－2， 歐 美 人 群BMI＜25 kg·m－2） 中 的NAFLD 患者可能其血糖和血脂處于正常范圍內，也應篩查是否存在IR， 通過胰島素抵抗指數(shù)（HOMA-IR） 評估胰島素的敏感性［5］， 還要對可能引起NAFLD 的遺傳性病因如PNPLA3 基因多態(tài)性、溶酶體酸脂肪酶缺乏癥（lysosomal acid lipase deficiency ，LAL-D） 和內分泌疾病（多囊卵巢綜合征、甲狀腺功能減退、生長激素缺乏） 進行篩查?！笆萑恕?中NAFLD 發(fā)生主要與腹型肥胖造成的脂肪堆積有關聯(lián)。NAFLD 與T2DM 互為因果，NAFLD 患者可能從T2DM 早期篩查中獲益，原因在于糖代謝異常的發(fā)生率遠高于既往預測［10］，可通過檢測空腹血糖和糖化血紅蛋白水平，行口服葡萄糖耐量試驗（oral glucose tolerance test，OGTT）進行T2DM 和T2DM 前期的篩查。 影響NAFLD患者預后的主要因素是心血管事件，因此應注意心血管相關危險因素方面的評估［9］，如心電圖和頸動脈內中膜厚度等測定。針對無癥狀成人與無冠狀動脈粥樣硬化性心臟病者可采用Framingham 量表評估心血管風險。

3 NAFLD 和T2DM 的 治 療

3.1減重和代謝手術適度減輕體質量可改善DM 患者的IR，有助于血糖控制。通過改變不良生活方式可達到體質量減輕7%～10%， 對治療NASH 有效，能減輕肝臟炎癥和肝臟脂肪比例，并可阻止肝纖維化的發(fā)生及進展。對于NAFLD 患者應進行個體化的飲食指導和體育鍛煉指導，并建議患者堅持長期飲食和運動治療。加強中強度有氧運動和阻抗運動，避免久坐的生活方式。果糖攝入（含糖飲料和蛋糕等加工食品） 能增加肝臟甘油三酯的合成和沉積，引起IR，長期高果糖飲食可導致NAFLD 的發(fā)生。過高的能量攝入可使患者體質量增加，脂肪合成增多，從而加速肝細胞脂肪變性。NAFLD 患者應在飲食上限制能量攝入、調整膳食結構，減少含糖飲料的攝入、適當增加全谷物在碳水化合物中的比例，限制總脂肪的攝入（總脂肪＜總能量攝入的35%）、減少飽和脂肪酸和膽固醇的攝入、增加多不飽和脂肪酸的攝入（如富含ω-3 脂肪酸的魚類），適當補充維生素、礦物質和膳食纖維［2］。

代謝手術（又稱減重手術） 主要包括胃旁路手術（Roux-en-Y gastric bypass， RYGB） 和腹腔鏡胃袖狀切除術（laparoscopic sleeve gastrectomy，LSG） 等。代謝手術可改善DM 患者高血糖狀態(tài)，其可能機制為體質量降低減輕了IR 狀態(tài)、胃腸道激素水平（如GLP-1） 的變化和腸道菌群的改變。ADA 認 為BMI＞40.0 kg·m－2（亞 裔 美 國 人＞37.5 kg·m－2） 或者BMI 在35.0～39.9 kg·m－2（亞裔美國人32.5～37.4 kg·m－2） 的T2DM 患者通過改善生活方式和藥物治療等非外科治療措施對高血糖及DM 相關并發(fā)癥無明顯效果時，應進行代謝手術，術后隨訪高血糖和血脂異常得到明顯改善［11］。對于NASH 患者，代謝手術能夠改善其肝臟組織學表現(xiàn)，但AASLD 指南認為：應用代謝手術治療NASH 為時尚早， 仍需要多學科的進一步臨床研究。

3.2降糖藥物目前尚無批準應用于NAFLD 臨床治療的藥物，多種降糖藥物可在一定程度上改善NAFLD。二甲雙胍對NASH 并無治療作用，不能改變肝臟脂肪變或纖維化。但二甲雙胍可以改善IR、降低血糖以及輔助減重。因此二甲雙胍可以用于治療并發(fā)NAFLD 的T2DM 患者，但不可用于單純NAFLD 患者的治療［9］。噻唑烷二酮類藥物作用于PPAR-γ 核受體，增加肝臟對胰島素的敏感性。在第一代噻唑烷二酮類藥物中吡格列酮治療NASH的效果已經在臨床上被證實，但出于心血管安全性和導致膀胱癌風險， 其應用在我國受限。 一項PIVENS 試驗比較了吡格列酮（30 mg·d－1） 與維生素E （800 IU·d－1） 治療非DM 的NASH 患者療效 的 研 究 結 果［12］顯 示： 吡 格 列 酮 治 療96 周 后，NASH 患者ALT 和AST 水平降低、脂肪變性和小葉炎癥得到明顯改善。MSDC-0602K 是一種新一代的口服噻唑烷二酮類（thiazolidinedione，TZD）藥物， 與線粒體丙酮酸載體 （mitochondrial pyruvate carrier，MPC） 相互作用并抑制其活性，目前尚未應用于臨床治療。一項2b 期臨床試驗［13］中納入了392 例經肝活檢證實的NASH 以及F1-F3期肝纖維化患者，試驗結果顯示：與安慰劑組比較， MSDC-0602K （250 mg） 組患者的NAFLD活躍度評分（NAFLD activity score， NAS） 明顯降低（降低≥2 分），阻止了肝纖維化的進展。與基 線 比 較，MSDC-0602K （125 mg） 和MSDC-0602K （250 mg） 劑量組中達到ALT 水平正常的患者百分率分別為20.8% 和33.3%。 低血糖和PPAR-γ 受體激動劑相關的不良反應如水腫及骨折的發(fā)生率組間比較差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05），提示MSDC-0602K 可安全用于NAFLD 并發(fā)T2DM 患者的治療，能改善糖代謝，并可持續(xù)改善患者的肝酶指標， 該研究結果支持進一步對MSDC-0602K 安全性和有效性進行臨床研究。

目前尚無明確的臨床證據證明DPP-4 受體抑制劑對改善NASH 有效［14］。在一項回顧性研究（納入30 例NAFLD 并發(fā)T2DM 患者） 中，除降低血糖作用以外，西格列汀對肝臟酶學方面也有改善作用。JOY 等［15］研究顯示：西格列汀治療24 周后對經肝臟活檢證實的NASH 患者肝臟纖維化評分、NAS 和肝臟酶學方面無明顯改善，CUI 等［16］進行的一項前瞻性隨機對照研究結果顯示：使用西格列汀后NAFLD 患者并發(fā)DM 前期或DM 患者ALT 和AST 水平無明顯變化、 肝臟脂肪比例（經MRIPDFF 測量） 和肝臟彈性（經MRS 測量） 無明顯改善。

GLP-1 受體激動劑利拉魯肽和SGLT-2 抑制劑在多個隨機對照試驗中被證實對改善NASH 有效，但其改善作用可能與體質量減輕有關聯(lián)。SGLT-2抑制劑是一類新型口服降糖藥物， 不僅能降低T2DM 患者血糖水平、減重、降壓、改善心血管和腎臟結局，還可能改善NAFLD 患者肝臟組織學指標，抑制肝纖維化的發(fā)生發(fā)展［17］。動物研究［18-19］顯示： 給予NASH 模型小鼠SGLT-2 抑制劑后其肝臟炎癥和氧化應激反應減輕，肝纖維化情況改善。 KAHL 等［20］研 究 顯 示： 在84 例T2DM 患 者（T2DM 病程＜7 年，其中有66 例并發(fā)NASH） 中，與使用安慰劑比較，使用恩格列凈（24 周） 能明顯降低肝臟脂肪含量和體質量，升高血清高相對分子質量脂聯(lián)素（adiponectin，ADPN） 水平，但對脂肪、骨骼肌組織和肝臟的胰島素敏感性無明顯改善作用。一項關于達格列凈的隨機對照研究得到的結論與KAHL 等［20］的研究結論相似，對T2DM 并發(fā)肥胖的患者使用達格列凈治療可明顯降低肝臟脂肪含量、內臟脂肪體積，但對脂肪、骨骼肌組織和肝臟的胰島素敏感性無明顯改善作用［21］。研究［22］表明：與使用安慰劑比較，使用達格列凈未能明顯降低肝臟脂肪含量， 但能明顯降低血清ALT、AST、γ - 谷 氨 酰 轉 肽 酶（gamma glutamyltranspeptidase，γ-GT） 和CK-18 水平。一項雙盲隨對照研究［23］表明：卡格列凈能明顯改善T2DM 患者肝臟胰島素敏感性，但肝臟脂肪含量無明顯降低（P=0.09）。LEITER 等［24］研究顯示：卡格列凈對T2DM 患者肝臟酶學指標有改善作用， 且與體質量減輕有關聯(lián)。

GLP-1 受體激動劑可通過促進胰島素分泌和抑制胰高血糖素分泌來發(fā)揮降糖作用，還能通過延緩胃排空、抑制食欲以降低體質量。多項動物學研究［25-26］ 證 實： 利 拉 魯 肽 可 能 通 過 激 活PPARα -FGF21-AMPK 通路減少DM 大鼠肝臟內脂質含量。ARMSTRONG 等［27］研 究 顯 示：對NASH 患 者 應用利拉魯肽（1.8 mg·d－1） 12 周后，NASH 患者的血 清 瘦 素 和 人 脂 聯(lián) 素 （human adiponectin，ADPN） 水平明顯降低，肝臟和脂肪組織胰島素敏感性提高，肝內脂肪再生受到抑制。英國的一項多中心隨機雙盲對照研究（LEAN 研究）［28］表明：利拉 魯 肽（1.8 mg·d－1） 治 療48 周 可 以 明 顯 改 善NASH 患者的肝脂肪變和氣球樣變，并且可能阻止肝 纖 維 化 進 展。PETIT 等［29］研 究 納 入68 例 血 糖控制欠佳的T2DM 患者（糖化血紅蛋白＞7%），納入組患者中有57 例患者（84%） 并發(fā)NAFLD，使用利拉魯肽（1.2 mg·d－1） 治療6 個月后患者體質量減輕，肝臟脂肪含量、內臟脂肪面積、皮下脂肪面積、AST、ALT 以及血漿甘油三酯水平降低，而高密度脂蛋白和血漿ADPN 水平明顯升高，其中肝臟脂肪含量與體質量降低有密切關聯(lián)。

3.3維生素E 由于維生素E 有良好的抗氧化作用，能夠減輕肝細胞的氧化應激反應，因此被用于NASH 的治療，其長期使用的臨床安全性仍不明確，維生素E 可增加出血性卒中和前列腺癌的發(fā)生風險，尚不推薦用于NASH 并發(fā)DM 和NASH 相關性肝纖維化的治療［9］。 在經肝活檢確診的NASH 且非DM 患者中， 維生素E （800 IU·d－1）能 夠 改 善 其 肝 臟 組 織 學 表 現(xiàn)［30］。BRIL 等［31］研 究顯示：單獨使用維生素E （400 IU·d－1） 對NASH并發(fā)T2DM 患者肝臟組織學表現(xiàn)改善效果不明顯，而維生素E （400 IU·d－1） 聯(lián)合吡格列酮治療后患者NAS、 肝 纖 維 化 評 分（liver fibrosis score，SAF）、 肝臟脂肪含量、 血脂、 ADPN、 AST 和ALT 水平較安慰劑組明顯改善。由于800 IU·d－1維生素E 的使用量超過我國藥典規(guī)定，我國一項采用450 IU·d－1（300 mg·d－1） 維生素E 治療非DM 的NASH 患 者 的 隨 機 對 照 研 究［32］顯 示：維 生 素E 組進行聯(lián)合生活方式干預治療NASH 患者的臨床療效明顯優(yōu)于進行單純生活干預的NASH 患者，與安慰劑組比較，維生素E 組患者血清ALT、AST和γ-GT 水 平、 CK18-M30 及CK18 M65 指 數(shù) 明 顯降低，CAP 及肝臟硬度明顯改善，其中CK18-M30及CK18 M65 指數(shù)降低提示維生素E 治療NASH 可能與其抗炎作用有關聯(lián)。高血糖狀態(tài)誘導活性氧自由基（reactive oxygen species， ROS） 的過度生成導致氧化應激是DM 并發(fā)癥的重要致病因素，減輕氧化應激能延緩DM 并發(fā)癥的發(fā)生發(fā)展。維生素E 作為一種脂溶性抗氧化劑，可改善T2DM 患者體內氧化應激水平，保護組織細胞中DNA 免受氧化應激導致的損傷。維生素E 能通過增加內皮祖細胞（endothelial progenitor cells， EPCs） 的數(shù)量并改善其增殖能力，從而改善血管內皮功能，對T2DM 患者大血管并發(fā)癥產生積極作用。DM 自主神經病變與維生素E 缺乏相關，維生素E 對T2DM 患者心血管自主神經病變有改善作用。目前關于維生素E 對T2DM患者高血糖狀態(tài)影響的臨床研究結論并不一致，一項Meta 分 析［33］顯示：補充維生 素E 對T2DM 患者空腹血糖和糖化血紅蛋白水平無明顯改善作用。

3.4維生素D 維生素D 可促進鈣和磷吸收，調節(jié)細胞生長、分化和調節(jié)免疫功能，被用于治療佝僂病、骨軟化癥及骨質疏松癥等疾病。近年來，維生素D 在治療自身免疫性疾病、感染性疾病、代謝性疾病、神經精神疾病和腫瘤方面顯示出重要作用。 低水平血清維生素D 可能增加患DM 和NAFLD 的 風 險。 研 究［34］表 明： 在DM 小 鼠 中，維生素D 在核內與維生素D 受體（vitamin D receptor，VDR） 結合能阻止VDR 和BRD9 蛋白的結合，從而促進抗炎基因轉錄，減輕炎癥反應，改善胰島β 細胞功能、降低血糖。BRD9 抑制劑也能起到類似的作用，這為治療T2DM 提供了新的靶點。一項前瞻性隨機對照研究［35］表明：補充維生素D3 （5 000 IU·d－1） 6 個月可以明顯改善DM 高風險人群或已確診T2DM 患者的外周胰島素敏感性（使用高胰島素正葡萄糖鉗夾技術） 和胰島β 細胞功能，但治療組患者其他指標（空腹血糖水平、OGTT 2 h 血糖水平、糖化血紅蛋白水平、BMI 和腰圍等） 與對照組比較差異無統(tǒng)計學意義。GULSETH 等［36］的 研 究 顯 示：T2DM 患 者 補 充 大劑量的維生素D3 （400 000 IU） 未改善胰島素敏感性和胰島素分泌，該研究結果并不支持采用維生素D3 作為補充治療來改善T2DM 患者的血糖水平。一項16 周的維生素D3 （首劑量為100 000 IU，此后維持劑量為4 000 IU·d－1） 治療非DM 的超質量或肥胖患者的前瞻性隨機對照研究［37］得出了與GLUSETH 等［37］相 似 的 結 論。這 些 研 究 評 估 外 周胰島素敏感性均采用了高胰島素正葡萄糖鉗夾技術、 納入患者的血清維生素D3 均處于低水平（25- 羥基維生素D3＜50 nmol·L－1），但結果不同，這可能與患者有無DM 及DM 病程長短、維生素D治療劑量和持續(xù)時間不同有關聯(lián)。補充維生素D 能否降低T2DM 的發(fā)病風險及延緩DM 進展尚需更多研究證實。動物研究［38］顯示：維生素D 可抑制肝臟促纖維化因子如血小板源性生長因子（platelet-derived growth factor，PDGF）、轉化生長因 子β （transforming growth factor-β， TGF-β） 的表達，具有抗纖維化的作用，但無法逆轉已發(fā)生的肝硬化。維生素D 缺乏可增加NAFLD 患者進展為NASH 的風險， 目前大多數(shù)關于維生素D 治療NAFLD 的臨床研究未能證實維生素D 能夠減少肝臟脂肪水平和改善肝酶指標。

3.5他汀類降脂藥物NAFLD 患者中常伴有脂代謝紊亂，表現(xiàn)為肝臟FFA 沉積引起的肝臟損傷和血脂水平異常。他汀類降脂藥物常用于預防心血管事件發(fā)生，對改善NAFLD 患者預后具有重要意義，研究［39］顯示：NAFLD 患者使用阿托伐他汀能減少心血管事件發(fā)生。他汀類藥物還具有提高胰島素敏感性和減輕炎癥的作用。盡管他汀類藥物的不良反應之一為ALT 和AST 水平升高，但他汀類藥物可安全應用于血脂異常的NAFLD 患者，且目前尚無證據顯示他汀類藥物的使用對NASH 并發(fā)T2DM 患 者 可 造 成 嚴 重 的 肝 損 傷［40］。動 物 研 究［41］表明：阿托伐他汀應用于NAFLD 小鼠模型后，能通過增加PPAR 表達減少肝臟脂肪沉積。一項臨床研 究［42］顯 示： 應 用 他 汀 類 藥 物 對 于 未 攜 帶PNPLA3 I148M 風險變異體的NASH 高風險人群具有保護效應， 可預防肝臟脂肪變性、 NASH、F2～F4 期肝纖維化的發(fā)生。 NASCIMBENI 等［43］進行的多中心橫斷面研究得出相似的結論：他汀類藥物可改善T2DM 并發(fā)NAFLD （經肝活檢證實）患者的肝臟炎癥、 NASH 和F3～F4 期肝纖維化。目前仍然需要大規(guī)模的前瞻性隨機對照研究進一步證實他汀類藥物在治療NASH 及相關性肝纖維化方面的作用。

3.6黃連素黃連素（又稱小檗堿） 在臨床中可作為非處方藥用于治療細菌性胃腸炎和痢疾等疾病，近年來黃連素因其降血脂、降血糖和改善DM并發(fā)癥的作用受到關注。 黃連素可通過抑制NLRP3 的活化、減少IL-6 和TNF-α 促炎因子釋放以減輕炎癥反應，從而改善IR。黃連素能促進小鼠白色脂肪棕色化，增強棕色脂肪的活性，從而增加 機 體 的 能 量 消 耗， 降 低 體 質 量［44］。 在 小 鼠NAFLD 模型中，黃連素可明顯抑制肝臟的雌激素受體（estrogen receptor，ER） 應激，從而發(fā)揮抗炎作用，延緩單純性脂肪肝向NASH 的進展，還能明顯抑制肝臟組織中核因子κB （nuclear factor κB， NF-κB） 和腺苷酸活化蛋白激酶（adenosine monophosphate activated protein kinase， AMPK）等信號通路的活化， 減輕肝臟組織炎癥反應［45］。黃連素改善肝臟炎癥還可能與調節(jié)腸道菌群、保護腸黏膜機械屏障有關。一項多中心前瞻性隨機對照研究［46］顯示：與采用單獨生活方式干預比較，黃連素具有改善NAFLD 的作用， 采用黃連素（0.5 g·d－1） 聯(lián)合生活方式干預治療NAFLD 患者16 周可明顯降低肝臟脂肪含量、HOMA-IR、血脂水平，在降低體質量和改善血脂方面，黃連素比吡格列酮（15 mg·d－1） 效果更好。在動物研究中黃連素顯示出對代謝性疾病、心血管疾病等改善作用，但目前黃連素治療NAFLD 的臨床研究較少，其有效性需要大規(guī)模多中心隨機對照的臨床研究進一步證實，鑒于黃連素的橫紋肌溶解、乳酸酸中毒和便秘等不良反應， 需要對其應用于T2DM 和NAFLD 等代謝性疾病進行安全性評估。

3.7干預腸道菌群腸道菌群在調節(jié)人體正常生理代謝中發(fā)揮重要作用，腸道菌群結構改變或失調可能導致機體出現(xiàn)代謝紊亂。腸道菌群失調可能是肥胖、 T2DM 和NAFLD 者共同的危險因素，T2DM 患者、NAFLD 患者與正常人群的腸道微生物種群相比較存在差異。研究［47］表明：NAFLD患者腸道菌群的多樣性明顯降低，在NAFLD 患者中，變形菌門、梭桿菌門、腸桿菌科、鏈球菌科和毛螺菌科水平明顯升高。 與無或輕度肝纖維化（F0，F(xiàn)1） 患者相比較，進展期肝纖維化患者變形菌門中的大腸埃希菌、普通類桿菌和厚壁菌門水平升高。在NAFLD 相關性肝硬化患者中，腸桿菌科和鏈球菌屬種類更加豐富。腸道菌群可能通過腸-肝軸導致NAFLD 的發(fā)生發(fā)展，動物研究［47］顯示：將高脂飲食誘導的NASH 小鼠糞便腸道菌群移植至無菌小鼠中，無菌小鼠的肝臟脂肪合成的基因表達增加，肝臟脂肪水平升高。

調節(jié)腸道菌群的具體方法有飲食干預、益生菌、益生元、合生元和菌群移植等，目前最常用的干預腸道菌群治療方法為益生菌。益生菌是一類調節(jié)宿主腸道微生態(tài)平衡的微生物（如雙歧桿菌和乳酸桿菌等）。外源性補充益生菌制劑有助于平衡腸道菌群，可影響某些菌群的代謝。動物研究［48］顯示：鼠李糖乳桿菌可通過與宿主腸道競爭脂肪酸，抑制小鼠腸道中的脂肪酸代謝及吸收，減輕肝臟脂肪堆積。一項雙盲隨機對照研究［49］證明：多菌種益生菌混合物可降低NAFLD 患者的體質量和肝臟脂肪含量，調節(jié)腸道菌群豐度及組成。目前關于益生菌制劑與NAFLD 患者肝纖維化的臨床研究較少，一項為期24 周的關于益生菌制劑對NAFLD 患者肝臟纖維化（使用Fibroscan 測量） 治療效果的前瞻性隨機對照研究正在進行。 動物研究［50］表明：攝入益生菌制劑可改善DM 大鼠的IR 和高血糖狀態(tài)DM 小鼠的低度炎癥狀態(tài)，增加GLP-1 水平。 一 項 薈 萃 分 析［51］綜 合105 篇 隨 機 對 照 試 驗（近7 000 例患者） 顯示：益生菌制劑可降低T2DM患者空腹血糖和糖化血紅蛋白水平，減輕IR，改善NAFLD 患者的肝酶指標。 由于種族、 年齡、BMI 的差異和NAFLD 所處階段的不同，應用益生菌制劑治療NAFLD 種類和劑量可能不同，表明使用益生菌制劑預防和治療NAFLD 需要個體化的方案。目前益生菌制劑治療代謝性疾病的功效尚存在爭議，腸道菌群可能成為治療NAFLD 和T2DM 的新靶點。

4 結 語

隨著肥胖癥患病率逐年升高，NAFLD 患病率呈逐年升高趨勢。NAFLD 與T2DM 有密切關聯(lián)，二者相互影響并相互促進。NAFLD 并發(fā)T2DM 患者發(fā)生心血管疾病、肝硬化和肝細胞癌的風險明顯升高。在T2DM 患者中篩查NAFLD 患者并及時干預， 對于改善T2DM 患者的預后具有重要意義。目前尚無藥物被批準應用于NAFLD 的治療，通過限制能量攝入、調整膳食結構、加強體育鍛煉達到體質量減輕是治療T2DM 并發(fā)NAFLD 的有效手段。近年來腸道菌群與機體代謝紊亂的關系成為研究的熱點問題，通過益生菌制劑調節(jié)腸道菌群可能成為治療NAFLD 和T2DM 的新方向。 以GLP-1受體激動劑和SGLT-2 抑制劑為代表的新型降糖藥在T2DM 并發(fā)NAFLD 治療方面也顯示出廣闊前景，其安全性和有效性仍需要大量臨床研究證實。