張偉，潘純，宋青

1解放軍聯(lián)勤保障部隊(duì)第900醫(yī)院急診科，福州 350025；2東南大學(xué)附屬中大醫(yī)院重癥醫(yī)學(xué)科，南京 210009；3解放軍總醫(yī)院第一醫(yī)學(xué)中心重癥醫(yī)學(xué)科，北京 1000853

新型冠狀病毒肺炎(corona virus disease 2019，COVID-19)病情進(jìn)展迅速，部分患者會(huì)很快發(fā)展至重型及危重型[1]，甚至出現(xiàn)多臟器衰竭(multiple organ failure，MOF)而死亡，這也是當(dāng)前救治的難點(diǎn)。筆者認(rèn)為，這類患者的治療原則應(yīng)該是以改善氧合和肺保護(hù)為核心的多臟器功能支持治療。在目前尚無確切有效的抗病毒治療方法的條件下，呼吸治療過程中的肺保護(hù)策略應(yīng)貫穿治療始終。作為國(guó)家衛(wèi)健委專家組成員，筆者根據(jù)在武漢市金銀潭醫(yī)院一線救治COVID-19危重患者的臨床實(shí)踐，結(jié)合相關(guān)文獻(xiàn)，提出COVID-19危重癥患者肺損傷治療過程中應(yīng)關(guān)注的問題，供臨床醫(yī)師參考。

1 危重癥COVID-19的肺損傷機(jī)制

1.1 病毒直接損傷及炎性因子風(fēng)暴損傷 病毒在肺內(nèi)復(fù)制，直接破壞肺組織細(xì)胞，并誘導(dǎo)肺內(nèi)炎癥細(xì)胞浸潤(rùn)和細(xì)胞因子過度表達(dá)，產(chǎn)生炎性因子風(fēng)暴[2]，首先造成肺內(nèi)局部的炎癥反應(yīng)，導(dǎo)致肺組織充血水腫，毛細(xì)血管滲漏，肺間質(zhì)水腫增厚，出現(xiàn)進(jìn)行性加重的氧合功能障礙。全身炎癥反應(yīng)也將造成多臟器功能損傷，臨床上也發(fā)現(xiàn)不少患者同時(shí)出現(xiàn)心肌、肝、腎、胃腸等功能障礙的表現(xiàn)，這也與病毒損傷和炎癥反應(yīng)破壞有關(guān)。

1.2 缺氧及氧自由基損傷 隨著病情進(jìn)展，全身缺氧誘發(fā)全身炎癥反應(yīng)，加劇肺組織損傷和全身其他臟器損傷。部分患者長(zhǎng)時(shí)間經(jīng)鼻高流量氧療(high-flow nasal cannula oxygen therapy，HFNC)或無創(chuàng)通氣時(shí)發(fā)生氧自由基損傷。

1.3 肺應(yīng)力性損傷及應(yīng)激性肺損傷 機(jī)體因缺氧出現(xiàn)代償性快速深大呼吸，導(dǎo)致跨肺壓顯著增加，出現(xiàn)機(jī)械性肺損傷和剪切傷，以及后續(xù)發(fā)生的生物性損傷[3-4]。中重度急性呼吸窘迫綜合征(acute respiratory distress syndrome，ARDS)患者在接受無創(chuàng)正壓通氣(noninvasive positive pressure ventilation，NPPV)時(shí)跨肺壓更高[5]。研究顯示，交感神經(jīng)星狀神經(jīng)節(jié)阻滯具有肺保護(hù)作用[6]，由此推測(cè)，患者出于對(duì)疾病的焦慮、緊張、恐慌以及長(zhǎng)時(shí)間交感神經(jīng)的過度興奮，也會(huì)加重肺損傷。

認(rèn)識(shí)到這些機(jī)制對(duì)于臨床采取有效呼吸治療措施、實(shí)施肺保護(hù)策略至關(guān)重要。

2 危重癥COVID-19治療過程中應(yīng)關(guān)注的問題

2.1 HFNC治療

2.1.1 治療目標(biāo) 經(jīng)鼻高流量濕化吸氧是治療輕癥ARDS的常用方法[7]。當(dāng)鼻導(dǎo)管給氧不能緩解缺氧癥狀時(shí)，可以先選擇HFNC。一般選擇的流量是40～60 L/min，同時(shí)根據(jù)患者的氧飽和度情況調(diào)節(jié)吸入氧濃度，使患者的指脈氧飽和度不低于95%，呼吸頻率(respiratory rate，RR)維持25～30次/min，不必追求過高的吸入氧濃度，以減少氧自由基所致的肺損傷。另外，在使用時(shí)應(yīng)叮囑患者閉合口腔，或者戴口罩，以確保形成氣道正壓，增加功能殘氣量，減少肺不張的發(fā)生。

2.1.2 應(yīng)關(guān)注的問題 在使用HFNC的過程中應(yīng)密切觀察患者的治療反應(yīng)，包括氧飽和度、呼吸頻率、日?；顒?dòng)耐受情況、飲食及睡眠情況等，其中呼吸頻率是關(guān)鍵指標(biāo)，可參考患者ROX指數(shù)(氧飽和度/吸入氧濃度×呼吸頻率)[8]決定下一步的治療方案。若患者HFNC治療2 h后ROX指數(shù)≥3.85或SpO2≥93%且RR＜25次/min，并能完整敘述一句話，預(yù)示HFNC治療成功率高，應(yīng)繼續(xù)進(jìn)行HFNC治療；若患者ROX指數(shù)＜2.85或SpO2＜93%，且RR＞35次/min，患者臥床動(dòng)則氣喘、語句不能連貫，則提示HFNC成功率低，可直接早期插管進(jìn)行機(jī)械通氣。2.85≤ROX指數(shù)＜3.85，或雖然SpO2≥93%，但RR＞35次/min的老年患者，觀察6 h后若癥狀仍無緩解，也要考慮早期插管進(jìn)行有創(chuàng)機(jī)械通氣，而年輕患者則可以轉(zhuǎn)為無創(chuàng)正壓通氣繼續(xù)觀察。ROX指數(shù)＞3.85，或雖然SpO2＞93%，但RR＞25次/min的患者，應(yīng)繼續(xù)HFNC并觀察至12 h，再次計(jì)算ROX指數(shù)，如果有改善或者病情穩(wěn)定，則繼續(xù)HFNC治療并密切觀察生命體征。

2.2 NPPV治療 臨床發(fā)現(xiàn)不少單位把NPPV作為COVID-19并發(fā)ARDS的主要治療方法，但是從臨床效果來看并不盡如人意。甚至部分患者直至呼吸衰竭死亡前還在使用無創(chuàng)通氣。筆者認(rèn)為，由于無創(chuàng)通氣的失敗率很高，因此應(yīng)該慎用。在使用無創(chuàng)面罩通氣時(shí)，不少醫(yī)護(hù)人員擔(dān)心面罩漏氣而將固定帶拉得過緊，使得面罩不能隨著呼吸浮動(dòng)，患者極為不適，甚至顏面部發(fā)生壓瘡。這種不適增加了患者的消耗，不利于疾病治療。面罩與患者的貼合程度應(yīng)在滿足不漏氣的同時(shí)有一定的浮動(dòng)性。此外還要密切關(guān)注患者的呼吸頻率、潮氣量(Vt)、指脈氧飽和度及血?dú)夥治龅戎笜?biāo)。既往關(guān)于NPPV治療ARDS的研究提示，Vt＞9 ml/kg是NPPV失敗乃至病死率增加的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[9]。筆者建議，應(yīng)用無創(chuàng)通氣后，如患者呼吸窘迫未得到改善，RR＞35次/min，Vt＞9 ml/kg，則無論氧飽和度多少，都應(yīng)果斷終止無創(chuàng)通氣，改為氣管插管。NPPV進(jìn)行2 h，如Vt≤9 ml/kg，RR＜25次/min，可繼續(xù)NPPV治療。RR 25～35次/min，如Vt≤9 ml/kg，繼續(xù)觀察6 h，如Vt＞9 ml/kg，結(jié)合動(dòng)脈血?dú)夥治鎏崾綪CO2＜30 mmhg、PO2＜70 mmhg，則停止NPPV，改為氣管插管進(jìn)行有創(chuàng)機(jī)械通氣。NPPV時(shí)還要關(guān)注患者的耐受性，如果患者在治療期間出現(xiàn)緊張、焦慮、腹脹、難以入眠，甚至出現(xiàn)意識(shí)障礙等，均提示無創(chuàng)通氣失敗風(fēng)險(xiǎn)高，可以考慮氣管插管。

2.3 氣管插管機(jī)械通氣

2.3.1 早期主動(dòng)插管的重要意義 對(duì)于COVID-19并發(fā)ARDS的患者，應(yīng)及時(shí)進(jìn)行氣管插管，強(qiáng)調(diào)早期主動(dòng)插管。筆者觀察到，在所在救治科室收治的危重患者中，凡是因嚴(yán)重呼吸困難被動(dòng)插管的患者預(yù)后普遍較差，而且插管時(shí)低血壓、休克、急性腎損害等并發(fā)癥的發(fā)生率也較高。分析原因有以下幾點(diǎn)：①隨著病情進(jìn)展，長(zhǎng)時(shí)間的NPPV并不能改善機(jī)體缺氧狀態(tài)，機(jī)體氧債明顯增加；②由于缺氧，患者出現(xiàn)深大呼吸，導(dǎo)致跨肺壓顯著增加，肺應(yīng)力損傷加重；③長(zhǎng)時(shí)間高濃度吸氧甚至吸純氧，導(dǎo)致肺氧自由基損傷；④患者對(duì)無創(chuàng)通氣不耐受，由于缺氧，進(jìn)食減少，消耗增加，導(dǎo)致機(jī)體容量不足；⑤缺氧加重炎性因子風(fēng)暴，加劇損傷。另外，一些患者還出現(xiàn)了心肌損傷和心功能障礙，此時(shí)在鎮(zhèn)靜鎮(zhèn)痛后插管，患者容易出現(xiàn)血壓驟降。早期主動(dòng)插管是在患者接受HFNC或者NPPV治療，病情仍持續(xù)進(jìn)展，并可預(yù)見病情將繼續(xù)惡化時(shí)及早采取的措施，插管后患者在鎮(zhèn)靜鎮(zhèn)痛肌松條件下有利于盡早降低氧耗、緩解缺氧狀態(tài)，讓肺組織得到休息[10]。要考慮到在隔離病房條件下，身穿防護(hù)服操作存在諸多不便，早期主動(dòng)插管能周全地完成插管前的準(zhǔn)備工作，避免倉(cāng)促操作而增加插管風(fēng)險(xiǎn)。

2.3.2 早期氣管插管時(shí)機(jī) ①患者呼吸困難經(jīng)HFNC或者NPPV治療不能緩解，無論是否清醒，達(dá)到如前所述的氣管插管指征；②部分患者指標(biāo)處于插管與不插管的模糊地帶時(shí)，醫(yī)師應(yīng)有自己的判斷，筆者的意見是在這種情形下不要糾結(jié)和猶豫，應(yīng)早期主動(dòng)插管，減少肺損傷，讓肺組織盡早得到休息，延長(zhǎng)患者生存期，降低病死率。

2.3.3 插管方法 考慮到SARS-CoV-2的傳染性，氣管插管是高暴露風(fēng)險(xiǎn)的操作，醫(yī)護(hù)人員首先應(yīng)做好相應(yīng)的防護(hù)。操作者應(yīng)在原有防護(hù)基礎(chǔ)上穿戴正壓通風(fēng)面罩。插管前務(wù)必將插管有關(guān)物品、藥品包括吸引器準(zhǔn)備充分，并先建立靜脈通道，用500 ml平衡鹽溶液以500 ml/h的速度滴注，以緩解之前的液體丟失，降低鎮(zhèn)靜鎮(zhèn)痛后低血壓的發(fā)生率。在深鎮(zhèn)靜、深鎮(zhèn)痛、肌松藥物起效前用面罩罩住患者口鼻，采用仰頭抬頜法進(jìn)行純氧通氣，增加體內(nèi)氧儲(chǔ)備。當(dāng)患者呼吸完全被抑制后才開始插管，以避免患者在插管時(shí)嗆咳或呼吸道分泌物噴濺，增加醫(yī)護(hù)人員暴露風(fēng)險(xiǎn)，同時(shí)也減少患者應(yīng)激。有條件時(shí)最好使用可視喉鏡，以提高插管速度及安全性。患者鎮(zhèn)痛鎮(zhèn)靜及肌松后，由于前期的消耗及攝入不足導(dǎo)致容量不足，以及感染所致的外周阻力下降，容易出現(xiàn)低血壓，此時(shí)應(yīng)在超聲指導(dǎo)下積極液體復(fù)蘇，避免因過早使用升壓藥而加重急性腎損傷[11]。

2.3.4 氣管插管后的管理 插管后機(jī)械通氣的患者要嚴(yán)格落實(shí)肺保護(hù)通氣策略以及呼吸機(jī)相關(guān)性肺炎(ventilator associated pneumonia，VAP)的預(yù)防措施[12]；監(jiān)測(cè)平臺(tái)壓、驅(qū)動(dòng)壓和動(dòng)脈血?dú)夥治?；在平臺(tái)壓小于30 cmH2O，驅(qū)動(dòng)壓小于15 cmH2O，氧飽和度88%～95%的條件下給予合適的壓力和潮氣量。有條件的單位可以在加強(qiáng)防護(hù)的條件下利用可視纖維支氣管鏡進(jìn)行氣道管理。如果出現(xiàn)CO2潴留，可通過增加呼吸頻率或潮氣量加以緩解。如通過調(diào)整呼吸機(jī)參數(shù)無法清除CO2，導(dǎo)致pH＜7.15，則需要在排除氣道堵塞等問題之后，考慮靜脈-靜脈體外膜肺氧合(V-V extracorporeal membrane oxygenation，VVECMO)。呼吸頻率增加時(shí)要注意觀察流速時(shí)間曲線的呼氣相是否能歸零。如不能歸零，則提示出現(xiàn)內(nèi)源性呼氣末正壓通氣(positive end expiratory pressure，PEEP)，需要調(diào)整參數(shù)。插管后應(yīng)及時(shí)進(jìn)行氣道管理，將床頭抬高30°，及時(shí)清除氣道、口腔分泌物，以及呼吸機(jī)管路積水，堅(jiān)持翻身拍背，取俯臥位，促進(jìn)痰液排出，給予腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)時(shí)要隨時(shí)留意是否胃內(nèi)潴留過多，否則容易導(dǎo)致嘔吐物被誤吸進(jìn)入氣道。

2.4 俯臥位通氣 對(duì)于嚴(yán)重ARDS患者，俯臥位通氣能提高肺泡通氣功能，提高通氣血流比值，改善氧合，增加肺順應(yīng)性，促進(jìn)分泌物排出，減少呼吸機(jī)相關(guān)性肺損傷等，是肺保護(hù)通氣的重要措施，可降低病死率[13]。HFNC時(shí)可指導(dǎo)清醒患者在耐受的前提下采用俯臥位或高側(cè)臥位，能起到緩解呼吸困難的作用，但能否降低插管概率還有待觀察。鎮(zhèn)靜后插管行機(jī)械通氣的COVID-19患者在排除禁忌證后，可行俯臥位通氣，按照標(biāo)準(zhǔn)操作流程對(duì)患者進(jìn)行翻身及護(hù)理。翻身后的氣道管理難度加大，護(hù)理人員要經(jīng)常檢查管道有無打折，及時(shí)清除口鼻分泌物。每天至少2次背部體外振動(dòng)排痰，一次3～5 min。盡管COVID-19患者初期幾乎無痰，但是通過體外振動(dòng)排痰，能促進(jìn)引流和肺部循環(huán)，改善通氣血流比值。胃腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)液的滴速須先減慢為50 ml/h，每6 h回抽胃內(nèi)容物，如果潴留超過150 ml，則應(yīng)停止喂養(yǎng)，以避免嘔吐誤吸。俯臥位的時(shí)間一般需要12～16 h，如果患者氧合指數(shù)及呼吸力學(xué)指標(biāo)有改善，可以持續(xù)24～48 h[14]，但會(huì)導(dǎo)致患者發(fā)生壓瘡的概率增大。如果翻身不便，可以將患者置于側(cè)臥位，但需要特殊固定裝置。

2.5 肺復(fù)張 COVID-19并發(fā)中重度ARDS的患者雙肺出現(xiàn)彌漫性不均一性病變，臨床實(shí)踐中發(fā)現(xiàn)，肺復(fù)張效果并不理想。已有研究發(fā)現(xiàn)，盡管肺復(fù)張能提高肺氧合功能，但是卻會(huì)增加肺水腫和肺內(nèi)炎性因子的表達(dá)[15]，應(yīng)該慎用。筆者認(rèn)為，對(duì)于COVID-19并發(fā)中重度ARDS的患者，如果其影像學(xué)表現(xiàn)為雙肺彌漫性病變，力學(xué)監(jiān)測(cè)提示肺順應(yīng)性(Crs)很差(Crs＜20 ml/cmH2O)，行肺復(fù)張容易加重肺損傷。有學(xué)者建議進(jìn)行肺復(fù)張性評(píng)估，即將呼吸機(jī)的PEEP從基礎(chǔ)值增加至15 cmH2O，15 min后評(píng)價(jià)P/F是否改善、動(dòng)脈血二氧化碳分壓(PaCO2)是否下降、肺順應(yīng)性是否改善，上述3條中滿足2條即可認(rèn)為肺具有可復(fù)張性[16]。

2.6 VVECMO治療 VVECMO作為搶救性措施常被用于危重患者的治療，且被視為肺保護(hù)通氣的保障甚至替代[17]。考慮到COVID-19病變進(jìn)展快，在淋巴細(xì)胞持續(xù)下降的情況下，患者即使在高氣道壓高濃度氧條件下能勉強(qiáng)維持氧合功能，肺損傷也在持續(xù)，因此在有充分技術(shù)及環(huán)境條件下應(yīng)及時(shí)轉(zhuǎn)為ECMO，以更好地發(fā)揮ECMO的搶救性作用，讓肺組織得到充分休息，避免呼吸機(jī)相關(guān)性肺損傷持續(xù)加重，為患者生存爭(zhēng)取機(jī)會(huì)。高水平有創(chuàng)通氣超過10 d(吸氣峰壓＞30 cmH2O或FiO2＞0.8)已屬于ECMO治療的禁忌證[18]，此時(shí)再上ECMO也不能逆轉(zhuǎn)患者的預(yù)后。平時(shí)VVECMO的指征包括：①氧合指數(shù)＜100 mmHg，維持6 h，或＜80 mmHg，持續(xù)2 h；②平臺(tái)壓持續(xù)超過35 cmH2O；③CO2蓄積，導(dǎo)致pH＜7.20[19]。筆者認(rèn)為，可以把ECMO的指征放寬，如果患者病情在積極治療的情況下仍持續(xù)進(jìn)展，氧合指數(shù)進(jìn)行性下降至低于150 mmHg，并預(yù)計(jì)還將惡化時(shí)，就應(yīng)及時(shí)上機(jī)，以改善機(jī)體缺氧狀態(tài)，讓肺組織得到休息。相比于技術(shù)操作，ECMO上機(jī)后的監(jiān)測(cè)和管理才是當(dāng)前形勢(shì)下的最大挑戰(zhàn)。ECMO的成功離不開受過專業(yè)培訓(xùn)的醫(yī)療護(hù)理團(tuán)隊(duì)的配合，并應(yīng)嚴(yán)密觀察出血、血栓、感染、多器官功能障礙綜合征(multiple organ dysfunction syndrome，MODS)等并發(fā)癥。

總之，由于COVID-19并發(fā)ARDS病情特殊，其肺損傷治療也具有一定特殊性，但總體治療原則都是一樣的。只要做好防護(hù)，密切觀察病情，搶在病情惡化之前主動(dòng)積極治療，相信能讓更多患者獲益。