秦竹韻，曹芳芳，張海濤

北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院/中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院阜外醫(yī)院成人外科術(shù)后恢復(fù)室，北京 100037

心功能不全合并膿毒癥是重癥監(jiān)護(hù)室(intensive care unit，ICU)里常見的致死原因。據(jù)統(tǒng)計(jì)，2013年全球因心血管疾病死亡人數(shù)超過1730萬，心血管疾病發(fā)病率較過去20年增加了41%[1]，而每年膿毒癥發(fā)病人數(shù)超過2000萬，因膿毒癥住院患者的死亡人數(shù)約530萬[2]。目前，臨床上針對(duì)心功能不全合并膿毒癥主要采取的是抗心力衰竭聯(lián)合抗膿毒癥治療，但心功能不全合并膿毒癥患者的再住院率和病死率仍然較高。因心功能不全合并膿毒癥患者的病情重，且患病人數(shù)多，相關(guān)醫(yī)療開支巨大，故研究其治療十分有必要。淺低溫最初被用于治療神經(jīng)系統(tǒng)疾病并取得良好的效果[3]，后被國(guó)際指南推薦用于改善心臟驟?；颊叩纳窠?jīng)功能，推薦的溫度為32～34 ℃并維持12～24 h[4]。淺低溫(32～35 ℃)不僅具有神經(jīng)保護(hù)作用，還能保護(hù)心肌[5]。諸多動(dòng)物及臨床研究表明，淺低溫能改善心功能不全及膿毒癥的癥狀及預(yù)后，并降低病死率。淺低溫可改善心功能不全的基礎(chǔ)代謝率，同時(shí)降低膿毒癥的代謝與炎性反應(yīng)，二者結(jié)合可作為心功能不全合并膿毒癥患者的一種潛在治療方式。本文就淺低溫治療對(duì)心功能不全合并膿毒癥的作用進(jìn)行綜述。

1 淺低溫動(dòng)物實(shí)驗(yàn)

1.1心功能不全的動(dòng)物實(shí)驗(yàn) 自1950年Bigelow等[6]提出低溫對(duì)心肌的保護(hù)作用后，低溫在各種大小型心臟疾病動(dòng)物模型上的研究也越來越多，但隨后因?yàn)榘l(fā)現(xiàn)低溫的不良反應(yīng)，如寒戰(zhàn)、增高老年患者的病死率、延長(zhǎng)QT間期、導(dǎo)致肺水腫及因血小板功能障礙造成的出血等[7]，人們對(duì)其興趣逐漸降低。至20世紀(jì)80年代，研究者發(fā)現(xiàn)淺低溫比中度及深度低溫使接受治療的患者獲益更大，具有緩解癥狀、改善預(yù)后及降低病死率的治療效果，且能減少因低溫治療產(chǎn)生的不良反應(yīng)[3]。諸多動(dòng)物實(shí)驗(yàn)證實(shí)了淺低溫有改善心功能不全的作用。Alogna等[8]在左心功能不全的模型豬上發(fā)現(xiàn)，降低體溫能使左室收縮力增強(qiáng)，降低使用正性肌力藥物的需求。G?tberg等[9]在心肌梗死所致的心源性休克模型豬上使用淺低溫治療45 min后，與常溫組相比，淺低溫組豬的心臟每搏量及血壓升高且全部存活，但心率較低，心排量也無明顯變化。Fissier等[10]研究發(fā)現(xiàn)，淺低溫可改善左心功能不全導(dǎo)致的心肌缺血。Post等[11]研究發(fā)現(xiàn)，淺低溫誘導(dǎo)可使雌性心功能不全模型豬的心肌收縮力增強(qiáng)，但舒張期縮短。Liu等[12]用淺低溫治療長(zhǎng)時(shí)間心臟驟停的模型豬，發(fā)現(xiàn)其可減輕心肌損傷，改善心臟驟停導(dǎo)致的心功能不全。Huang等[13]也發(fā)現(xiàn)，淺低溫可明顯改善心臟驟停模型大鼠的左室收縮及舒張功能，增加心輸出量，降低病死率。Tveita等[14]的研究也提示，淺低溫治療能改善心功能不全模型大鼠的血流動(dòng)力學(xué)。因此，淺低溫較中、深度低溫有更好的心肌保護(hù)作用。

1.2膿毒癥動(dòng)物實(shí)驗(yàn) Huet等[15]用內(nèi)毒素注射SD大鼠制備膿毒癥模型，再用淺低溫誘導(dǎo)，結(jié)果顯示低溫組大鼠的抗炎因子水平升高，病死率降低。Jo等[16]研究表明，淺低溫能改善膿毒癥大鼠的預(yù)后，但快速?gòu)?fù)溫可使大鼠生存時(shí)間縮短，這可能與炎性反應(yīng)有關(guān)。Chisholm等[17]研究發(fā)現(xiàn)，淺低溫可改善膿毒癥小鼠的大腦皮質(zhì)氧化及腦線粒體功能。L'Her等[18]采用淺低溫治療膿毒癥雄性SD大鼠，發(fā)現(xiàn)淺低溫可降低乳酸及丙酮酸含量，提高膿毒癥大鼠的存活時(shí)間。Ding等[19]用盲腸結(jié)扎穿孔的方式建立膿毒癥大鼠模型，再將體溫降至34 ℃后復(fù)溫2 h，發(fā)現(xiàn)常溫組的組織損傷較重，水腫明顯，而淺低溫組的組織水腫及毛細(xì)血管滲漏明顯好轉(zhuǎn)。Léon等[20]也用上述方式建立大鼠膿毒癥模型研究淺低溫對(duì)膿毒癥酸堿平衡的影響，結(jié)果提示淺低溫能抗炎并改善酸中毒；隨后他又在另一項(xiàng)研究中發(fā)現(xiàn)，淺低溫可減輕促炎性反應(yīng)及氧化反應(yīng)[21]。Li等[22]在內(nèi)毒素誘導(dǎo)的小鼠膿毒癥模型上發(fā)現(xiàn)淺低溫有提高機(jī)體免疫力的作用。雖然多數(shù)研究提示淺低溫有改善膿毒癥預(yù)后的作用，但Rim等[23]的研究表明，淺低溫只對(duì)改善嚴(yán)重的膿毒癥性休克有效，而對(duì)中度膿毒癥性休克無明顯效果。低溫也能削弱免疫力，導(dǎo)致感染，如Sheffied等[24-25]研究發(fā)現(xiàn)，低溫可使豚鼠皮膚感染面積明顯增大。以上研究均提示淺低溫可能是膿毒癥的一種極具潛力的治療方式。

2 淺低溫在心功能不全及膿毒癥中的臨床應(yīng)用

2.1淺低溫應(yīng)用于心功能不全 藥物仍然是目前心功能不全最常用的治療方式之一，但大劑量使用血管活性藥物會(huì)導(dǎo)致心臟負(fù)荷過重，利用輔助支持裝置可讓心臟休息，又可增加外周的供給。主動(dòng)脈球囊反搏(intra-aortic balloon pump，IABP)可增加心輸出量，改善冠狀動(dòng)脈血流，減少心肌耗氧量[26-27]。動(dòng)-靜脈體外膜肺氧合(venous-artery extracorporeal membrane oxygenation，VA-ECMO)為短期機(jī)械循環(huán)輔助，可增加血氧含量[27]。左心輔助裝置可減輕左室負(fù)荷，增加全身血流量[28]。連續(xù)性腎臟替代治療(continuous renal replacement therapy，CRRT)可通過濾除患者體內(nèi)多余的液體而有效控制容量[29-30]。心臟移植則是心功能不全的最終治療方式[31]。淺低溫作為一項(xiàng)較新的技術(shù)也可用于心功能不全的臨床治療。淺低溫的臨床治療最早可追溯到1983年，一例有嚴(yán)重呼吸衰竭及心力衰竭的女嬰使用體表降溫將核心溫度降至34.5 ℃并維持3 d以上，隨后患兒的呼吸及循環(huán)功能均得到改善[32]。 20世紀(jì)90年代，Moat等[33]用淺低溫治療術(shù)后難治性低心排的兒童，發(fā)現(xiàn)其心率降低，平均動(dòng)脈壓(mean arterial pressure，MAP)升高，血流動(dòng)力學(xué)明顯改善。Yahagi等[34]用淺低溫聯(lián)合IABP治療10例心臟術(shù)后出現(xiàn)嚴(yán)重循環(huán)衰竭的患者，患者心臟指數(shù)(cardiac index，CI)及靜脈血氧飽和度(venous oxygen saturation，SvO2)增加。淺低溫聯(lián)合IABP治療術(shù)后低心排綜合征后心功能也得到改善，且未出現(xiàn)凝血功能障礙等并發(fā)癥[35]。Du等[36]報(bào)道了1例淺低溫(34 ℃)聯(lián)合CRRT治療心血管外科術(shù)后急性左心功能不全，患者心功能逐漸恢復(fù)且無嚴(yán)重并發(fā)癥發(fā)生。隨后對(duì)26例患者的研究證實(shí)，CRRT聯(lián)合淺低溫能夠降低代謝、減輕前負(fù)荷、治療急性嚴(yán)重左心功能不全[37]。Zhao等[38]使用淺低溫治療體外循環(huán)(cardiopulmonary bypass，CPB)術(shù)后多器官功能障礙的89例患者中，術(shù)后36 h患者的各器官功能得到改善，乳酸水平、心率較低，但MAP、氧分壓(oxygen partial pressure，PaO2)、SvO2和CI均有所提高。綜上，淺低溫能保護(hù)心肌，改善酸中毒，降低心率，增加心輸出量，提高M(jìn)AP，可明顯改善心功能，是一項(xiàng)可行且安全的治療方式，但也有一些研究持相反觀點(diǎn)，認(rèn)為淺低溫并無改善心功能不全預(yù)后的作用[39-42]。

2.2淺低溫應(yīng)用于膿毒癥 目前，膿毒癥的治療方式主要是在抗感染的基礎(chǔ)上予以液體復(fù)蘇、使用血管活性藥物及糖皮質(zhì)激素、控制血糖、改善凝血功能、機(jī)械通氣、血液凈化治療，以及鎮(zhèn)靜等支持治療[43]。早在1961年，Blair[44]即已將淺低溫用于膿毒癥性休克患者的治療，并提出32 ℃對(duì)患者安全有效。1993年，Villar等[45]報(bào)道應(yīng)用淺低溫治療19例膿毒癥相關(guān)的急性呼吸窘迫綜合征(acute respiratory dysfunction syndrome，ARDS)患者，雖然氧耗無明顯變化，但提高了患者生存率。此后又有研究者開展了一項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，發(fā)現(xiàn)淺低溫對(duì)膿毒癥性 休克導(dǎo)致的高凝狀態(tài)有所改善，且復(fù)溫后可持續(xù)改善[46]。一項(xiàng)多中心隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)表明，膿毒癥性休克患者的體溫降至36.5～37.0 ℃后，患者對(duì)血管活性藥物的需求量減少，早期病死率也明顯降低[47]。淺低溫治療用于膿毒癥臨床并有改善作用的研究相對(duì)較少，可能與低溫治療會(huì)導(dǎo)致或者加重感染、出血、惡性心律失常等不良反應(yīng)有關(guān)。

2.3淺低溫治療的時(shí)機(jī) 淺低溫治療主要包括降溫、低溫維持及復(fù)溫過程。低溫開始時(shí)間在疾病發(fā)生后越早越好，最好在6 h以內(nèi)達(dá)到目標(biāo)溫度。為防止寒戰(zhàn)，低溫治療前應(yīng)使用肌松劑即鎮(zhèn)靜劑。降溫速度為每小時(shí)下降1 ℃左右。淺低溫治療維持時(shí)間推薦12～24 h，但可根據(jù)情況適當(dāng)延長(zhǎng)，一般不超過1周。根據(jù)患者臨床表現(xiàn)及檢查指標(biāo)而制定低溫后的復(fù)溫，為防止復(fù)溫過快帶來的休克，復(fù)溫一般應(yīng)分階段逐漸進(jìn)行，直至核心溫度達(dá)到36 ℃，復(fù)溫時(shí)間在12 h以上。

3 溫度對(duì)心臟及膿毒癥影響的可能機(jī)制

3.1 溫度對(duì)心臟影響的可能機(jī)制

3.1.1改變代謝率及血流動(dòng)力學(xué)狀態(tài) 溫度對(duì)心功能的影響機(jī)制尚未完全明確，主要機(jī)制可能是改變代謝，從而使心率增快或減緩以及使心肌收縮力發(fā)生變化。體溫每升高1 ℃，機(jī)體代謝率便增高12%～13%，體溫降低時(shí)，組織及臟器的代謝需求也相應(yīng)降低，心率隨之減慢，但心肌收縮力增加。而高溫能使心率增快，并降低左心室心肌纖維的收縮力[48-49]。心肌收縮力降低可能是因?yàn)镃a2+的反應(yīng)性降低，而低溫時(shí)心肌收縮力增加的機(jī)制可能是通過增加Ca2+激活力或增加心肌對(duì)Ca2+的敏感性而增強(qiáng)肌絲對(duì)Ca2+的反應(yīng)性[8,14,50]。體溫升高時(shí)，心臟做功及心排量增加，導(dǎo)致MAP及氧耗增加，而全身血管阻力及混合靜脈血氧飽和度降低，體溫降低時(shí)結(jié)果相反，可提高患者CI、PaO2和SvO2，增加血管阻力[8-9]。也有研究表明，心肌收縮力在不同溫度下隨心率的變化而變化。Lewis等[51]研究發(fā)現(xiàn)，正常體溫時(shí)，心肌收縮力隨心率增快而增加，而在低溫時(shí)，心肌收縮力隨心率減慢而增加。

3.1.2改變機(jī)體乳酸水平 溫度的另一影響機(jī)制是可以調(diào)節(jié)酸中毒。高溫可提高機(jī)體乳酸含量，出現(xiàn)酸中毒，但低溫能夠降低組織水平的乳酸堆積，提升血液pH值，抑制酸中毒的發(fā)展[9,18]。從分子水平上講，低溫能降低細(xì)胞間黏附分子-1(intercellular adhesion molecule-1，ICAM-1)濃度，降低血管內(nèi)皮細(xì)胞的通透性，從而減輕水腫[52]。

3.1.3影響線粒體功能 溫度能改變?nèi)姿嵯佘?adenosine triphosphate，ATP)的產(chǎn)生、消耗及儲(chǔ)存，從而改善心肌缺氧狀態(tài)。心功能不全時(shí)，線粒體能量生成障礙，Ca2+超載，氧化磷酸化減弱，各組織器官氧供不足。從線粒體角度上講，淺低溫能保持線粒體結(jié)構(gòu)完整性和電子傳遞鏈的活動(dòng)，提高線粒體呼吸鏈酶復(fù)合物的活性并增強(qiáng)氧化磷酸化[13]，通過擴(kuò)增線粒體調(diào)節(jié)和轉(zhuǎn)錄生物生成因子如過氧化物酶體增殖物激活受體γ共激活因子(peroxisome proliferator-activated receptor γ coactivator，PGC)-1α、核呼吸因子(nuclear respiratory factor，NRF)-1及NRF-2的表達(dá)來提高線粒體的活性和生物生成[12]。此外，淺低溫還可減少氧自由基的形成，保持ATP及糖原的儲(chǔ)存[15,18-19,21,53]，減少Na+/Ca2+超載及抑制Ca2+介導(dǎo)的線粒體通透性增加[10]。

3.1.4作用于細(xì)胞凋亡信號(hào)通路 研究表明，淺低溫還能抑制細(xì)胞內(nèi)導(dǎo)致心肌細(xì)胞凋亡的通路，通過增強(qiáng)再灌注損傷挽救激酶信號(hào)通路，如磷脂酰肌醇3激酶/蛋白激酶B(phosphatidylinositol 3 kinase/protein kinase B，PI3K/Akt)通路、一氧化氮(nitrogen oxide，NO)通路和細(xì)胞外調(diào)節(jié)蛋白激酶(extracellular regulated protein kinases，ERK)通路而保護(hù)心臟[53-54]。

3.2 溫度對(duì)膿毒癥影響的可能機(jī)制

3.2.1改變代謝和線粒體功能 膿毒癥是各種病原體感染后入血產(chǎn)生內(nèi)毒素，從而導(dǎo)致的全身炎性反應(yīng)綜合征，可進(jìn)一步導(dǎo)致多臟器衰竭。感染導(dǎo)致機(jī)體溫度呈雙相變化，在膿毒癥早期，體溫升高，而在膿毒癥末期會(huì)導(dǎo)致體溫降低。發(fā)熱是膿毒癥的特征性表現(xiàn)之一[55]，可能與機(jī)體抵抗感染、增強(qiáng)免疫有關(guān)。Chen等[56]在對(duì)膿毒癥大鼠進(jìn)行熱休克預(yù)處理后，發(fā)現(xiàn)高溫對(duì)膿毒癥癥狀有緩解作用。熱預(yù)處理后的大鼠心肌細(xì)胞線粒體結(jié)構(gòu)完整，線粒體呼吸鏈酶復(fù)合物活性及表達(dá)增高，ATP含量增加[57]。與普遍認(rèn)為的觀念不同，在膿毒癥導(dǎo)致各臟器功能嚴(yán)重受損時(shí)，淺低溫也能降低基礎(chǔ)代謝率，減少興奮性氨基酸，減輕氧化損傷，保護(hù)線粒體功能[17,20-21,23,58]， 這可能是由于淺低溫降低活性氧物質(zhì)和氧化產(chǎn)物丙二醛(malondialdehyde，MDA)含量，從而提高線粒體呼吸鏈酶活性所致。

3.2.2抗炎作用 淺低溫可使炎癥相關(guān)的白細(xì)胞介素(interleukin，IL)-1β、IL-6、腫瘤壞死因子(tumor necrosis factor，TNF)-α及導(dǎo)致組織水腫的高遷移率族蛋白(high-mobility group box，HMGB)-1降低，并使IL-10升高，從而達(dá)到抗炎作用[15,19,21,23]，但炎性物質(zhì)的改變可能與復(fù)溫的時(shí)間有關(guān)[16]。淺低溫的抗炎機(jī)制也可能是因?yàn)楦淖兿嚓P(guān)抗炎激素水平，如胰島素和氫化可的松等所致[15]。

3.2.3其他 除上述機(jī)制外，淺低溫還能增強(qiáng)機(jī)體免疫力，改善氧利用障礙，糾正酸中毒，限制病原體生長(zhǎng)及播散。盡管普遍認(rèn)為體溫升高能增強(qiáng)免疫力，而低溫抑制機(jī)體免疫，但研究表明，使用淺低溫治療也有提高免疫力的作用，其機(jī)制可能是因?yàn)榈蜏亟档土艘种泼庖呋钚缘腃D11b+Gr-1+骨髓來源的抑制細(xì)胞(myeloid-derived suppressor cells，MDSC)數(shù)量[22]。膿毒癥致使氧利用障礙，從而導(dǎo)致細(xì)胞凋 亡[59]，乳酸堆積導(dǎo)致代謝性酸中毒及組織水腫，而淺低溫可限制細(xì)菌生長(zhǎng)和播散，提高氧利用，減少內(nèi)皮細(xì)胞凋亡及組織損傷，降低乳酸水平[15,18-19,21]。

4 淺低溫對(duì)其他臟器及凝血功能的影響

淺低溫不僅能改善心功能，對(duì)腦、肺臟及肝臟等其他器官缺血性疾病及凝血功能障礙也有改善作用。淺低溫對(duì)腦部疾病改善作用的可能機(jī)制包括：降低代謝、抑制高血糖、促進(jìn)缺血后葡萄糖利用、增加腦部血流量、對(duì)抗炎癥、降低興奮性神經(jīng)遞質(zhì)、減輕腦水腫、保護(hù)血腦屏障、減少鈣內(nèi)流等[60]。 淺低溫治療呼吸衰竭后患者肺功能恢復(fù)，PaO2明顯提高，這是由于隨著代謝減低，肺生理分流改變，混合靜脈氧分壓升高，減輕了對(duì)動(dòng)脈氧合的影響[32]。此外，淺低溫也能減輕甚至阻止肺損傷，還可能因?yàn)闇p少了心臟做功，穩(wěn)定了循環(huán)狀態(tài)而促使肺功能恢復(fù)。淺低溫還能改善膿毒癥介導(dǎo)的肝損傷。一項(xiàng)動(dòng)物研究將治療性淺低溫用于膿毒癥介導(dǎo)的肝損傷，結(jié)果顯示，淺低溫組丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶水平及肝損傷評(píng)分更低，裂解半胱天冬酶-3表達(dá)下降，磷酸化的Akt、Bad蛋白、糖原合酶激酶-3明顯提高，說明淺低溫改善肝損傷是通過增強(qiáng)Akt通路及減少凋亡而實(shí)現(xiàn)的[61]。淺低溫對(duì)凝血功能的影響是雙相的。盡管研究顯示淺低溫能通過改變血凝塊強(qiáng)度改善凝血功能，且在復(fù)溫后仍可持續(xù)，但由于低溫能抑制止血相關(guān)酶的活性，使血液既能達(dá)到高凝狀態(tài)，又能達(dá)到低凝狀態(tài)，還能影響血小板功能，所以淺低溫既能改善又能加重凝血功能障礙[46]。

綜上所述，心功能不全及膿毒癥可導(dǎo)致機(jī)體出現(xiàn)組織細(xì)胞代謝性酸中毒及代謝增加，目前已在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)及臨床應(yīng)用方面肯定了淺低溫對(duì)心功能不全及膿毒癥的治療作用。但在淺低溫治療過程中，仍可能會(huì)出現(xiàn)一些不良反應(yīng)，最常見的為寒戰(zhàn)，其他還有容量超載、出血、心律失常、電解質(zhì)紊亂、激素水平紊亂，以及機(jī)體免疫力下降導(dǎo)致新發(fā)感染或感染加重等。目前臨床尚未將淺低溫治療用于心功能不全合并膿毒癥的患者，而淺低溫有降低基礎(chǔ)代謝率、增加心肌收縮力并減少器官氧耗、改善氧利用障礙、改善酸中毒、抗炎、抗氧化損傷、糾正凝血功能障礙等作用，對(duì)于諸多臟器的缺血性疾病有顯著療效，故淺低溫對(duì)于心功能不全合并膿毒癥可能有一定的臨床應(yīng)用前景。