楊 乾 郭小彬 斯日古楞 楊宏昕

（內(nèi)蒙古自治區(qū)人民醫(yī)院，內(nèi)蒙古呼和浩特010017）

2019年底以來(lái)，新型冠狀病毒肺炎（coronavirus disease 2019，COVID-19）疫情肆虐。中西醫(yī)結(jié)合、中西藥并用，是這次疫情防控的一大特點(diǎn)。國(guó)家衛(wèi)生健康委員會(huì)和國(guó)家中醫(yī)藥管理局聯(lián)合發(fā)布的《新型冠狀病毒肺炎診療方案》從試行第三版開始公布中醫(yī)治療方案，試行第四版開始推薦中成藥。本研究通過(guò)檢索近年來(lái)發(fā)表的中文文獻(xiàn)，結(jié)合藥學(xué)專業(yè)知識(shí)，從藥學(xué)監(jiān)護(hù)的角度對(duì)《新型冠狀病毒肺炎診療方案（試行第七版）》（以下簡(jiǎn)稱“七版方案”）中推薦的14種中成藥在治療COVID-19中需要注意的問(wèn)題進(jìn)行分析。

1 適應(yīng)證的監(jiān)護(hù)

1.1 醫(yī)學(xué)觀察期 醫(yī)學(xué)觀察期根據(jù)不同的臨床表現(xiàn)推薦了4種口服中成藥，分別為藿香正氣膠囊（丸、水、口服液）、金花清感顆粒、連花清瘟膠囊（顆粒）、疏風(fēng)解毒膠囊。

藿香正氣類制劑屬于解表化濕劑，具有芳香化濕、和胃降逆的作用，可用于外感風(fēng)寒、內(nèi)傷濕滯或夏傷暑濕所致的感冒，癥見頭痛昏重、胸膈痞悶、脘腹脹痛、嘔吐泄瀉，以及胃腸型感冒見上述癥狀者，風(fēng)熱感冒的患者慎用?，F(xiàn)代臨床和藥理研究發(fā)現(xiàn)藿香正氣制劑具有抗病毒、抗炎、免疫調(diào)節(jié)和改善胃腸不適等作用[1][2]79[3]?？捎糜贑OVID-19醫(yī)學(xué)觀察期出現(xiàn)邪犯胃腸導(dǎo)致腹痛腹脹、泄瀉惡心、納差伴乏力癥狀者[4]。在上海、陜西等省市的新冠肺炎中醫(yī)治療方案中還建議該藥可用于COVID-19臨床治療期輕型寒濕郁肺證[5-6]。

連花清瘟制劑、金花清感制劑、疏風(fēng)解毒膠囊都屬于清熱類中成藥，其中連花清瘟、金花清感組方均來(lái)源于麻杏石甘湯與銀翹散合方[7-8]，偏于辛涼解表、宣肺清熱，適用于發(fā)熱、微惡風(fēng)寒，以及咳嗽伴有乏力的患者。疏風(fēng)解毒膠囊偏于清熱解毒、疏風(fēng)散結(jié)，適用于風(fēng)熱證，主治癥狀為發(fā)熱無(wú)惡寒、惡風(fēng)、乏力、咽痛、頭痛、鼻塞、流濁涕、咳嗽等，可用于治療現(xiàn)代醫(yī)學(xué)的上呼吸道感染、急性咽炎、急性扁桃體炎等屬里熱證者[9]。需要注意的是這三種藥物不適用于風(fēng)寒感冒，即臨床表現(xiàn)主要為受涼后出現(xiàn)惡寒重、發(fā)熱輕、頭痛、肢體酸痛、鼻塞聲重、時(shí)流清涕等的患者。

1.2 臨床治療期 臨床治療后期，邪氣傳變?nèi)肜锘療?，熱灼傷營(yíng)，故治當(dāng)熱者寒之，使用清熱類注射液以清熱解毒、宣泄肺熱。若邪熱太盛逆?zhèn)餍陌?yáng)氣外脫，導(dǎo)致內(nèi)閉外脫[10]，除了需要使用清熱類中藥注射液清熱解毒、開閉救逆外，還推薦用參附注射液、參麥注射液、生脈注射液以滋陰斂陽(yáng)、益氣固脫，安宮牛黃丸、蘇合香丸開內(nèi)閉之氣機(jī)，重癥及危重癥期需要重視活血化瘀，選擇血必凈注射液化瘀解毒，清血分之熱[11-13]。

清熱類中藥注射液在治療衛(wèi)分、氣分、營(yíng)分、血分不同階段的溫?zé)犷惣膊r(shí)有獨(dú)特優(yōu)勢(shì)[14]88。喜炎平注射液善清氣分之熱，能清熱解毒、燥濕止痢、抗菌消炎，可用于肺熱、肺火或者濕熱引起的病癥[15]。熱毒寧注射液善清衛(wèi)分、氣分之熱，可解表透邪、清熱解毒，用于外感風(fēng)熱，癥見高熱、微惡風(fēng)寒、頭痛身痛、咳嗽、痰黃者[16]。痰熱清注射液善清氣分之熱，具有清熱、化痰、解毒的功效，主要用于風(fēng)溫肺熱之痰熱阻肺證，臨床可見發(fā)熱、咳嗽、咯痰不爽、咽喉腫痛、口渴、舌紅、苔黃等。以上三種藥物皆為苦寒之品，不適用于寒痰阻肺和風(fēng)寒感冒等寒證患者[17]。

醒腦靜注射液具有清熱解毒、涼血活血、開竅醒神之效。善清入心包的營(yíng)分熱毒，適用于實(shí)證相關(guān)的腦絡(luò)瘀阻、高熱伴有神志昏迷等證，虛證患者須謹(jǐn)慎應(yīng)用[18]。血必凈注射液以血府逐瘀湯為基礎(chǔ)，善清血分熱毒，用于瘀毒互結(jié)的溫?zé)犷惣膊?，癥見發(fā)熱、喘促、心悸、煩躁等，可用于COVID-19邪入血分有瘀血的患者，也可輔助治療膿毒癥、全身炎癥反應(yīng)綜合征和多器官功能障礙綜合征[19-20]。

參附注射液源于傳統(tǒng)急救方參附湯，具有益氣溫陽(yáng)、回陽(yáng)救逆的功效，可用于COVID-19陽(yáng)氣暴脫導(dǎo)致的厥脫癥（休克），也可用于陽(yáng)虛致驚悸、怔忡、喘咳、胃疼、泄瀉、痹癥等癥者，目前臨床中廣泛用于感染性休克和創(chuàng)傷性、心源性、失血性休克以及各種心腦血管疾病。需要注意的是，神昏閉證者慎用[2]390[21-22]。參麥注射液和生脈注射液都具有益氣養(yǎng)陰、復(fù)脈固脫的功效，均可用于治療氣陰兩虛所致的休克、冠心病、心肌病等[23]。參麥注射液適用于氣陰兩虛仍有熱邪未解者[24]。生脈注射液在參脈注射液的基礎(chǔ)上加了五味子，適用于外邪已盡，純虛無(wú)邪，僅見氣津耗傷者。因五味子能收斂留邪，如外邪未解，內(nèi)有實(shí)熱者或不宜使用。臨床使用二者時(shí)應(yīng)注意辨別患者證之虛實(shí)、邪之有無(wú)[25]。

蘇合香丸具有芳香開竅、行氣止痛的功效，適用于寒濕痰濁上蒙清竅導(dǎo)致的寒閉，癥見神昏伴面青、身涼或四肢厥冷、苔白、脈沉遲者[2]675[26]。安宮牛黃丸則清熱解毒、鎮(zhèn)靜開竅，適用于熱閉之證，癥見神昏而伴見高熱、譫語(yǔ)、面赤、煩躁不安，或抽搐、唇干齒燥、苔黃、脈數(shù)者[2]665[27]。臨床需根據(jù)病情辨證應(yīng)用。安宮牛黃丸適用于熱閉證，對(duì)寒閉神昏者不宜使用；蘇合香丸則適用于寒閉證，對(duì)熱病、陽(yáng)閉、脫證不宜使用。

2 用法用量及療程的監(jiān)護(hù)

2.1 用法用量的監(jiān)護(hù) 用法用量是指藥物臨床使用時(shí)采取的給藥方式和給藥方案。一般情況下中成藥給藥途徑遵循能口服不注射的原則，給藥劑量應(yīng)不超說(shuō)明書的最大值[28]16。

2.1.1 劑型選擇的監(jiān)護(hù) 藿香正氣有多種劑型，對(duì)乙醇過(guò)敏的患者不宜選用藿香正氣水。兒童要盡量選擇兒童專用制劑，能口服者盡量口服，最好選擇液體劑型、顆粒劑，或者將固體劑型（普通片劑、分散片、泡騰片等）在給藥前臨時(shí)配制成液體形式[29]。由于中藥注射液在兒童的不良反應(yīng)多見，《兒童新型冠狀病毒感染診斷、治療和預(yù)防專家共識(shí)（第一版）》中也未推薦使用中藥注射液作為治療用藥，因此不推薦將中藥注射液作為本次COVID-19兒童的首選用藥[30]。

2.1.2 劑量的監(jiān)護(hù) 由于此次疫情病機(jī)復(fù)雜、病情傳變快，早期使用口服中成藥時(shí)應(yīng)足量用藥。對(duì)于沒(méi)有毒性成分的中成藥，成人在安全評(píng)估的前提下根據(jù)病情可以適當(dāng)增加給藥頻次，對(duì)于有毒性成分的中成藥、特殊人群則建議用量不宜超過(guò)說(shuō)明書的最大量。七版方案推薦的中成藥品種除了疏風(fēng)解毒制劑外，其余均含有毒性成分，建議在不超過(guò)說(shuō)明書最大量的前提下可以增加給藥頻次[4]。

2.1.3 中藥注射液用法用量的監(jiān)護(hù) 由于中藥注射液濃度與微粒成正比，微粒數(shù)超標(biāo)是導(dǎo)致中藥注射液不良反應(yīng)的主要原因之一[31]。因此中藥注射液要嚴(yán)格按照說(shuō)明書的用法用量使用，溶媒選擇、給藥濃度、滴注速度都要符合說(shuō)明書的規(guī)定，如說(shuō)明書沒(méi)有明確規(guī)定滴注速度，建議成年人以30～60滴/min，兒童以20～40滴/min為宜，老年人、有基礎(chǔ)疾病的患者、肝腎功能不全者均宜以緩慢的速度滴入[32]。中藥注射液須單獨(dú)配制，嚴(yán)禁與其他藥品混合配伍使用，謹(jǐn)慎聯(lián)合用藥。由于COVID-19患者很大一部分有基礎(chǔ)疾病，故需聯(lián)合使用其他藥品的情況較常見，建議兩組液體之間適當(dāng)間隔一定時(shí)間或者中間用不與藥品發(fā)生反應(yīng)的間隔液沖管[33]。

2.1.4 特殊人群用法用量的監(jiān)護(hù) 兒童應(yīng)盡量按照說(shuō)明書推薦的兒童用量進(jìn)行治療，如說(shuō)明書沒(méi)有，可以按照體質(zhì)量、體表面積或者年齡進(jìn)行換算。老年人由于身體各系統(tǒng)功能逐漸衰退，機(jī)體耐受性下降，基礎(chǔ)疾病多，所以用藥宜從小劑量開始，尤其使用中藥注射液時(shí)，應(yīng)嚴(yán)格按照說(shuō)明書使用，不得超劑量、超療程使用。肝腎功能不全者使用中成藥時(shí)要根據(jù)腎臟清除率調(diào)整給藥劑量及給藥頻次，并加強(qiáng)監(jiān)護(hù)[34]。

2.2 療程的監(jiān)護(hù) 療程也是藥物治療過(guò)程中重要的組成部分，但很大一部分現(xiàn)有的中成藥說(shuō)明書療程部分缺失。七版方案中的14種中成藥僅有金花清感顆粒、熱毒寧注射液、參麥注射液規(guī)定了療程，其余藥物均沒(méi)有療程信息。金銳等[28]88建議說(shuō)明書沒(méi)有規(guī)定療程的藥物可參考相關(guān)指南等提供的關(guān)于療程的建議。一般情況下用于COVID-19醫(yī)學(xué)觀察期的口服中成藥，對(duì)于退熱建議療程不超過(guò)3 d，對(duì)于改善癥狀建議療程不超過(guò)10 d。臨床治療期的重型（氣營(yíng)兩燔證）和危重型患者如需使用中藥注射液，對(duì)于清熱類藥物要強(qiáng)調(diào)關(guān)注患者體溫等癥狀體征和理化指標(biāo)，補(bǔ)益類藥物要關(guān)注患者癥狀的改善情況以及肝腎功能等指標(biāo)的改變，應(yīng)以患者癥狀體征和理化檢查作為停藥標(biāo)準(zhǔn)，臨床治療中嚴(yán)格把握“中病即止”的原則[35-36]。

3 藥物相互作用的監(jiān)護(hù)

中成藥的成分復(fù)雜，藥物相互作用的用藥監(jiān)護(hù)不僅要關(guān)注中藥之間的“十八反”“十九畏”，還要關(guān)注中西藥之間的相互作用[37]。

3.1 中成藥與中藥/中成藥之間的十八反、十九畏 十八反、十九畏是中藥配伍禁忌的核心內(nèi)容，在相關(guān)的臨床試驗(yàn)證據(jù)強(qiáng)度不充分的情況下，應(yīng)遵循藥典及說(shuō)明書的要求不宜配伍[38-39]。七版方案推薦的中成藥中：連花清瘟、金花清感、藿香正氣、疏風(fēng)解毒4種制劑中均含有甘草，與海藻、大戟、甘遂、芫花相反；金花清感制劑中浙貝母、藿香正氣制劑中半夏與烏頭相反；血必凈注射液中含有赤芍、丹參，參附注射液、參麥注射液、生脈注射液中均含有人參，以上中藥與藜蘆相反，與五靈脂相畏；參附注射液中還含有附子，與半夏、瓜蔞、瓜蔞仁、瓜蔞皮、天花粉、川貝母、浙貝母、白蘞、白及相反，也有報(bào)道附子與吳茱萸、威靈仙不宜配伍[14]286；安宮牛黃丸與醒腦靜注射液中均含有郁金，蘇合香丸中含有丁香，丁香與郁金相畏。

3.2 中成藥與西藥之間的相互作用

3.2.1 含堿性成分的中藥 連花清瘟制劑（麻黃）、金花清感制劑（麻黃、浙貝母）、安宮牛黃丸（黃連、黃芩）、參附注射液（附子）中均含有生物堿成分，與酶制劑、酸性較強(qiáng)西藥、含重金屬鹽的西藥、部分抗菌藥物（如磺胺類）、碘化物、溴化物等合用可形成難溶性物質(zhì)或沉淀，與強(qiáng)堿性藥物如碳酸氫鈉合用會(huì)影響吸收，與氨基糖苷類抗生素聯(lián)用會(huì)增強(qiáng)耳毒性和腎毒性[40]118。此外，含麻黃的制劑有興奮心臟、升壓的作用，與強(qiáng)心苷類藥物合用易引起心臟毒性，故與強(qiáng)心苷類藥物同用時(shí)要注意觀察患者有無(wú)惡心、嘔吐等癥狀，監(jiān)測(cè)患者的血壓、心率，監(jiān)測(cè)地高辛血藥濃度[41]。

3.2.2 含酸性成分的中藥 連花清瘟制劑（金銀花）、金花清感制劑（金銀花）、生脈注射液（五味子）中的金銀花和五味子中均含有有機(jī)酸，不宜與堿性西藥如碳酸氫鈉、氨茶堿等合用，以免發(fā)生中和反應(yīng)[40]125。

3.2.3 含金屬離子的中藥 連花清瘟制劑（石膏）、金花清感制劑（石膏）、安宮牛黃丸（珍珠、雄黃、朱砂等）、蘇合香丸（朱砂）中均含金屬離子。石膏、珍珠中含有鈣離子，與喹諾酮、四環(huán)素等抗生素同服會(huì)產(chǎn)生難溶解的物質(zhì)，影響藥物的吸收，鈣離子還能增強(qiáng)心肌收縮力，抑制Na+-K+-ATP酶的活性，與強(qiáng)心苷類西藥聯(lián)用能增強(qiáng)強(qiáng)心苷類的毒性作用，故與強(qiáng)心苷類藥物同用時(shí)要注意觀察患者有無(wú)惡心、嘔吐等癥狀，監(jiān)測(cè)地高辛血藥濃度。朱砂中含有汞離子，與溴化物、碘化物合用會(huì)生成碘化汞、溴化汞等有害物質(zhì)；雄黃中含有砷離子，不宜與亞硝酸鹽、亞鐵鹽聯(lián)用，會(huì)發(fā)生化學(xué)反應(yīng)，使療效降低[40]129。

3.2.4 含鞣質(zhì)的中藥 連花清瘟制劑（大黃）、疏風(fēng)解毒膠囊（虎杖）、蘇合香丸（訶子）、生脈注射液（五味子）中均含有鞣制，不宜與四環(huán)素、紅霉素等抗生素，以及含金屬離子的西藥、含生物堿的西藥、強(qiáng)心苷類藥物、酶制劑、維生素B1、維生素B6合用，以免生成難溶性沉淀，使藥效降低[40]131。

3.2.5 其他 苦杏仁（連花清瘟制劑、金花清感制劑）中含有氰苷，與中樞抑制藥（可待因、安定）合用可加強(qiáng)呼吸抑制作用。大黃（連花清瘟制劑）、虎杖（疏風(fēng)解毒膠囊）中含有蒽醌類成分，在堿性西藥中容易失效，不宜聯(lián)用。大黃中含有苷類，與維生素C合用可使苷類分解為苷元和糖而降低療效。乙醇（藿香正氣制劑）具有誘導(dǎo)肝藥酶作用，可使巴比妥、苯妥英鈉、氯丙嗪等藥物的體內(nèi)代謝加快，療效降低，與部分抗菌藥物（頭孢哌酮等）作用會(huì)發(fā)生雙硫侖樣反應(yīng)[40]133，139，143。

中藥注射液成分復(fù)雜，且通過(guò)靜脈輸注，與西藥聯(lián)用容易產(chǎn)生嚴(yán)重的不良反應(yīng)。有文獻(xiàn)報(bào)道，喜炎平、熱毒寧注射液與喹諾酮類、頭孢類、氨基糖苷類等抗菌藥物聯(lián)用產(chǎn)生渾濁沉淀[42-43]。醒腦靜與阿托品、去甲腎上腺素、間羥胺、腎上腺素、山莨菪堿存在配伍禁忌，因此建議中藥注射液?jiǎn)为?dú)輸注，禁忌與其他藥物混合配伍，確需聯(lián)合使用其他藥物時(shí)，要用間隔液沖管[44-45]。

4 不良反應(yīng)的監(jiān)護(hù)

連花清瘟制劑、金花清感制劑、疏風(fēng)解毒膠囊、藿香正氣制劑主要的不良反應(yīng)為胃腸道以及皮膚等過(guò)敏反應(yīng)，服用這些藥物時(shí)要密切觀察患者有無(wú)皮疹、瘙癢、腹瀉、腹痛、惡心、嘔吐等癥狀。藿香正氣制劑含有生半夏，生半夏有口腔、喉頭、消化道黏膜刺激和肝功能異常、血尿等毒性反應(yīng)，用藥過(guò)程中還要觀察患者有無(wú)呼吸、口腔、皮膚變化以及消化道反應(yīng)，長(zhǎng)期用藥要定期監(jiān)測(cè)尿常規(guī)和肝功能。有文獻(xiàn)報(bào)道安宮牛黃丸可引起體溫過(guò)低、汞中毒腎病和過(guò)敏反應(yīng)，因其成分中含有朱砂、雄黃，還要注意觀察汞中毒及砷中毒癥狀，朱砂的毒性反應(yīng)主要為口腔金屬味、尿少、浮腫、昏迷等，用藥過(guò)程中要觀察患者口腔有無(wú)異味、流涎增多、浮腫以及監(jiān)測(cè)尿量、肝腎功能[46]。雄黃的毒性反應(yīng)以皮膚附件和全身性損害較常見，用藥過(guò)程中要觀察患者皮膚有無(wú)紅、癢、色素沉著等變化，定期監(jiān)測(cè)肝、腎、心功能。蘇合香丸中含有朱砂，可引起過(guò)敏性皮疹、休克，用藥過(guò)程中要注意觀察患者體溫、皮疹等皮膚變化以及汞中毒相關(guān)癥狀[47]。

中藥注射液的不良反應(yīng)主要涉及皮膚過(guò)敏反應(yīng)、過(guò)敏性休克、循環(huán)系統(tǒng)反應(yīng)、消化系統(tǒng)反應(yīng)、呼吸系統(tǒng)反應(yīng)、神經(jīng)系統(tǒng)反應(yīng)、藥物熱及其他8個(gè)類型。過(guò)敏性休克占比最高，其次為皮膚過(guò)敏反應(yīng)、呼吸系統(tǒng)反應(yīng)[48]。在用藥前要仔細(xì)詢問(wèn)患者的過(guò)敏史及不良反應(yīng)史，對(duì)有相關(guān)藥物過(guò)敏史、高敏體質(zhì)者以及不良反應(yīng)病史者禁用該類藥物，嚴(yán)格按照說(shuō)明書用法用量使用，觀察患者有無(wú)相關(guān)的過(guò)敏癥狀，尤其在用藥開始后30 min內(nèi)，長(zhǎng)期用藥要定期監(jiān)測(cè)肝腎功能，一旦發(fā)生不良反應(yīng)，應(yīng)立即停藥并及時(shí)救治。

5 用藥教育

連花清瘟制劑、金花清感制劑、疏風(fēng)解毒膠囊大多為寒涼藥物，脾胃虛寒患者慎用，且用藥期間要觀察有無(wú)腹瀉、腹痛等消化道癥狀。連花清瘟制劑、金花清感制劑中含有麻黃，運(yùn)動(dòng)員禁用，高血壓、心臟病患者用藥期間要注意監(jiān)測(cè)血壓、心率變化。連花清瘟制劑、金花清感制劑、疏風(fēng)解毒膠囊中均含有甘草，容易引起血壓升高及水鈉潴留，因此用藥期間要觀察是否有水腫及監(jiān)測(cè)血壓。使用清熱類藥物期間不宜同時(shí)服用滋補(bǔ)性中藥。

妊娠期婦女慎用藿香正氣制劑、連花清瘟制劑，禁用金花清感制劑、疏風(fēng)解毒膠囊、安宮牛黃丸、蘇合香丸以及七版方案中推薦的中藥注射液。哺乳期婦女用藥期間建議暫停哺乳，采取人工喂養(yǎng)，有報(bào)道顯示部分中藥可透過(guò)血乳屏障，有毒中藥可能經(jīng)過(guò)乳汁進(jìn)入新生兒體內(nèi)造成不良反應(yīng)[49]。腎功能不全者避免使用可能對(duì)腎臟造成損害的安宮牛黃丸（朱砂、雄黃）、蘇合香丸（朱砂）、參附注射液（附子），如確需應(yīng)用，用藥期間要注意觀察是否有乏力、皮膚黃染、背痛、腰痛、腰酸、尿少等癥狀，并定期監(jiān)測(cè)肝腎功能。

七版方案中推薦的口服中成藥多為寒涼、辛散藥物，故服藥期間要顧護(hù)脾胃，飲食宜清淡，忌食生冷、油膩、辛辣刺激、腥膻及不易消化的食物，用藥期間避免飲用含乙醇的飲料，也不宜喝濃茶。

6 結(jié)語(yǔ)

新型冠狀病毒肺炎傳染力強(qiáng)、致病性強(qiáng)，疫情的防控工作面臨嚴(yán)峻的考驗(yàn)。利用藥學(xué)專業(yè)知識(shí)為臨床提供藥學(xué)服務(wù)，保障藥品的安全、有效、合理使用，是臨床藥師的使命和責(zé)任。本文從藥學(xué)角度對(duì)七版方案推薦的中成藥在使用過(guò)程中涉及適應(yīng)證、用法用量、療程、藥物相互作用、不良反應(yīng)等方面的藥學(xué)監(jiān)護(hù)知識(shí)進(jìn)行分析整理，以期為預(yù)防并解決臨床用藥過(guò)程中實(shí)際存在的問(wèn)題提供有價(jià)值的參考。