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IgG4相關(guān)性硬化性膽管炎診療進(jìn)展

2020-02-14 19:13高天宇綜述李建軍審校
關(guān)鍵詞:類(lèi)固醇膽管炎膽管癌

高天宇 綜述 李建軍 審校

(濟(jì)寧醫(yī)學(xué)院臨床醫(yī)學(xué)院,濟(jì)寧 272013;濟(jì)寧醫(yī)學(xué)院,濟(jì)寧 272067)

IgG4相關(guān)性硬化性膽管炎(IgG4-SC)是以血清IgG4濃度升高、慢性進(jìn)行性梗阻性黃疸、組織中大量的IgG4陽(yáng)性漿細(xì)胞和淋巴細(xì)胞浸潤(rùn)、膽管壁纖維化、閉塞性靜脈炎為特征的一種特殊類(lèi)型的膽管炎。IgG4-SC與其他膽道疾病,如膽管癌、原發(fā)性硬化性膽管炎(PSC)等在臨床和影像學(xué)表現(xiàn)上有相似之處,常引起漏診、誤診甚至誤治。本文將對(duì)其發(fā)病機(jī)制、診斷等方面研究進(jìn)展作一綜述,以提高對(duì)IgG4-SC的認(rèn)識(shí)。

1 IgG4-SC發(fā)展及流行病學(xué)特征

自1996年以來(lái),國(guó)內(nèi)外許多病例中都報(bào)道了“非典型性硬化性膽管炎”患者,這些患者本身既符合PSC的診斷標(biāo)準(zhǔn),同時(shí)對(duì)類(lèi)固醇激素治療反應(yīng)良好,且發(fā)病通常與自身免疫性胰腺炎(AIP)有關(guān),故將這類(lèi)疾病稱(chēng)為“伴自身免疫性胰腺炎的硬化性膽管炎”[1]。2003年Kamisawa等[2]首次提出IgG4相關(guān)性疾病(IgG4-RD)概念,即所謂的自身免疫性胰腺炎不再是單純的胰腺炎,而是多灶性纖維硬化全身性病變,包括胰腺及胰腺周?chē)M織、肝外膽管、淚腺、唾液腺、腹膜后、腎中大量IgG4陽(yáng)性漿細(xì)胞和淋巴細(xì)胞浸潤(rùn)。2007年Bjomsson等[3]提議將IgC4-RD中的膽管損傷正式命名為IgG4相關(guān)性硬化性膽管炎(IgG4-SC)。

目前,國(guó)內(nèi)尚未報(bào)道IgG4-SC的流行病學(xué)研究。 根據(jù)2011年日本的一項(xiàng)流行病學(xué)研究[4]估計(jì)AIP總體患病率為4.6/10萬(wàn)人,發(fā)病率為1.4/10萬(wàn)人;由于在39%的AIP患者中合并IgG4-SC,因此 AIP患者中IgG4-SC的患病率為1.8/10萬(wàn)人,發(fā)病率為0.5/10萬(wàn)人。此外,2015年日本對(duì)IgG4-SC全國(guó)性調(diào)查[5]顯示,在所有IgG4-SC病例中,大約90%患者同時(shí)患有IgG4-SC和AIP;IgG4-SC的總患病率約為2.0/10萬(wàn)人。目前IgG4-SC的發(fā)病主要以男性為主,約占所有患者的80%,平均發(fā)病年齡為60~70歲。

2 發(fā)病機(jī)制

2.1 自身免疫反應(yīng)

有研究者在IgG4-RD患者的外周血和組織中發(fā)現(xiàn)多種Th2型細(xì)胞因子,如IL-4、IL-5和IL-13等,刺激B細(xì)胞增殖并產(chǎn)生IgG1和IgE抗體。同時(shí),調(diào)節(jié)性T淋巴細(xì)胞(Treg細(xì)胞)也在受累組織聚集,并通過(guò)分泌IL-10誘導(dǎo)IgE向IgG4轉(zhuǎn)換,導(dǎo)致組織中大量IgG4陽(yáng)性漿細(xì)胞浸潤(rùn);其中分泌的TGF-β則可促進(jìn)組織纖維化[6]。在IgG4-RD患者的組織中可發(fā)現(xiàn)CD4+細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞(CTL),這類(lèi)細(xì)胞可通過(guò)表達(dá) SLAMF7、穿孔素、顆粒酶A和B、IL-1β、TGFβ1和干擾素γ,導(dǎo)致 IgG4-RD慢性炎癥和顯著纖維化[7]。

盡管血清IgG4水平的明顯升高是IgG4-RD的標(biāo)志,但I(xiàn)gG4抗體在IgG4-RD中的作用尚不清楚。IgG4抗體具有抗炎特性。由于對(duì)免疫細(xì)胞上C1q和Fc-γ受體的親和力有限,IgG4抗體具有較低的誘導(dǎo)補(bǔ)體激活和介導(dǎo)促炎性免疫反應(yīng)的能力。此外,IgG4獨(dú)特的分子結(jié)構(gòu),使其處于活躍的“Fab臂交換”過(guò)程,這種半分子交換(一條重鏈和附著于其上的一條輕鏈)使得IgG4具有兩個(gè)不對(duì)稱(chēng)的抗原結(jié)合位點(diǎn),不能交聯(lián)抗原,因此,失去了交聯(lián)抗原并形成免疫復(fù)合物的能力。此外,Shiokawa等[8]研究發(fā)現(xiàn)來(lái)自IgG4-RD患者的IgG1和IgG4均具有與靶組織結(jié)合的致病能力,但同時(shí)向動(dòng)物體內(nèi)注射IgG1和IgG4引起的胰腺損傷,較單獨(dú)使用IgG1引起的損傷較輕,即IgG4在發(fā)揮作用同時(shí)可具有潛在抑制IgG1的致病活性。

2.2 基因易感性

目前從已知的AIP患者體內(nèi)發(fā)現(xiàn)的HLA單倍型DRB1×0405以及DQB1×0401頻率明顯升高,DQB1序列57位點(diǎn)天冬氨酸被其他氨基酸替代與自身免疫性胰腺炎患者病情復(fù)發(fā)有關(guān),提示IgG4-RD相關(guān)性疾病的發(fā)生與基因易感性有關(guān) 。

3 IgG4-SC的診斷

3.1 臨床表現(xiàn)

IgG4-SC的典型臨床表現(xiàn)為梗阻性黃疸, 且疾病早期常有腹部不適 、脂肪瀉 、體重下降 、新發(fā)糖尿病等非特異性癥狀。根據(jù)國(guó)外的一份報(bào)告顯示,其中約70%以上的患者可表現(xiàn)為梗阻性黃疸,但仍有部分患者可無(wú)明顯臨床癥狀[3]。

3.2 疾病共存

IgG4-SC是一種與AIP密切相關(guān)的特殊類(lèi)型的膽管炎。在所有病例中,90%的IgG4-SC患者合并AIP,此關(guān)聯(lián)有助于IgG4-SC的診斷[9]。此外,IgG4-SC還與其他系統(tǒng)性IgG4相關(guān)疾病相關(guān),如IgG4相關(guān)性淚腺炎、唾液腺炎、IgG4相關(guān)性腹膜后纖維化和IgG4相關(guān)性腎病,這些關(guān)聯(lián)疾病也有助于IgG4-SC的診斷[10]。

3.3 組織學(xué)表現(xiàn)

IgG4-SC主要累及肝內(nèi)外膽管,以淋巴漿細(xì)胞浸潤(rùn)和纖維化為特征,導(dǎo)致管壁增厚,其中層狀纖維化和閉塞性靜脈炎是診斷IgG4-SC的重要組織學(xué)表現(xiàn)。根據(jù)2012年的IgG4-SC臨床診斷標(biāo)準(zhǔn)[11],如果確定以下4種情況中的3種,則可根據(jù)組織學(xué)結(jié)果確定診斷:1)淋巴漿細(xì)胞浸潤(rùn);2)HPF>10 IgG4陽(yáng)性漿細(xì)胞;3)層狀纖維化;4)閉塞性靜脈炎。

3.4 血清學(xué)

IgG4-SC患者血清IgG4升高,有助于IgG4-SC的診斷。大量IgG4陽(yáng)性細(xì)胞浸潤(rùn)是IgG4-SC的特征,但不具特異性。特別是在PSC和一些惡性膽管胰臟疾病(如胰腺癌和膽管癌)中,血清IgG4升高(90%的IgG4-SC患者血清IgG4升高;8%~14%的膽管癌患者血清IgG4有升高;9%~22%的PSC患者血清IgG4升高)[12]。此外,在特應(yīng)性皮炎、天皰瘡和哮喘等情況下,血清IgG4也升高,故血清IgG4升高并不是診斷IgG4-SC的特異指標(biāo)。Boonstra等[13]發(fā)現(xiàn)IgG4-SC中的IgG4/IgG1比值明顯高于PSC,當(dāng)IgG4/IgG1臨界值為0.24時(shí),其靈敏度為80%,特異性為74%,這表明IgG4/IgG1比值可用于區(qū)分PSC和IgG4-SC。

3.5 影像學(xué)檢查

3.5.1膽系造影 在臨床實(shí)踐中,MRCP、ERCP被推薦為診斷IgG4-SC最常用的影像學(xué)檢查。Tanaka[12]根據(jù)膽系造影將IgG4-SC分為4型,1型IgG 4-SC僅累及下膽管狹窄;2型IgG4-SC狹窄分布于肝內(nèi)、肝外膽管,并進(jìn)一步分為兩種亞型:2a型,以肝內(nèi)膽管狹窄為特征,并伴有狹窄前擴(kuò)張;2b型肝內(nèi)膽管狹窄,無(wú)狹窄前擴(kuò)張,膽管分支減少;3型IgG4-SC以肝門(mén)部病變狹窄和下膽管狹窄為特征;4型IgG4-SC僅在肝門(mén)部病變處表現(xiàn)為膽管狹窄。2015年日本進(jìn)行的一項(xiàng)全國(guó)調(diào)查[5]報(bào)告,IgG4-SC的發(fā)生率分別為64%(1型)、5%(2a型)、8%(2b型)、10%(3型)和10%(4型)。IgG4-SC的特征性膽管造影主要表現(xiàn)為膽管狹窄和匯合性狹窄后擴(kuò)張。此外,膽管造影不能有效鑒別3型、4型IgG4-SC與肝門(mén)部膽管癌,但可以通過(guò)內(nèi)鏡檢查,如IDUS、Vater壺腹活檢與膽管癌鑒別。

3.5.2IDUS膽管腔內(nèi)超聲 IgG4-SC IDUS主要表現(xiàn)為膽管非狹窄處環(huán)狀對(duì)稱(chēng)壁增厚,內(nèi)外緣光滑,膽管狹窄內(nèi)回聲均勻;相比之下,膽管癌的非狹窄部位由于沒(méi)有癌變浸潤(rùn)而未見(jiàn)膽管壁增厚。PSC的典型IDUS表現(xiàn)為不規(guī)則的內(nèi)緣、憩室樣外袋和三層消失[15-17]。這些結(jié)果與IgG4-SC的結(jié)果不同,故建議將IDUS用于膽管癌、PSC鑒別診斷。而且IDUS應(yīng)在膽管引流前進(jìn)行,因?yàn)槟懝芤魍ǔ?huì)引起膽管的機(jī)械性炎癥。

3.6 內(nèi)鏡下Vater壺腹活檢

根據(jù)國(guó)際公認(rèn)診斷標(biāo)準(zhǔn),內(nèi)鏡下從壺腹部收取標(biāo)本的組織學(xué)檢查可有助于AIP的診斷。雖然在IgG4-RD中Vater壺腹尚無(wú)一致的診斷標(biāo)準(zhǔn),但如果有典型的內(nèi)鏡表現(xiàn),如Vater壺腹腫脹并伴有帽狀隆起和活檢病理結(jié)果提示大量IgG4陽(yáng)性漿細(xì)胞浸潤(rùn),則可作為診斷依據(jù)[18]。而且有研究發(fā)現(xiàn)[19]在與AIP相關(guān)的IgG4-SC患者中,40%~80%的患者內(nèi)窺鏡檢查結(jié)果提示Vater壺腹腫脹和IgG4陽(yáng)性漿細(xì)胞浸潤(rùn)豐富。因此,壺腹活檢是有參考價(jià)值的。

3.7 類(lèi)固醇試驗(yàn)診斷

根據(jù)日本的一項(xiàng)全國(guó)性調(diào)查,約88%的IgG4-SC患者接受了類(lèi)固醇治療,其有效率約為90%,故類(lèi)固醇治療被推薦為IgG4-RD的標(biāo)準(zhǔn)治療[20]。因此,可通過(guò)類(lèi)固醇試驗(yàn)來(lái)診斷IgG4-SC,即在注射0.4~0.6mg/kg類(lèi)固醇1~2周后,通過(guò)獲得的血清資料及ERCP、MRCP膽管圖像來(lái)評(píng)估診斷。在缺乏改善的情況下,則建議重新評(píng)估,包括切除疑似癌癥的病例。

3.8 臨床診斷標(biāo)準(zhǔn)

根據(jù)2012年日本IgG4-SC的臨床診斷標(biāo)準(zhǔn),在滿足以下條件的情況下即可診斷為IgG4-SC,1)膽道影像學(xué)特征性表現(xiàn);2)血清IgG4水平升高;3)除膽道疾病外,其他與IgG 4相關(guān)的疾病并存;4)具有特征性的組織病理學(xué)特征。但由于有時(shí)難以從IgG4-SC患者獲得足夠的活檢標(biāo)本,因此,評(píng)價(jià)類(lèi)固醇治療的療效是診斷IgG4-SC的一個(gè)額外標(biāo)準(zhǔn)。但類(lèi)固醇治療的效果應(yīng)該謹(jǐn)慎評(píng)估,因?yàn)橐恍盒圆∽冊(cè)诜妙?lèi)固醇后癥狀會(huì)有所改善,如果臨床上無(wú)法排除類(lèi)固醇治療后的腫瘤,應(yīng)進(jìn)行重新評(píng)估以排除惡性膽管胰臟疾病。

4 治療

4.1 激素治療

根據(jù)日本的一項(xiàng)全國(guó)性調(diào)查,約88%的IgG4-SC患者接受了類(lèi)固醇治療,其有效率約為90%,故類(lèi)固醇治療被推薦為IgG4-RD的標(biāo)準(zhǔn)治療[21]。日本AIP臨床指南標(biāo)準(zhǔn)[22]建議口服強(qiáng)的松龍0.6mg/kg/d(30~40mg/d)用于初次緩解,誘導(dǎo)治療2~4周;并建議在誘導(dǎo)緩解后每1~2周將強(qiáng)的松龍的劑量減少5mg。逐漸減小至5mg/d,并維持2~3個(gè)月。通過(guò)實(shí)驗(yàn)室檢測(cè)和影像學(xué)檢查(如超聲、CT或MRCP)評(píng)估類(lèi)固醇的療效。然而,考慮到激素的副作用,在短期內(nèi)停止類(lèi)固醇治療是國(guó)內(nèi)的普遍做法。Karlsen等[23]對(duì)49例AIP的患者進(jìn)行了一項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn),比較了維持治療組(5~7.5mg/d)與26周內(nèi)停止治療組,結(jié)果發(fā)現(xiàn)3年內(nèi)前者復(fù)發(fā)率為23.3%,后者為57.9%,長(zhǎng)期維持治療組復(fù)發(fā)率明顯降低,且無(wú)嚴(yán)重類(lèi)固醇相關(guān)不良事件發(fā)生。根據(jù)這些研究結(jié)果,建議長(zhǎng)期維持治療應(yīng)超過(guò)3年,并可在類(lèi)固醇激素緩解期維持3年后,通過(guò)監(jiān)測(cè)癥狀和體征、生化指標(biāo)、IgG4水平和影像學(xué)表現(xiàn)(如超聲、CT、MRCP、ERCP)的基礎(chǔ)上,停止激素使用。

4.2 膽道支架引流

根據(jù)國(guó)際共識(shí)指導(dǎo)聲明,近端膽道狹窄及相關(guān)癥狀性IgG4-RD,在類(lèi)固醇激素應(yīng)用的基礎(chǔ)上可聯(lián)合膽道支架引流[24-25]。 但2016年Bi等[26]在對(duì)15名AIP患者的研究中發(fā)現(xiàn),在沒(méi)有膽道支架引流的情況下,僅用類(lèi)固醇治療梗阻性黃疸是安全有效的,即在開(kāi)始服用類(lèi)固醇后平均第4天(1~14d)患者的血清肝功各項(xiàng)指標(biāo)迅速下降。因此,建議在肝膽外科的專(zhuān)家嚴(yán)密監(jiān)測(cè)下,對(duì)診斷明確的梗阻性黃疸的AIP患者可單獨(dú)使用類(lèi)固醇治療,從而避免ERCP及其潛在的并發(fā)癥,如胰腺炎。但考慮到該研究的樣本數(shù)量較小,且存在一定誤差可能,建議應(yīng)進(jìn)行更大樣本的數(shù)據(jù)分析。

4.3 復(fù)發(fā)治療

對(duì)于IgG4-SC的復(fù)發(fā),再次給藥和增加類(lèi)固醇的劑量都被證明是治療復(fù)發(fā)患者的有效方法。在歐美國(guó)家,除了重新使用類(lèi)固醇外,免疫調(diào)節(jié)藥物如硫唑嘌呤、6-巰基嘌呤、霉酚酸酯和甲氨蝶呤也被作為保留藥物,用于治療IgG4-SC患者的復(fù)發(fā)[27]。然而,附加免疫調(diào)節(jié)劑在縮短復(fù)發(fā)時(shí)間方面的效果尚不確定,而且這些藥物具有一定的副作用,使用時(shí)應(yīng)謹(jǐn)慎。此外,利妥昔單抗也用于IgG4-SC患者的復(fù)發(fā),其主要針對(duì)的是CD20陽(yáng)性B細(xì)胞的單克隆抗體 ,通過(guò)耗竭產(chǎn)生IgG4的B細(xì)胞發(fā)揮作用,主要用于對(duì)糖皮質(zhì)激素、免疫抑制劑不耐受或癥狀不緩解的患者[28]。

5 展望

近幾年,對(duì)IgG4-SC的臨床表現(xiàn) 、影像學(xué)特征及組織病理特點(diǎn)的研究已取得很大進(jìn)展,國(guó)際達(dá)成共識(shí)并已提出了最新診斷標(biāo)準(zhǔn),這對(duì)其診斷的規(guī)范和完善具有重要意義 。然而IgG4-SC的病因和發(fā)病機(jī)制尚未明確,且我國(guó)針對(duì)IgG4-SC的研究和報(bào)道相對(duì)較少,缺乏可靠的大樣本試驗(yàn)數(shù)據(jù)研究 ,對(duì)IgG4-SC疾病存在認(rèn)識(shí)不足,臨床易誤診,因此仍需要進(jìn)行深入的研究,從而提高對(duì)該病的診斷及治療水平。

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