徐思博 綜述 劉曉靜 審校

(1青島大學(xué)附屬醫(yī)院，青島 266000;2青島大學(xué)醫(yī)學(xué)部臨床醫(yī)學(xué)院，青島 266071)

高尿酸血癥(hyperuricemia,HUA)是嘌呤代謝異常所致的代謝紊亂，是痛風(fēng)的重要病因。HUA的定義為：女性血尿酸濃度> 6.0 mg/dL(>360μmol/L)，男性血尿酸濃度> 7.0 mg/dL(>415μmol/L)，兒童和青少年血尿酸濃度> 5.5 mg/dL(>330μmol/L)。非酒精性脂肪肝(non-alcoholic fatty liver disease，NAFLD)是肝臟脂肪堆積引起的病理改變，包括肝細(xì)胞脂肪變性和脂肪性肝炎，最終發(fā)展為肝硬化，甚至肝癌。近年來隨著我國人民生活水平的提高，無論是HUA還是NAFLD的患病率均呈現(xiàn)逐步增高的趨勢(shì)[1]，大量證據(jù)顯示二者均與肥胖、2型糖尿病、高血壓、血脂紊亂等代謝性疾病密切相關(guān)，并成為心血管疾病的危險(xiǎn)因素[2]。由此，HUA與NAFLD之間的相互關(guān)系及其對(duì)心血管疾病的影響引起人們的關(guān)注。

1 HUA與NAFLD相互關(guān)系的臨床流行病學(xué)

1.1 HUA人群中NAFLD的患病率

HUA人群NAFLD的患病率為24.75%，顯著高于非HUA人群的9.54%[3]。隨著尿酸水平升高，NAFLD患病率逐漸增高?！睹绹鴩医】岛蜖I養(yǎng)調(diào)查》顯示，將基線尿酸水平四分位分組，與尿酸最低分位值比較，第三和第四分位NAFLD的OR值分別為1.79 (95%CI：1.49～2.15，P<0.001 )和3.14 (95%CI：2.63～3.75，P<0.001 )[4]。Zheng等[5]研究同樣顯示，按尿酸四分位由低到高，NAFLD的患病率逐漸增高，其中輕度NAFLD的患病率分別為10.33%、18.39%、23.11%和25.93%，重度NAFLD的患病率分別為1.06%、2.82%、5.05%和7.27%。即使是在正常范圍的尿酸水平，NAFLD患病率仍然隨尿酸水平升高而升高[6]。在韓國，Cho等[7]對(duì)2058名非肥胖成年人進(jìn)行分析，按尿酸四分位由低到高，NAFLD的患病率分別為6%、9.3%、13.6%和21.2%，與第一分位值相比，第四分位NAFLD的OR值為2.506(95%CI：1.405～4.473;P=0.002)。

HUA或血尿酸水平的升高是NAFLD的獨(dú)立影響因素[3-4]。本課題組在Li等[3]橫斷面研究基礎(chǔ)上對(duì)6890人進(jìn)行三年跟蹤隨訪，其中813人從最初沒有NAFLD發(fā)展為NAFLD，按基線尿酸水平分為HUA組和非HUA組，3年后NAFLD的累積發(fā)生率分別為17.75%和10.98%。進(jìn)一步將基線尿酸水平五分位分組顯示，隨著尿酸水平的增加，3年后NAFLD的累積發(fā)生率分別為7.2%、9.5%、11.5%、13.8%和17.2%，COX比例風(fēng)險(xiǎn)回歸模型分析顯示，血尿酸水平升高是NAFLD的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[8]。尿酸水平每增加1mg/dl，發(fā)生NAFLD的風(fēng)險(xiǎn)比(HR)為1.11 (95%CI：1.06～1.16，P<0.001)[9]。同時(shí)，HUA人群NAFLD的緩解率降低。在體重正常的人群中，HUA人群的NAFLD的緩解率為14.9%，顯著低于非HUA人群的36.4%[10]。

1.2 NAFLD人群血尿酸水平

NAFLD人群血尿酸水平升高，NAFLD患者HUA患病率為20%～33.4%，高于普通人群的8.38%～14.71%[11-12]。Xu等[13]研究發(fā)現(xiàn)NAFLD患者在隨訪期間更容易患HUA，其中非NAFLD患者的HUA發(fā)生率為8.81/1000人·年，而NAFLD患者的HUA發(fā)生率為23.02/1000人·年。

NAFLD的病變程度與血尿酸水平相關(guān)。NAFLD合并HUA患者其小葉炎癥嚴(yán)重程度比尿酸水平正常的NAFLD患者更高[14]。Ballestri等[15]研究發(fā)現(xiàn)，NAFLD合并HUA患者的肝小葉炎癥、肝氣球樣變、肝脂肪變程度明顯增高，血尿酸水平是NAFLD獨(dú)立影響因素。目前，NAS積分主要用來評(píng)估脂肪肝受損的嚴(yán)重程度，NAS積分越高，說明肝臟受損程度越重。高尿酸水平NAFLD患者NAS評(píng)分明顯高于尿酸水平正常NAFLD患者，肝小葉炎癥評(píng)分也明顯升高[12]。Jaruvongvanich等[16]對(duì)NAFLD患者中NAS評(píng)分與血尿酸水平相關(guān)關(guān)系的文章進(jìn)行Meta分析發(fā)現(xiàn)，NAFLD合并HUA患者的NAS評(píng)分明顯高于非HUA NAFLD患者，其合并優(yōu)勢(shì)比為2.17。

2 HUA在NAFLD發(fā)病中的機(jī)制

在NAFLD發(fā)病機(jī)制的研究中目前比較認(rèn)可的是“二次打擊”學(xué)說，在胰島素抵抗導(dǎo)致肝細(xì)胞內(nèi)過量甘油三酯蓄積引起肝脂肪變性的第一次打擊的基礎(chǔ)上，肝細(xì)胞線粒體脂肪酸氧化引起的氧化應(yīng)激和炎癥反應(yīng)所產(chǎn)生的丙二醛可嚴(yán)重破壞生物膜、蛋白質(zhì)、核酸等大分子物質(zhì)，由此導(dǎo)致的第二次打擊最終使肝細(xì)胞損傷、炎癥和纖維化[17-18]。尿酸水平升高或許是NAFLD發(fā)生的原因之一。

2.1 氧化應(yīng)激

Choi等[19]通過體外實(shí)驗(yàn)研究發(fā)現(xiàn)細(xì)胞外尿酸濃度達(dá)到360μmol/L時(shí)，HepG2細(xì)胞內(nèi)甘油三酯含量增加，有機(jī)陰離子轉(zhuǎn)運(yùn)體阻滯劑羥苯磺丙胺可以阻斷該過程，提示細(xì)胞外尿酸進(jìn)入HepG2細(xì)胞后引起脂肪堆積。進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)，無論是細(xì)胞外尿酸進(jìn)入胞內(nèi)還是細(xì)胞內(nèi)尿酸生成增多均導(dǎo)致氧化應(yīng)激。在早期，尿酸誘導(dǎo)p47phox(NADPH氧化酶亞基)磷酸化增加以及p-p47phox與p22phox(NADPH氧化酶亞基)相互作用增加引起細(xì)胞內(nèi)膜系統(tǒng)NOX(氮氧化物)活性增加，H2O2產(chǎn)生增加促進(jìn)胞漿內(nèi)ROS(活性氧簇)增多，進(jìn)而產(chǎn)生內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激，啟動(dòng)UPR信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑，調(diào)控脂質(zhì)合成相關(guān)蛋白表達(dá)，脂質(zhì)合成增加；晚期，內(nèi)質(zhì)網(wǎng)功能障礙及胞漿內(nèi)過多的ROS進(jìn)一步介導(dǎo)線粒體內(nèi)ROS產(chǎn)生增多，HepG2細(xì)胞內(nèi)SREBP-1c裂解為活性m-SREBP-1c增加，m-SREBP-1c異位(m-SREBP-1c僅在細(xì)胞核內(nèi)含量增加，胞漿內(nèi)含量無明顯變化)，內(nèi)源性脂肪生成相關(guān)酶(ACC1、FAS和SCD1)表達(dá)增加，甘油三酯合成增多，肝臟細(xì)胞脂肪堆積。在小鼠正常肝臟細(xì)胞內(nèi)得到同樣的實(shí)驗(yàn)結(jié)果[19]。

Lanaspa等[20]研究發(fā)現(xiàn)HepG2細(xì)胞暴露于高濃度尿酸環(huán)境時(shí)，細(xì)胞內(nèi)甘油三酯含量增加，與尿酸濃度呈劑量依賴性。正常HepG2細(xì)胞內(nèi)NOX4(NADPH氧化酶亞單位)位于胞漿內(nèi)，給予尿酸刺激后，NOX4激活并向線粒體移位，在線粒體內(nèi)發(fā)揮作用產(chǎn)生H2O2和超氧自由基。尿酸刺激下，線粒體膜穩(wěn)定性降低，形態(tài)發(fā)生變化，嵴形態(tài)紊亂、數(shù)量減少。線粒體的氧化應(yīng)激進(jìn)一步引起順烏頭酸酶活性減弱，線粒體內(nèi)檸檬酸鹽堆積，釋放入胞漿，成為脂質(zhì)再合成的底物。另外，胞漿內(nèi)增加的檸檬酸鹽激活A(yù)TP敏感酶——ACL磷酸化，生成乙酰CoA，通過FAS途徑參與脂質(zhì)再合成。阻斷NOX4可以部分緩解尿酸引起的甘油三酯堆積[20]。

此外，尿酸合成增加，伴隨細(xì)胞內(nèi)氧化還原反應(yīng)活躍，進(jìn)而引起細(xì)胞氧化應(yīng)激損傷[8]。黃嘌呤氧化酶抑制劑可減輕HUA患者的NAFLD，其機(jī)制可能是抗氧化劑減少了脂質(zhì)的過氧化反應(yīng)，從而減輕了細(xì)胞的氧化應(yīng)激損傷[21]。

然而，有學(xué)者發(fā)現(xiàn)尿酸具有抗氧化作用，可以有效清除ROS和羥自由基等過氧化物質(zhì)[22]。尿酸與過氧硝酸鹽反應(yīng)，穩(wěn)定內(nèi)皮細(xì)胞NO合成酶活性。尿酸抗氧化作用是通過阻止過氧亞硝基誘導(dǎo)的蛋白質(zhì)亞硝基化、脂質(zhì)和蛋白質(zhì)的過氧化、四氫喋呤的失活，最終清除自由基并螯合金屬離子。但尿酸抗氧化作用只有在親水環(huán)境中才會(huì)表現(xiàn)出來。由此推測(cè)，尿酸抗氧化作用與體內(nèi)環(huán)境有關(guān)。

使用白藜蘆醇治療NAFLD模型大鼠，可抑制大鼠肝脂肪組織氧化應(yīng)激，一定程度減輕肝組織脂肪變性及炎癥，其機(jī)制可能是白藜蘆醇的抗脂質(zhì)氧化應(yīng)激作用阻止了肝臟在脂肪性病變的“二次打擊”過程中氧化產(chǎn)物的過度聚集[18]。

2.2 炎癥反應(yīng)

NLPR3炎性小體是一種細(xì)胞內(nèi)的多蛋白復(fù)合物，在被病原和危險(xiǎn)相關(guān)的分子模式識(shí)別和激活后，可促進(jìn)IL-1β和IL-18的分泌。NLRP3炎性小體在肥胖、胰島素抵抗、脂質(zhì)代謝紊亂和肝細(xì)胞脂質(zhì)聚集中起作用。Wan等[23]研究發(fā)現(xiàn)，對(duì)小鼠進(jìn)行連續(xù)8周的高尿酸飼料喂食后，小鼠肝臟NLRP3 mRNA和蛋白表達(dá)顯著增加，而抑制NLRP3的表達(dá)可明顯改善尿酸誘導(dǎo)的HepG2細(xì)胞的脂肪積累，說明尿酸在NAFLD發(fā)展過程中起到十分重要的作用。

尿酸在細(xì)胞凋亡信號(hào)通路中起作用，并能促進(jìn)單核細(xì)胞分泌TNF-α，進(jìn)而介導(dǎo)炎癥反應(yīng)。尿酸還會(huì)引起脂蛋白的氧化和炎癥損傷，部分解釋了尿酸在NAFLD發(fā)生發(fā)展過程中起到的作用[24]。但Petta等研究發(fā)現(xiàn)，血TNF-α與尿酸水平無相關(guān)性。尿酸促進(jìn)肝細(xì)胞炎癥反應(yīng)的機(jī)制和途徑仍需進(jìn)一步明確。

目前，尚無尿酸直接誘導(dǎo)NAFLD的動(dòng)物實(shí)驗(yàn)?zāi)Ｐ突蚴歉吣蛩峒又豊AFLD的動(dòng)物模型，尿酸引起NAFLD的具體機(jī)制仍不明確。果糖代謝產(chǎn)生尿酸，果糖攝入增多會(huì)引起尿酸水平增加。Bergheim等[25]研究發(fā)現(xiàn)，在分別給予葡萄糖、果糖、蔗糖、人工甜味劑和純水飲食喂養(yǎng)的5組中，果糖組小鼠肝臟脂肪堆積最明顯，TNF-α水平最高。由于沒有或缺乏直接的尿酸導(dǎo)致脂肪肝模型，所以有研究者通過降尿酸治療來觀察對(duì)脂肪肝的影響。Lattanzi等[26]研究發(fā)現(xiàn)通過別嘌醇降低尿酸水平，可以顯著預(yù)防高脂飲食誘導(dǎo)的大鼠NAFLD的發(fā)生或改善NAFLD的形成。

3 NAFLD在HUA發(fā)病中的機(jī)制

作為代謝綜合征在肝臟的表現(xiàn)形式，NAFLD患者肝細(xì)胞脂肪變性引起胰島素清除率下降可以導(dǎo)致高胰島素血癥及胰島素抵抗，通過增加尿酸生成，減少尿酸排泄，促進(jìn)尿酸再吸收[27]，從而導(dǎo)致HUA。高胰島素血癥會(huì)改變腎尿酸轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白的水平。Toyoki等[27]研究發(fā)現(xiàn)，胰島素可顯著增加腎上皮細(xì)胞系NRK-52E細(xì)胞膜部分的內(nèi)源性尿酸轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白1水平，降低ABCG2水平，導(dǎo)致尿酸再吸收增加，從而導(dǎo)致HUA。另一方面，有研究在校正了HOMA-IR等胰島素抵抗相關(guān)因素之后，血尿酸水平升高與NAFLD具有獨(dú)立相關(guān)性[28]。

尿酸是損傷組織壞死細(xì)胞釋放的內(nèi)源性炎癥因子，通過激活先天性免疫和獲得性免疫，引起免疫系統(tǒng)對(duì)細(xì)胞損傷做出反應(yīng)[24]。因此，NAFLD患者肝臟脂肪堆積是否引起尿酸水平增高原因，或者尿酸水平增高只是NAFLD患者肝細(xì)胞損傷的一個(gè)生物學(xué)標(biāo)志物仍有待進(jìn)一步的研究。

4 小結(jié)

目前，HUA在NAFLD發(fā)生和發(fā)展中的作用和機(jī)制仍然有許多不清楚的方面，應(yīng)當(dāng)引起足夠的重視。HUA作為NAFLD的潛在致病因素，未來進(jìn)一步的研究明確尿酸升高在NAFLD發(fā)生過程中的具體機(jī)制，或許可以使降尿酸治療成為預(yù)防NAFLD的新的靶點(diǎn)。對(duì)于NAFLD患者，通過藥物適當(dāng)控制血清尿酸水平，配合生活方式改善，或許可以緩解甚至逆轉(zhuǎn)NAFLD肝臟損傷，延緩疾病進(jìn)展，減少病殘率和病死率。相反，如果尿酸升高是機(jī)體對(duì)于NAFLD的自我保護(hù)性反應(yīng)，外源性尿酸的補(bǔ)充或許可以成為改善NAFLD的新方法。