崔瀚之，杜麗文，樊夢嬌，吳 超，司海燕，戴廣海

1解放軍總醫(yī)院第一醫(yī)學中心 腫瘤內科，北京 100853；2蘭陵縣人民醫(yī)院 腫瘤內科，山東臨沂 277799；3解放軍總醫(yī)院第八醫(yī)學中心 腫瘤科，北京 100091

胰腺癌是常見的消化系統(tǒng)腫瘤之一，惡性程度極高。2019年美國癌癥協(xié)會最新的數(shù)據(jù)顯示胰腺癌位于最常見癌癥死亡原因的第4位，其5年生存率僅5%。2019年美國胰腺癌新發(fā)病例約56 770例，死亡病例約45 750例[1]。在我國，胰腺癌發(fā)病率與死亡率排名分別位于第9位與第6位[2]。近年來，胰腺癌的發(fā)病率呈現(xiàn)逐年升高的趨勢[3]。預計到2030年胰腺癌將成為惡性腫瘤的第二大死因[4]。胰腺癌早期多無明顯的臨床癥狀與體征，診斷困難，確診時往往已屬晚期，喪失了手術機會。即使行手術切除，其5年生存率低于20%[5]，術后1年內約60%的患者會出現(xiàn)遠處轉移和局部復發(fā)[6]。長期以來，手術一直是唯一可能根治胰腺癌的方式，但由于胰腺癌早期無特異性臨床表現(xiàn)，多數(shù)患者發(fā)現(xiàn)時已屬晚期，失去了手術機會。53%的患者在確診時已有遠處轉移，28%的患者在確診時已處于局部晚期，其5年生存率分別為2%和11%[7]。對于無法行根治性治療的進展期胰腺癌患者，化療仍是最主要的治療手段。本文對近年來晚期胰腺癌的治療進展進行綜述。

1 化療

5-氟尿嘧啶(5-FU)是第一個被報道用于胰腺癌化療的藥物，被廣泛應用于臨床，但其有效率不足20%，無法使胰腺癌患者得到明顯的生存獲益。1997年Burris等[8]發(fā)表的一項Ⅲ期臨床試驗結果提示，吉西他濱(gemcitabine，GEM)單藥相比5-FU可使晚期胰腺癌患者的中位總生存期(median overall survival，mOS)明顯延長(5.7個月vs 4.4個月，P=0.002 5)，1年生存率分別為18.0%和2.0%，有效率分別為23.8%和4.8%，疾病控制率(disease control rate，DCR)分別為39.0%和19.0%，并顯著改善病人生活質量。由此奠定了GEM作為晚期胰腺癌一線化療標準方案的地位。鑒于單藥治療生存獲益有限，許多臨床試驗開始嘗試聯(lián)合化療。

1.1 FOLFIRINOX方案(5-FU+亞葉酸鈣+伊立替康+奧沙利鉑) 該方案為經典的一線化療方案，2015年FOLFIRINOX方案首次被寫入了NCCN指南。一項隨機Ⅱ/Ⅲ期PRODIGE4/ACCORD 11研究顯示FOLFIRINOX在總生存(11.1個月 vs 6.8個月，風險比0.57，P＜0.001)、無進展生存期(progression-free survival，PFS)(6.4個月vs 3.3個月)、緩解率(31.6% vs 9.4%)及生活質量等方面均優(yōu)于GEM[9]。然而，與此化療方案相關的不良反應發(fā)生率卻明顯高于GEM單藥，使其臨床應用受限。因此，該方案用于治療體能狀態(tài)較好的局部進展期或晚期胰腺癌患者。

1.2 吉西他濱聯(lián)合白蛋白結合型紫杉醇(Nabpaclitaxel) 白蛋白結合型紫杉醇的出現(xiàn)，為晚期胰腺癌患者帶來了曙光。其顆粒直徑較小，增強了細胞內紫杉醇的傳遞，從而提高了抗腫瘤活性[10]。Ⅰ/Ⅱ期試驗提供了令人信服的數(shù)據(jù)，客觀緩解率為48%，中位總生存期為12.2個月[11]。2013年Von Hoff等[12]發(fā)表的一項前瞻性Ⅲ期試驗(MPACT研究)共納入861名患者比較白蛋白結合型紫杉醇聯(lián)合吉西他濱與吉西他濱治療轉移性胰腺癌患者的療效和安全性，以總生存時間(overall survival，OS)作為主要研究終點。結果顯示，GEM+Nab-p的mOS較單藥GEM顯著延長(8.5個月 vs 6.7個月，HR：0.72，P＜0.001)。聯(lián)合化療組的中位無進展生存時間和客觀緩解率也高于單藥治療組，并且與白蛋白紫杉醇有關的毒性是可控的。因此，該方案也被美國國立綜合癌癥網(wǎng)絡(National Comprehensive Cancer Network，NCCN)指南推薦用于治療晚期胰腺癌患者。真實世界研究的系統(tǒng)評價中，兩個方案一線治療時療效無顯著差異[13]。在臨床應用中應綜合考慮患者的體能狀態(tài)、骨髓功能和神經損害等。

1.3 白蛋白結合型紫杉醇聯(lián)合替吉奧(S-1) 2013年，日本和中國臺灣地區(qū)開展的GEST研究探索了S-1在晚期胰腺癌一線治療中的療效，結果證實單藥替吉奧療效并不劣于單藥吉西他濱，且耐受性良好(3級以上不良反應發(fā)生率8.8% vs 41%)[14]。因此，替吉奧可作為晚期胰腺癌患者的標準治療藥物之一。相較于吉西他濱，S-1聯(lián)合Nab-paclitaxel從理論上講或許具有同等的抗腫瘤活性和更好的耐受性。一項白蛋白結合型紫杉醇聯(lián)合S-1后S-1維持治療晚期胰腺癌的Ⅱ期隨機對照臨床研究顯示中位總生存期為9.4個月(95% CI：8 ～ 10.8個月)，中位無進展生存期(median progression-free survival，mPFS)為 5.6 個 月 (95% CI：4.6 ～ 6.6 個月)，客觀緩解率達到了50%[15]。對于達到疾病穩(wěn)定或者疾病緩解狀態(tài)的患者，一組給予S-1單藥維持治療，一組觀察隨訪或繼續(xù)化療，維持組OS達到了16.7個月，無進展生存期達到了10.7個月，較對照組明顯提高，1年生存率顯著提高(79.1% vs 65.7%)，療效可觀。正是基于此項研究的結果，該方案寫入CSCO指南中，為晚期胰腺癌一線治療提供新的策略。

2 分子靶向治療

近年來，隨著基因檢測技術的快速發(fā)展，分子靶向藥物在臨床實踐中取得了顯著的療效，如曲妥珠單抗在乳腺癌、胃癌中的應用，西妥昔單抗在腸癌中的應用，索拉非尼在甲狀腺癌中的應用等?；诜肿影邢蛑委熢诙喾N癌癥治療過程中均療效顯著，人們在胰腺癌治療領域也進行了不斷的探索與嘗試。然而，不同于其他癌種的是胰腺癌靶向藥物治療的臨床試驗很少取得陽性結果，多個吉西他濱聯(lián)合靶向治療的臨床試驗均未獲成功。

2.1 表皮生長因子受體(epidermal growth factor receptor，EGFR) EGFR酪氨酸激酶抑制劑(EGFR-TKI)是最先被成功開發(fā)成為靶向治療的抗腫瘤藥物之一。EGFR是原癌基因c-erbB1的表達產物，與配體結合后可誘導Ras-MAPK途徑，PI3K/Akt途徑、Src家族激酶和STAT蛋白途徑的活化。30% ～ 89%的胰腺中過度表達EGFR，其對腫瘤細胞的生長、增殖、血管生成、細胞運動及轉移等起到重要作用[16]。EGFR分為三區(qū)：胞外配體結合區(qū)，跨膜區(qū)和胞內激酶區(qū)。酪氨酸激酶抑制劑作用于EGFR的細胞內酪氨酸激酶區(qū)。EGFR-TKI與化療聯(lián)合可使患者無進展生存時間顯著延長，但腹瀉及皮疹的發(fā)生率增加[17]。2007年一項Ⅲ期臨床研究(NCIC-CTG)結果顯示GEM聯(lián)合厄洛替尼較GEM單藥mOS僅延長了0.3個月(6.2個月vs 5.9個月)，但差異有統(tǒng)計學意義[18]，因此，NCCN指南曾推薦GEM聯(lián)合厄洛替尼作為體能狀態(tài)良好的局部進展期或轉移性胰腺癌患者的一線方案。但是12 d的生存獲益對于大多數(shù)患者來說并沒有實際意義，因此臨床應用受限。此外，多靶點酪氨酸激酶抑制劑凡德他尼在ViP研究中聯(lián)合吉西他濱也未能改善局部進展或轉移性胰腺癌患者的生存狀況[19]。

2.2 血管內皮生長因子(vascular endothelial growth factor，VEGF) 研究表明胰腺癌組織中存在VEGF及其受體的過度表達[20]。貝伐珠單抗是一種單克隆抗體，通過抑制VEGF的表達，抑制內皮細胞增殖及腫瘤血管生成，從而發(fā)揮抗腫瘤的作用，廣泛應用于多種腫瘤的治療。在一項Ⅲ期隨機對照試驗中，GEM聯(lián)合貝伐珠單抗并未明顯改善晚期胰腺癌患者的生存，但使中位無病生存期(diseasefree survival，DFS)較GEM單藥組延長0.9個月[21]。

3 免疫治療

近年來，免疫檢查點抑制劑(immune checkpoint inhibitor，ICI)在實體瘤特別是惡性黑色素瘤和肺癌[22]的治療中取得了令人振奮的結果，臨床相繼批準其用于多種惡性腫瘤的治療。目前，ICI主要作用于程序性細胞死亡蛋白-1(PD-1)及其配體(PDL1)和細胞毒性 T淋巴細胞相關抗原-4(cytotoxic T lymphocyteassociatedprotein-4，CTLA-4)。 繼 2011年Ipilimumab被批準用于治療惡性黑色素瘤之后，美國食品和藥物管理局已批準多個ICI用于不同癌腫的治療，包括3種抗PD-1抗體(Nivolumab、Pebrolizumab和Semiplimab)和3種抗PD-L1抗體 (Atezolizumab、Durvalumab 和 Avelumab)[23]。 然而，ICI單藥治療并未改善胰腺癌患者的生存。一項局部晚期或轉移性胰腺癌患者接受Ipilimumab單藥治療的Ⅱ期研究顯示27例患者中，74%的患者既往接受過吉西他濱化療，mOS為4.5個月，僅有1例患者在繼續(xù)用原方案治療1周期后出現(xiàn)延遲性的部分緩解[24]。PD-1/PD-L1抑制劑單藥治療晚期胰腺癌共有兩項研究。Brahmer等[25]開展了一項晚期癌癥患者接受抗PD-L1抗體BMS-936559治療的Ⅰ期臨床研究，共納入207例不同癌種的晚期患者，其中14例晚期胰腺癌患者治療無效。另一項針對65例5-FU或吉西他濱一線治療失敗的轉移性胰腺癌患者的隨機Ⅱ期試驗，患者隨機接受Durvalumab單藥治療或Durvalumab聯(lián)合Tremelimumab，mOS分別為3.6個月和3.1個月，疾病控制率分別為6%和9%[26]。以上研究均提示，胰腺癌單用ICI療效不佳，最新的研究正在嘗試ICI聯(lián)合其他療法提高抗瘤療效。研究表明，腫瘤微環(huán)境(tumor microenvironment，TME)可能是導致ICI耐藥的潛在原因。據(jù)推測，非免疫原性TME有助于抑制免疫反應，一個研究小組發(fā)現(xiàn)腫瘤浸潤淋巴細胞被困在瘤周組織中，無法到達腫瘤細胞[27]。另一方面，胰腺癌長期存活者TME中有高質量的新抗原，因此推測針對這些新抗原或許可以提高免疫檢查點抑制劑在胰腺癌治療中的有效性[28]。

4 靶向治療

2019年Golan等[29]開展了一項聚腺苷二磷酸核糖聚合酶(polyadenosinediphosphateribose polymerase，PARP)抑制劑奧拉帕利、用于攜帶BRCA基因突變的轉移性胰腺癌患者維持治療的Ⅲ期臨床研究。研究結果顯示，奧拉帕利治療組的mPFS明顯優(yōu)于安慰劑組(7.4個月vs 3.8個月，P=0.004)，兩組的OS差異無統(tǒng)計學意義(18.9個月vs 18.1個月，P=0.68)。在最新公布的NCCN指南(2020.V1)中，奧拉帕利被推薦用于攜帶BRCA基因突變轉移胰腺癌患者的維持治療，并且建議對于所有確診為胰腺癌的患者均應進行基因檢測[30]。

5 總結與展望

胰腺癌具有“三高三低”的特點，即發(fā)病率高、復發(fā)轉移率高、死亡率高，早期診斷率低、治療有效率低、5年生存率低，是公認的“癌中之王”。近年來，隨著靶向藥物與免疫治療的出現(xiàn)，許多腫瘤的治療取得了巨大進展，而胰腺癌的治療卻進展緩慢，未來針對晚期胰腺癌的診療手段還進一需要步探索。隨著對胰腺癌分子生物學及其微環(huán)境特征研究的不斷深入，特別是以POLO研究為開端，基于分子分型的精準治療、個體化治療時代已經來臨。隨著胰腺癌多學科治療模式的開展，手術、介入、放化療、靶向治療、免疫治療等治療手段的優(yōu)化組合，相信晚期胰腺癌患者的生存期及生活質量會有很大的改善。