于志君，唐 詩(shī)，鄧雪丹，康路放，徐如意，江珍玉，鄧海英

武漢科技大學(xué)醫(yī)學(xué)院 職業(yè)危害識(shí)別與控制湖北省重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，湖北武漢 430065

耐甲氧西林金黃色葡萄球菌(methicillin-resistant staphylococcus aureus，MRSA)也稱(chēng)為超級(jí)細(xì)菌，其致病性強(qiáng)，對(duì)抗生素高度和多重耐藥。MRSA肺炎患者往往病情嚴(yán)重，病死率高[1]。目前，MRSA肺炎最有效的治療措施仍為對(duì)因治療，合理選擇、使用抗菌藥物為其主要治療手段。近期藥物耐藥性監(jiān)測(cè)結(jié)果顯示，多重耐藥的MRSA對(duì)萬(wàn)古霉素、利奈唑胺和替考拉寧并未產(chǎn)生耐藥性[2]。在MRSA肺炎藥物治療的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)中，上述3種藥物療效確切，但是不同研究對(duì)于上述3種藥物的臨床療效及安全性評(píng)價(jià)存在一定差異，現(xiàn)有的基于傳統(tǒng)的Meta分析的系統(tǒng)評(píng)價(jià)，僅對(duì)利奈唑胺與萬(wàn)古霉素或者利奈唑胺與替考拉寧進(jìn)行比較[3-4]，尚無(wú)這三種藥物之間的兩兩比較研究結(jié)果，導(dǎo)致臨床用藥取舍存在困難。網(wǎng)狀Meta分析作為傳統(tǒng)Meta分析的擴(kuò)展，可對(duì)治療同類(lèi)疾病的3種或3種以上干預(yù)措施進(jìn)行量化比較，基于對(duì)不同干預(yù)措施的治療結(jié)果進(jìn)行排序，并提供最佳干預(yù)措施的概率，進(jìn)而作為最優(yōu)干預(yù)措施的選擇依據(jù)。本研究旨在利用網(wǎng)狀Meta分析方法，納入臨床隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)(randomized controlled trial，RCT)，系統(tǒng)評(píng)價(jià)萬(wàn)古霉素、利奈唑胺和替考拉寧治療MRSA肺炎的有效性和安全性，為MRSA肺炎臨床治療合理用藥提供參考。

資料與方法

1 資料來(lái)源和檢索策略 系統(tǒng)檢索ScienceDirect、MEDLINE、PubMed、考克蘭圖書(shū)館、萬(wàn)方數(shù)據(jù)庫(kù)、中國(guó)知網(wǎng)(CNKI)、維普等數(shù)據(jù)庫(kù)，以“萬(wàn)古霉素”、“利奈唑胺”、“替考拉寧”和“耐甲氧西林金黃色葡萄球菌肺炎”為中文檢索詞，以“vancomycin”、“Linezolid”、“Teicoplanin”、“Methicillin-resistant Staphylococcus aureus pneumonia” 或 者“MRSA pneumonia”為英文檢索詞，文獻(xiàn)發(fā)表時(shí)限截至2019年9月15日。限制為臨床研究。

2 文獻(xiàn)納入和排除標(biāo)準(zhǔn) 1)納入標(biāo)準(zhǔn)：①臨床療效或安全性評(píng)價(jià)的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)；②研究對(duì)象為已確診為MRSA肺炎的成年和老年患者，包括符合相應(yīng)診斷標(biāo)準(zhǔn)的社區(qū)相關(guān)MRSA肺炎、醫(yī)院相關(guān)MRSA肺炎和MRSA痰培養(yǎng)陽(yáng)性的重癥肺炎患者；③研究至少包括以下任意兩個(gè)處理組：萬(wàn)古霉素組、利奈唑胺組和替考拉寧組；④干預(yù)措施為萬(wàn)古霉素、利奈唑胺、替考拉寧，均為靜脈滴注，每日劑量分別不超過(guò)2 000 mg、600 mg和800 mg，療程7 ～ 21 d；⑤結(jié)局指標(biāo)至少包括療效評(píng)價(jià)指標(biāo)和安全性評(píng)價(jià)指標(biāo)各1種，療效評(píng)價(jià)指標(biāo)包括有效率、治愈率、細(xì)菌完全清除率，安全性評(píng)價(jià)指標(biāo)包括總不良反應(yīng)發(fā)生率(包括嚴(yán)重及一般等所有不良反應(yīng))、腎損害發(fā)生率和血小板減少發(fā)生率。2)文獻(xiàn)排除標(biāo)準(zhǔn)：①非RCT和前瞻性研究，如回顧性研究、病例報(bào)告等；②未說(shuō)明為隨機(jī)分組，或者說(shuō)明為隨機(jī)分組，但在隨機(jī)序列產(chǎn)生過(guò)程中有非隨機(jī)成分的描述；③肺炎患者無(wú)細(xì)菌學(xué)檢驗(yàn)證實(shí)為MRSA感染，或者痰培養(yǎng)結(jié)果證實(shí)為MRSA感染，但感染部位不限于肺部，或者未說(shuō)明具體診斷標(biāo)準(zhǔn)；④受試者年齡低于18歲；⑤干預(yù)措施的給藥途徑、劑量和療程不符合要求；⑥上述3種藥物中兩種藥物聯(lián)合應(yīng)用的療效研究或者患者合用其他對(duì)革蘭陽(yáng)性菌具有抗菌作用的藥物；⑦重復(fù)報(bào)道。

3 文獻(xiàn)數(shù)據(jù)提取與質(zhì)量評(píng)價(jià) 本研究由2名評(píng)價(jià)者獨(dú)立閱讀所獲文獻(xiàn)題目和摘要，對(duì)可能符合納入標(biāo)準(zhǔn)的文獻(xiàn)進(jìn)一步閱讀全文，以確定是否真正符合納入標(biāo)準(zhǔn)。依據(jù)Cochran評(píng)價(jià)手冊(cè)的質(zhì)量評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)，從隨機(jī)分配、分配隱藏、盲法、結(jié)果數(shù)據(jù)完整性、選擇性報(bào)告、其他偏倚等方面評(píng)價(jià)方法學(xué)質(zhì)量。2名研究人員分別對(duì)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)進(jìn)行提取，提取資料包括文獻(xiàn)基本信息、不同給藥組患者基線(xiàn)情況、干預(yù)措施、有效性指標(biāo)、安全性指標(biāo)和質(zhì)量評(píng)價(jià)條目。如2名研究人員意見(jiàn)不一致，通過(guò)討論解決或者由第3位研究者決定。

4 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析 療效指標(biāo)和安全性指標(biāo)均采用Stata15軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，二分類(lèi)變量采用相對(duì)危險(xiǎn)度(relative risk，RR)及其95% CI為療效分析統(tǒng)計(jì)量，數(shù)據(jù)分析采取Network程序包進(jìn)行，檢驗(yàn)水平為α=0.05。本研究使用累積排序曲線(xiàn)下面積(surface under the cumulative ranking curve，SUCRA)和最佳干預(yù)措施概率值(probability value of being the best intervention，PrBest)判斷最佳治療藥物。

結(jié) 果

1 檢索結(jié)果及納入文獻(xiàn)基本情況 研究初始檢索文獻(xiàn)2 335篇，全文閱讀文獻(xiàn)228篇，進(jìn)一步排除回顧性分析、病例報(bào)告、研究分組未提及隨機(jī)、內(nèi)容重復(fù)等文獻(xiàn)，最終納入分析的RCT文獻(xiàn)25篇，共包括研究對(duì)象3 367例。所有研究中不同給藥組患者年齡、性別等一般情況無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，具有可比性，均提及隨機(jī)，7項(xiàng)研究報(bào)告正確的隨機(jī)分組方法，2項(xiàng)研究報(bào)告正確的分配隱藏方法，1篇報(bào)告正確的雙盲法。所有研究數(shù)據(jù)完整且無(wú)選擇性報(bào)告，納入研究的方法學(xué)質(zhì)量可靠。納入文獻(xiàn)見(jiàn)表1。

表1 納入研究的基本特征Tab. 1 Characteristics of included studies

2 發(fā)表偏倚分析 療效和安全性6項(xiàng)評(píng)價(jià)指標(biāo)的校正比較漏斗圖顯示，散點(diǎn)大多靠近零線(xiàn)兩側(cè)，遠(yuǎn)離零線(xiàn)的散點(diǎn)呈現(xiàn)基本對(duì)稱(chēng)分布，提示各參數(shù)結(jié)果基本不存在發(fā)表偏倚。見(jiàn)圖1。

3 異質(zhì)性檢驗(yàn) 數(shù)據(jù)分別在固定效應(yīng)模型和隨機(jī)效應(yīng)模型下進(jìn)行分析，結(jié)論相似可判斷無(wú)異質(zhì)性存在，同時(shí)參考異質(zhì)性因子tau2值，其值越低異質(zhì)性越低。本研究數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)結(jié)果顯示，利奈唑胺相對(duì)萬(wàn)古霉素的細(xì)菌清除率RR值以固定效應(yīng)模型計(jì)算95% CI為1.09 ～ 1.37，數(shù)據(jù)超過(guò)無(wú)效線(xiàn)1，顯示利奈唑胺細(xì)菌清除率大于萬(wàn)古霉素，有顯著差異，但是在隨機(jī)效應(yīng)模型下和95%置信區(qū)間95%PrI為0.94 ～ 1.59，數(shù)據(jù)跨過(guò)無(wú)效線(xiàn)1，顯示其二者無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，故此數(shù)據(jù)呈現(xiàn)一定的異質(zhì)性，但是其異質(zhì)性因子tau2值低至0.01，說(shuō)明其異質(zhì)性較低，加之其他所有數(shù)據(jù)在兩種模型分析下結(jié)論均一致，如替考拉寧相對(duì)于萬(wàn)古霉素細(xì)菌清除率的RR值，95% CI為 0.85 ～ 1.37，95% PrI為 0.77 ～1.53，數(shù)據(jù)均跨過(guò)無(wú)效線(xiàn)，均顯示無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。分析結(jié)果表明原始研究間并無(wú)異質(zhì)性，所以本研究采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行各效應(yīng)量的分析。見(jiàn)表2、表3。

圖1 3種藥物治療MRSA肺炎6項(xiàng)評(píng)價(jià)指標(biāo)的校正比較漏斗圖A：有效率；B：治愈率；C：細(xì)胞完全清除率；D：不良反應(yīng)發(fā)生率；E：腎損害發(fā)生率；F：血小板減少率；V：萬(wàn)古霉素；L：利奈唑胺；T：替考拉寧Fig. 1 Corrected comparison funnel plots of 6 indicators of 3 drugs in treatment of MRSA pneumoniaA: effective rate; B: cure rate; C: complete bacteria clearance rate; D: incidence of adverse reactions; E: incidence of renal damage;F: incidence of thrombocytopenia; V: vancomycin; L: linezolid; T: teicoplanin

4 不一致性模型擬合檢驗(yàn) 評(píng)價(jià)指標(biāo)不一致性模型擬合結(jié)果顯示，利奈唑胺、萬(wàn)古霉素、替考拉寧的有效率、治愈率、細(xì)菌完全清除率等療效指標(biāo)不存在不一致性(χ2=2.75、0.75、1.98；P=0.43、0.39、0.16)；3種藥物的不良反應(yīng)發(fā)生率、腎損害發(fā)生率及血小板減少發(fā)生率等安全性指標(biāo)均不存在不一致性 (χ2=2.66、0.82、0.66 ；P=0.45、0.36、0.42)，故采用一致性模型進(jìn)行各效應(yīng)量的分析。數(shù)據(jù)結(jié)果見(jiàn)圖2。

5 療效指標(biāo)分析 所納入文獻(xiàn)中，各有21項(xiàng)研究進(jìn)行了有效率、治愈率的分析，19項(xiàng)研究進(jìn)行了細(xì)菌完全清除率的分析，網(wǎng)狀Meta分析結(jié)果顯示，利奈唑胺的有效率 (RR=1.22，95%CI：1.16 ～ 1.29，P=0.00)、治愈率 (RR=1.48，95%CI：1.28 ～ 1.71，P=0.00)和細(xì)菌完全清除率(RR=1.22，95%CI：1.09 ～ 1.37，P=0.00)均顯著高于萬(wàn)古霉素；替考拉寧的有效率低于利奈唑胺(RR=0.83，95%CI：0.77 ～0.89，P=0.00)，兩者的治愈率和細(xì)菌完全清除率則無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異；替考拉寧與萬(wàn)古霉素的3個(gè)療效指標(biāo)均未顯示統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。利奈唑胺的SUCRA值和PrBest值均為最大，按照SUCRA值和PrBest值越大干預(yù)措施排序越佳的原則，3項(xiàng)項(xiàng)指標(biāo)都顯示療效最好的是利奈唑胺，替考拉寧次之，萬(wàn)古霉素最差。合并效應(yīng)量對(duì)比見(jiàn)圖2，藥物療效指標(biāo)兩兩比較及排序相關(guān)數(shù)據(jù)詳見(jiàn)表2和表4。

6 安全性指標(biāo)分析 所納入文獻(xiàn)中，20項(xiàng)研究進(jìn)行了總不良反應(yīng)發(fā)生率分析，各有23項(xiàng)研究進(jìn)行了腎損害發(fā)生率和血小板減少發(fā)生率分析。網(wǎng)狀Meta分析結(jié)果顯示，3種藥物治療MRSA肺炎的總不良反應(yīng)發(fā)生率差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；利奈唑胺 (RR=0.20，95%CI：0.11 ～ 0.36，P=0.00)和替考拉寧 (RR=0.30，95%CI：0.10 ～ 0.92，P=0.04)的腎損害發(fā)生率均顯著低于萬(wàn)古霉素，利奈唑胺與替考拉寧差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；利奈唑胺血小板減少發(fā)生率顯著高于萬(wàn)古霉素(RR=2.42，95%CI：1.29 ～4.53，P=0.01)，替考拉寧與萬(wàn)古霉素、利奈唑胺均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。依據(jù)SUCRA值和PrBest值進(jìn)行排序，總不良反應(yīng)發(fā)生率最低的是替考拉寧，利奈唑胺次之，萬(wàn)古霉素最高；腎損害發(fā)生率最低的是利奈唑胺，替考拉寧次之，萬(wàn)古霉素最高；血小板減少發(fā)生率最低的是替考拉寧，萬(wàn)古霉素次之，利奈唑胺最高。合并效應(yīng)量對(duì)比見(jiàn)圖2，藥物安全性指標(biāo)兩兩比較及排序相關(guān)數(shù)據(jù)詳見(jiàn)表3、表4。

表2 3種藥物治療MRSA肺炎療效分析Tab. 2 Analysis of ef fi cacy indicators of 3 drugs treatment for MRSA pneumonia

表3 3種藥物治療MRSA肺炎安全性分析Tab. 3 Analysis of safety indicators of 3 drugs treatment for MRSA pneumonia

表4 藥物治療MRSA肺炎療效指標(biāo)的SUCRA值和PrBest值Tab.4 SUCRA and PrBest values of drug treatment ef fi cacy index

圖2 3種藥物治療MRSA肺炎6項(xiàng)評(píng)價(jià)指標(biāo)的森林圖A：有效率；B：治愈率；C：細(xì)胞完全清除率；D：不良反應(yīng)發(fā)生率；E：腎損害發(fā)生率；F：血小板減少率；V：萬(wàn)古霉素；L：利奈唑胺；T：替考拉寧Fig. 2 Forest plots of 6 indicators of 3 drugs treatment for MRSA pneumoniaA: effective rate; B: cure rate; C: complete bacteria clearance rate; D: incidence of adverse reactions; E: incidence of renal damage;F: incidence of thrombocytopenia; V: vancomycin; L: linezolid; T: teicoplanin

討 論

本研究采用網(wǎng)狀Meta分析，對(duì)運(yùn)用利奈唑胺、萬(wàn)古霉素及替考拉寧治療MRSA肺炎的臨床療效及安全性進(jìn)行系統(tǒng)分析。研究最終納入的25篇文獻(xiàn)均為RCT，方法學(xué)質(zhì)量可靠，同質(zhì)性高，無(wú)發(fā)表偏倚；不一致性模型擬合檢驗(yàn)顯示，3種藥物在療效及安全性指標(biāo)上不存在不一致性，故本研究采用一致性模型進(jìn)行各效應(yīng)量的分析。

有效率是最常使用的疾病治療效果評(píng)價(jià)指標(biāo)，但對(duì)于MRSA肺炎療效若僅為有效，有可能遷延不愈，住院時(shí)間延長(zhǎng)，從而導(dǎo)致住院費(fèi)用增加，疾病和藥物使用導(dǎo)致的死亡風(fēng)險(xiǎn)增加，所以本研究同時(shí)選擇治愈率和細(xì)菌完全清除率作為評(píng)價(jià)療效的重要指標(biāo)。3個(gè)療效指標(biāo)分析結(jié)果顯示，利奈唑胺與萬(wàn)古霉素、替考拉寧比較均呈現(xiàn)顯著優(yōu)勢(shì)，最佳治療藥物排序均為利奈唑胺最佳，替考拉寧次之，萬(wàn)古霉素最差。有文獻(xiàn)指出，替考拉寧和萬(wàn)古霉素雖然同屬糖肽類(lèi)抗生素，抗菌機(jī)制相似，但是萬(wàn)古霉素血漿蛋白結(jié)合率高，使其在肺組織分布比例較低，不利于其對(duì)肺部感染的治療[30]；而利奈唑胺雖然體外抗菌活性與替考拉寧、萬(wàn)古霉素相比無(wú)明顯優(yōu)勢(shì)，但是其相對(duì)而言具有較好的肺內(nèi)滲透率，更有利于肺部感染的治療[30-31]。

本研究結(jié)果表明，利奈唑胺與替考拉寧的細(xì)菌完全清除率無(wú)顯著差異，但是文獻(xiàn)[4]中的結(jié)論為利奈唑胺的細(xì)菌完全清除率顯著高于替考拉寧，本研究其他分析結(jié)果與傳統(tǒng)Meta分析[3-4]結(jié)果一致。本研究納入了更多文獻(xiàn)，且只納入臨床隨機(jī)對(duì)照實(shí)驗(yàn)，排除了回顧性研究，使納入文獻(xiàn)質(zhì)量提高，有利于分析后得到更可靠的結(jié)論，同時(shí)進(jìn)行了最優(yōu)排序，結(jié)果更有利于臨床治療藥物的選擇。

在MRSA肺炎治療過(guò)程中，3種藥物導(dǎo)致的不良反應(yīng)種類(lèi)較多，除了惡心、嘔吐、腹痛腹瀉等消化道反應(yīng)和皮疹等相對(duì)較輕的過(guò)敏反應(yīng)，還包括肝腎損傷、血液成分或血細(xì)胞數(shù)量異常、聽(tīng)力損害和紅人綜合征等相對(duì)嚴(yán)重的不良反應(yīng)。本研究結(jié)果顯示，3種藥物不良反應(yīng)發(fā)生率均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，但是不同藥物的安全性仍存在差異。萬(wàn)古霉素腎損害發(fā)生率最高，與其在腎的分布較多，同時(shí)腎清除率又低于其他組織，容易出現(xiàn)萬(wàn)古霉素在腎的蓄積有關(guān)[32]；而利奈唑胺血小板減少的發(fā)生率最高，這與其抑制骨髓血小板的生成有關(guān)，血藥濃度過(guò)高、肝腎功能不全、血小板基礎(chǔ)值較低都可能增加其血小板減少發(fā)生率[33]；替考拉寧血小板減少發(fā)生率最低，腎損害發(fā)生率顯著低于萬(wàn)古霉素。據(jù)此判斷，替考拉寧安全性相對(duì)較高，而萬(wàn)古霉素和利奈唑胺會(huì)因其對(duì)患者腎功能、血小板數(shù)量的影響使其應(yīng)用受限。臨床上藥物導(dǎo)致不良反應(yīng)多集中發(fā)生于老年人中[34]，抗菌藥物是導(dǎo)致老年人用藥出現(xiàn)不良反應(yīng)的主要藥物[35]，本研究中受試者以老年人居多，所以在MRSA肺炎治療中使用萬(wàn)古霉素、利奈唑胺、替考拉寧時(shí)，應(yīng)極力做到合理用藥，密切關(guān)注藥物使用的安全性。

本研究也存在一定的局限性：1)納入的部分文獻(xiàn)的隱藏方法和盲法選擇情況未知，也可能導(dǎo)致偏倚的出現(xiàn)。2)納入研究中涉及替考拉寧的臨床對(duì)照研究較少，這也可能是本研究與上述傳統(tǒng)Meta分析結(jié)果出現(xiàn)不一致的原因。因此對(duì)于本研究對(duì)于萬(wàn)古霉素、利奈唑胺與替考拉寧各參數(shù)比較結(jié)果的確切性有待于后續(xù)臨床研究加以進(jìn)一步的證實(shí)。

綜上所述，雖然本研究的網(wǎng)狀Meta分析結(jié)論存在一定的風(fēng)險(xiǎn)，但納入的每篇文獻(xiàn)給藥前不同給藥組的基礎(chǔ)情況無(wú)顯著差異，治療后的數(shù)據(jù)具有可比性，所以本研究的結(jié)論仍然可為臨床藥物的選擇提供參考：對(duì)于MRSA肺炎患者，利奈唑胺療效最好，替考拉寧最為安全，因此建議首選利奈唑胺，替考拉寧次選；若MRSA肺炎患者腎功能不全或者血小板基礎(chǔ)值較低，則宜優(yōu)先選用替考拉寧。