夏 霽 韓鳳娟

（1.黑龍江中醫(yī)藥大學第一臨床醫(yī)學院，黑龍江哈爾濱150040；2.黑龍江中醫(yī)藥大學附屬第一醫(yī)院，黑龍江哈爾濱150040）

當前，化療耐藥已成為惡性腫瘤治療失敗的主要原因，有關惡性腫瘤化療耐藥性的研究也逐步成為近年來腫瘤領域炙手可熱的話題，但很難有突破性的進展。隨著中醫(yī)藥治療惡性腫瘤的研究逐步深入，中藥抗腫瘤的機制也不斷被挖掘。中醫(yī)藥以其靶點廣泛、高效低毒、經濟廉價等優(yōu)勢受到廣大研究者的重視。本文基于中藥藥性理論，探討中藥單體聯(lián)合治療化療耐藥型復發(fā)性卵巢癌的可行性，以期為中藥在卵巢癌化療耐藥的基礎研究及臨床應用中提供新思路。

1 中藥藥性理論及化療耐藥型復發(fā)性卵巢癌

1.1 中藥藥性理論 中藥藥性理論是研究中藥的性質、性能及其運用規(guī)律的理論，是中藥理論的基礎與核心，主要包括四氣、五味、歸經、升降沉浮、有毒無毒等，是指導中藥臨床應用的綱領。藥物寒熱溫涼四種不同的藥性即為四氣，反映了藥物對人體陰陽盛衰、寒熱變化的作用傾向。藥物的酸、苦、甘、辛、咸五種不同的味道，使其具有不同的治療作用。歸經指藥物對于機體某部分的選擇性作用，即某藥對某些臟腑經絡有特殊的親和作用，因而對這些部位的病變起著主要或特殊的治療作用。中藥歸經理論的形成是在中醫(yī)基本理論指導下以臟腑經絡學說為基礎，以藥物所治療的具體病癥為依據，經過長期臨床實踐總結出來的用藥理論，“酸以入肝，苦以入心，甘以入脾，辛以入肺，咸以入腎”。是否正是由于中藥的性味歸經使其具有特殊的靶向作用呢？中藥藥性理論與中藥影響惡性腫瘤微環(huán)境的改變、中藥作用于某一信號通路，或影響基因及蛋白的表達，或激活機體免疫系統(tǒng)等是否具有潛在的關聯(lián)呢？

1.2 化療耐藥型復發(fā)性卵巢癌 卵巢癌的高致死率嚴重威脅女性健康[1]。卵巢位于盆腔深部，通常情況下卵巢癌發(fā)病早期無明顯癥狀，約70%的患者首診時已是臨床晚期，通過積極的腫瘤細胞減滅術及以鉑類為基礎的規(guī)范性聯(lián)合化療，60%～80%的患者在一線治療后能獲得滿意的治療效果，但仍有80%的晚期卵巢癌患者終將復發(fā)[2]，復發(fā)率較高。相關研究表明，腫瘤微環(huán)境的改變或腫瘤干細胞的存在是復發(fā)轉移的重要原因，而出現化療藥物耐藥則是導致復發(fā)性卵巢癌治療失敗的主要原因[3-4]。近年來隨著高通量測序技術不斷發(fā)展，分子靶向藥物研究取得了較大的進展，為復發(fā)性卵巢癌患者帶來了希望[5]。同時隨著中醫(yī)藥治療惡性腫瘤的研究逐步深入，中醫(yī)藥治療在化療耐藥型復發(fā)性卵巢癌中也起到了輔助治療的作用。中醫(yī)藥以其靶點廣泛、高效低毒、經濟廉價等優(yōu)勢受到廣大研究者的重視，尤其是對中藥單體的研究。研究者將傳統(tǒng)中醫(yī)藥理論與現代醫(yī)藥科學技術相融合，根據中藥的性味歸經理論，按照一定的配伍比例，將中藥單體進行聯(lián)合應用，試圖找到新的藥物來治療化療耐藥型復發(fā)性卵巢癌。

2 中藥單體聯(lián)合應用治療化療耐藥型復發(fā)性卵巢癌的可行性分析

中藥影響卵巢癌化療耐藥性的相關機制有：提高腫瘤細胞內有效藥物濃度，降低腫瘤細胞對藥物的轉化和解毒功能，影響藥物作用靶點，降低腫瘤細胞DNA損傷修復功能，誘導腫瘤細胞凋亡，調節(jié)腫瘤細胞周期及機體免疫等[6]。研究表明：丹皮酚、柚皮苷、大黃素、黃芩素、防己諾林堿等中藥活性成分可以抑制藥物外排，提高腫瘤細胞內有效藥物濃度[7-11]。丹皮酚是中藥牡丹皮中的活性成分，牡丹皮苦、辛，微寒，歸心、肝、腎經。柚皮苷是一種雙氫黃酮類化合物，多項研究顯示柚皮苷是一種安全高效的P-gp抑制劑，并影響藥物代謝[12-13]。柚皮苷來源于蕓香科植物柚的果實，可從中藥枳實、骨碎補中進行提取。枳實苦、辛、酸，微寒，歸脾、胃經。骨碎補苦、溫，歸肝、腎經。大黃素取自中藥大黃、虎杖等。大黃苦、寒，歸脾、胃、大腸、肝、心包經?；⒄任⒖啵⒑?，歸肝、膽、肺經。黃芩素來源于中藥黃芩，黃芩苦，寒，歸肺、膽、脾、大腸、小腸經。防己諾林堿天然存在于防己科植物粉防己的根部，防己苦，寒，歸膀胱、肺經。結合上述藥物的性味歸經，發(fā)現能夠抑制抗腫瘤藥物外排，提高腫瘤細胞內有效藥物濃度的中藥單體多存在于苦味藥物中。那么是否苦味中藥活性成分可以作用在相應的靶點使抗腫瘤藥物的外排受到抑制？研究表明：丹皮酚、小檗堿、姜黃素、淫羊藿苷、人參皂苷、和厚樸酚、葛根素、青蒿琥酯、槲皮素、雷公藤內酯醇、熊果酸等中藥單體可以通過誘導腫瘤細胞凋亡來逆轉卵巢癌化療耐藥性[7，14-23]。丹皮酚源于中藥牡丹皮，牡丹皮苦、辛，微寒，歸心、肝、腎經。小檗堿是中藥黃連中的化學成分，黃連苦，寒，歸心、脾、胃、肝、膽、大腸經。姜黃素存在于姜科植物郁金、姜黃等中藥中。郁金辛、苦，寒，歸肝、膽、心、肺經。姜黃辛、苦，溫，歸肝、脾經。淫羊藿苷為箭葉淫羊藿、柔毛淫羊藿、巫山淫羊藿、朝鮮淫羊藿等干燥莖葉提取物。淫羊藿辛、甘，溫，歸肝、腎經。人參皂苷主要存在于人參屬中藥材中，人參甘、微苦，微溫，歸脾、肺、心、腎經。和厚樸酚源于厚樸，厚樸苦、辛，溫，歸脾、胃、肺、大腸經。葛根素是由葛根提取制成，葛根甘、辛，涼，歸脾、胃、肺經。青蒿琥酯取自青蒿，青蒿苦、辛，寒，歸肝、膽經。槲皮素是一種類黃酮，存在于中藥墨旱蓮中，墨旱蓮甘、酸，寒，歸肝、腎經。雷公藤內酯醇又名雷公藤甲素，源于中藥雷公藤，雷公藤苦、辛，寒，有大毒，歸肝、腎經。熊果酸源于中藥枇杷葉，枇杷葉苦，微寒，歸肺、胃經。結合上述藥物的性味歸經，發(fā)現能夠誘導腫瘤細胞凋亡的中藥單體大多存在于苦味及辛味藥中，且歸經多傾向于肝、腎、脾、胃、心、肺經。我們不妨大膽推測：是否藥物某種特定的四氣五味及藥物歸經具有特殊的作用使其能夠作用在相關信號通路或靶基因上從而發(fā)揮其功效。相關研究表明：姜黃素、雷公藤內酯醇、氯化兩面針堿可直接抑制多藥耐藥蛋白從而發(fā)揮逆轉卵巢癌化療耐藥的作用[15，22，24]。姜黃辛、苦，溫，歸肝、脾經。雷公藤苦、辛，寒，有大毒，歸肝、腎經。兩面針苦、辛，平，有小毒，歸肝、胃經。是否具有辛味且歸肝經的藥物具有潛在的抑制耐藥相關蛋白的功效來發(fā)揮抗腫瘤作用？川芎嗪、莪術油、重樓皂苷D等在相關實驗中已被證實可以降低卵巢腫瘤細胞對藥物的轉化和解毒功能[25-27]。川芎嗪是一種生物堿，源自中藥川芎，川芎辛，溫，歸肝、膽、心包經。莪術辛、苦，溫，歸肝、脾經。重樓苦，微寒，有小毒，歸肝經。

結合以上相關研究及猜想，我們試分析中藥單體聯(lián)合應用治療復發(fā)性卵巢癌的可行性。

2.1 中藥單體活性成分明確，有效劑量把控精確 對于卵巢癌患者的中藥治療，臨床往往是中藥復方的治療，其優(yōu)勢在于能夠根據患者的個體差異，從辨別體質到病情進展不同階段根據四診八綱辨別證候，隨即進行辨證施治，選擇方藥并加減配伍。在一些卵巢癌化療耐藥的基礎研究中，也有運用中藥復方進行干預的實例。如王春梅等[28]以不同濃度的“滋陰填精”方（黃精20 g，麥冬15 g，白芍15 g，生白術15 g）制備液對SKOV3/DDP荷瘤裸鼠進行干預，發(fā)現該中藥復方可降低卵巢癌對順鉑的耐藥性，其機制可能與其降低耐藥相關蛋白LRP、GST-π的表達相關。張衛(wèi)平等[29]以裸鼠為研究對象，探討桂枝茯苓丸調控異黏蛋白和磷酸酯酶與張力蛋白同源物逆轉卵巢癌多藥耐藥的機制，結果表明桂枝茯苓丸可劑量依賴性地誘導耐藥性腫瘤細胞凋亡，其機制可能與上調PTEN mRNA和下調MTDH mRNA有關。該課題組亦有研究表明桂枝茯苓丸能通過逆轉SKOV3/DDP耐藥性卵巢癌模型裸鼠的耐藥性來提高裸鼠生存率，其機制可能與抑制MDR1 mRNA表達有關[30]。齊聰團隊[31-32]在研究中藥復方增免抑瘤方輔助化療時發(fā)現其可通過下調瘤體內缺氧標記物Glut1、HIF-1α的表達，下調多藥耐藥基因MDR1、P-gp的表達，來逆轉耐藥卵巢癌裸鼠對順鉑的耐藥性；另一方面該中藥復方逆轉卵巢癌鉑類耐藥的機制與上調Bax基因的表達，下調Bcl-2基因的表達，使耐藥卵巢癌細胞凋亡率增加有關。付楊等[33]在探討中藥復方理沖生髓飲治療卵巢癌的機制研究中采用SKOV3荷瘤裸鼠作為研究對象，發(fā)現理沖生髓飲有效組分可通過下調ABCC1及其mRNA表達水平，提高腫瘤細胞中藥物濃度，還可通過影響卵巢癌干細胞特性和順鉑敏感性逆轉卵巢癌對順鉑的耐藥性。

由于中藥復方中有效活性成分不明確或含量較低，抑或是其有效活性成分與作用機制不能相對應，作用靶點不具體等一系列問題的存在，使之僅能在傳統(tǒng)的中醫(yī)藥理論上進行傳承創(chuàng)新。相對于中藥復方，中藥單體活性成分明確，有效劑量把控精確。隨著現代制藥工業(yè)的發(fā)展，多種優(yōu)化提取方法逐漸被研發(fā)，使中藥在有效成分分析、用藥劑量把控、質量控制監(jiān)測、毒副作用評估、作用機制探究、臨床規(guī)范使用等方面的研究取得了極大的進展。中藥單體不僅在基礎研究中取得滿意的成果，在一些疾病的臨床治療中也發(fā)揮著優(yōu)勢，如：青蒿素用于瘧疾的治療[34]，小檗堿用于糖尿病及其并發(fā)癥的治療[35]，丹參酮治療冠狀動脈粥樣硬化[36]，等等。在逆轉卵巢癌化療耐藥方面，雖無有效的中藥單體應用于臨床治療，但鑒于其活性成分明確，劑量把控精確，待明確其聯(lián)合作用機制及配伍比例后，中藥單體治療卵巢癌化療耐藥的臨床新型逆轉劑的出現指日可待。

2.2 發(fā)揮中醫(yī)藥理論優(yōu)勢，聯(lián)合應用中藥單體使其發(fā)揮協(xié)同效應 中藥的藥性理論及中醫(yī)的辨證論治體系是中醫(yī)藥的理論優(yōu)勢。目前國內外對于中藥單體逆轉惡性腫瘤化療耐藥的研究僅僅局限于單一的某種活性成分或部分提取物，并不能像中藥復方的配伍那樣體現出中醫(yī)學辨證論治的優(yōu)勢，也不能僅用單一藥物就能實現針對患者個體情況進行整體調整的目的。中藥復方是中醫(yī)辨證論治思想的具體落實，且靶點廣泛，而中藥單體則表現出微觀精準、機制明確的特點。因此，我們認為，下一步的研究可以結合中藥的性味歸經及中醫(yī)的辨證論治，將兩種或兩種以上的中藥單體進行聯(lián)合應用，達到配伍的目的，宏觀與微觀相結合，使其作用貼近中藥復方但對比中藥復方更能明確其有效成分及作用機制，深入研究其協(xié)同互補的作用及機制，聯(lián)合中藥配伍及其現代抗腫瘤機制研究，使之有益于中藥逆轉卵巢癌化療耐藥乃至惡性腫瘤化療耐藥性。

2.3 在中醫(yī)藥理論基礎上結合現代醫(yī)藥技術 中醫(yī)藥理論的傳承及發(fā)展齊頭并進，有學者根據中藥配位化學學說探討了天然中藥配合物的抗腫瘤活性及其機制，明確表示：中藥單體與金屬離子形成配合物后可以改變或增強中藥單體的活性并發(fā)揮重要的藥理作用[37]。美國國立衛(wèi)生研究院和國家癌癥研究所將精準醫(yī)學詮釋為：根據不同患者的特點調整醫(yī)學治療措施，實質是以人為本的個體化治療，結合現代化技術及大數據盡可能獲取患者信息，從而將科學研究與臨床數據結合起來以取得更滿意臨床療效的研究思路[38]。其核心思想與中醫(yī)學的因人制宜觀點如出一轍。針對化療耐藥型復發(fā)性卵巢癌患者，正需要在精準醫(yī)學大環(huán)境下，借助信息大數據、網絡藥理學、高通量測序技術、分子靶向藥物研究等方法，將其藥理毒理、質量監(jiān)控、劑量規(guī)范、配伍標準、作用機制進行標準化研究，結合傳統(tǒng)中醫(yī)藥基礎理論作為指導，從而使中藥單體聯(lián)合應用的配伍規(guī)律清晰明確，使之能夠服務于臨床，為惡性腫瘤化療耐藥患者帶來希望。

3 結語

復發(fā)性卵巢癌的化療耐藥問題一直是臨床治療卵巢惡性腫瘤的障礙。尋找高效安全、經濟適用的耐藥逆轉劑來克服復發(fā)性卵巢癌多藥耐藥成為國內外學者的研究熱點。我們將思路深入到中藥單體的聯(lián)合應用上去尋找解決問題的答案。鑒于中藥單體聯(lián)合應用配伍理論尚未形成，縱使在醫(yī)藥科技發(fā)達的當下可以解釋清楚中藥單體聯(lián)合應用的明確作用靶點及其作用機制，但從實驗室走進臨床尚需大量充分的有效研究。我們期待中藥單體聯(lián)合應用機制可以被深入挖掘，將傳統(tǒng)中醫(yī)藥與現代醫(yī)藥科學技術相融合，切實服務患者。