王建萍 汪 濤 戚 樂(lè)

輕微型肝性腦病(minimal hepatic encephalopathy,MHE)為肝性腦病(hepatic encephalopathy,HE)的極早期階段,常沒(méi)有明顯的臨床癥狀和實(shí)驗(yàn)室生化的異常,僅存在不同程度的認(rèn)知功能的改變，而這些改變?nèi)菀妆换煜⒑鲆?。但MHE容易進(jìn)展為顯性肝性腦病，且與肝硬化患者的死亡密切相關(guān)[1]。因此，早期診斷MHE對(duì)于患者的治療及預(yù)后有重要意義。目前，臨床診斷MHE主要是依據(jù)神經(jīng)心理量表(psychometric hepatic encephalopathy score,PHES)評(píng)分,結(jié)合腦電圖檢查。但PHES容易受種族、生活習(xí)性、教育程度等因素的影響,也無(wú)法明確MHE的認(rèn)知、運(yùn)動(dòng)等功能障礙的神經(jīng)病理生理學(xué)機(jī)制。腦電圖缺乏特異性。因此，現(xiàn)階段臨床診斷MHE存在較大的困難[2]。近年來(lái),隨著影像醫(yī)學(xué)的發(fā)展,功能磁共振成像(functional magnetic resonance imaging,fMRI)在神經(jīng)系統(tǒng)疾病的研究也愈加廣泛。其中,靜息態(tài)功能磁共振成像(resting-state functional magnetic resonance imaging,rs-fMRI)因其對(duì)早期中樞神經(jīng)功能異常敏感、操作方便以及患者配合度高等優(yōu)點(diǎn),在MHE的研究中應(yīng)用較為廣泛。本文就靜息態(tài)功能磁共振成像的發(fā)展及其在MHE中的研究進(jìn)行綜述。

一、fMRI的發(fā)展

20世紀(jì)90年代,Ogawa等根據(jù)腦功能活動(dòng)區(qū)氧合血紅蛋白含量增加導(dǎo)致磁共振信號(hào)增強(qiáng)的原理,得到了關(guān)于人腦的功能磁共振圖像,由此發(fā)明了fMRI。這是醫(yī)學(xué)影像學(xué)發(fā)展史上的一次大革命。1995年,Biswal等首次提出rs-fMRI,認(rèn)為低頻波動(dòng)的相關(guān)性是大腦功能連接的一種表現(xiàn)，由此開拓了rs-fMRI在各大領(lǐng)域應(yīng)用的先河。2001年,Marcus等提出了腦功能默認(rèn)網(wǎng)絡(luò)。同年,Olaf Sporns教授提出“人腦連接組學(xué)”的研究策略,并討論了其潛在影響[3]。目前,組學(xué)已成為神經(jīng)科學(xué)領(lǐng)域的研究熱點(diǎn)和前沿方向之一[4]。隨著理論研究的不斷深入,大量的方法學(xué)被提出及應(yīng)用,這大大推動(dòng)了學(xué)科的進(jìn)步。不同的靜息態(tài)功能成像研究方法各有利弊,結(jié)合多種方法,從結(jié)構(gòu)、功能及代謝層面對(duì)疾病進(jìn)行研究的多模態(tài)磁共振成像是功能磁共振成像的研究重點(diǎn)。

二、rs-fMRI的研究方法及其特點(diǎn)

rs-fMRI的研究方法主要包括局部功能研究、功能連接研究和復(fù)雜腦網(wǎng)絡(luò)研究。

局部功能研究，用于某一特定腦區(qū)功能活動(dòng)特點(diǎn)的分析。常用的分析方法包括局部一致性(regional homogeneity,ReHo)、低頻能量振幅(amplitude of low frequency fluctuation,ALFF)和分?jǐn)?shù)低頻能量振幅(fractional amplitude of low frequency fluctuation,fALFF)。局部一致性是用肯德爾系數(shù)一致性測(cè)量某一特定體素的時(shí)間序列和相鄰體素的時(shí)間序列之間的相似性。 ReHo值減低,表明該腦區(qū)神經(jīng)元活動(dòng)存在異常,提示神經(jīng)損傷或功能障礙。低頻能量振幅是通過(guò)計(jì)算低頻段(0.01～0.08Hz)下BOLD信號(hào)的功率譜的平方根得到的,反映不同腦區(qū)局部靜息態(tài)自發(fā)活動(dòng)的強(qiáng)弱。ALFF值減低，提示該腦區(qū)神經(jīng)元自發(fā)活動(dòng)減少[3]。但ALFF存在一定缺陷,如易受噪聲的影響[5]。因此,有研究者在ALFF基礎(chǔ)上提出了fALFF,即將低頻段上的ALFF值除以整個(gè)頻段的ALFF值。fALFF能有效降低噪聲影響,提高敏感度和特異性,更好地反映大腦靜息態(tài)網(wǎng)絡(luò)[6]。

功能連接研究，用于分析不同腦區(qū)活動(dòng)的同步性?，F(xiàn)用的主要分析方法包括獨(dú)立成分分析(independent component analysis,ICA)和基于種子感興趣區(qū)的相關(guān)性分析(seed-ROI correlation analysis)。獨(dú)立成分分析是將原圖像(包括噪聲信號(hào))根據(jù)預(yù)先估計(jì)的成分?jǐn)?shù)量，分割成不同的功能連接圖像,以此判斷功能連接的空間分布。該方法依賴于成分?jǐn)?shù)量的估計(jì),不同的數(shù)量會(huì)產(chǎn)生不同的結(jié)果。相關(guān)性分析法是先確定某個(gè)感興趣區(qū)為種子點(diǎn),計(jì)算該種子點(diǎn)與其他大腦腦區(qū)之間的時(shí)間相關(guān)系數(shù),并將該系數(shù)作為功能連接強(qiáng)度,根據(jù)閾值確定與種子點(diǎn)有功能連接關(guān)系的腦區(qū),以此來(lái)判斷不同腦區(qū)之間的連接強(qiáng)度。該方法依賴于種子點(diǎn)的選擇,且僅考慮腦區(qū)間的直接聯(lián)系[7]。兩種方法各有利弊,互為補(bǔ)充,用獨(dú)立成分分析方法確定種子點(diǎn)后,再聯(lián)合相關(guān)性分析方法確定不同腦區(qū)間的功能連接強(qiáng)度是較為理想的分析方法[8]。

近年來(lái)，隨著“人腦連接組學(xué)”的提出，疾病在全腦復(fù)雜網(wǎng)絡(luò)的結(jié)構(gòu)及功能改變逐漸成為研究熱點(diǎn)，其中功能網(wǎng)絡(luò)中的小世界網(wǎng)絡(luò)對(duì)于揭示疾病發(fā)生的病理生理機(jī)制具有重要意義[9]。小世界網(wǎng)絡(luò)的主要特性包括平均路徑和集群系數(shù)。平均路徑代表信息整合作用，它確保了腦區(qū)之間的信息快速傳輸。路徑越長(zhǎng)，兩個(gè)腦區(qū)之間信息傳遞就越慢。集群系數(shù)代表功能分化作用，它確保了功能的獨(dú)立運(yùn)行。集聚系數(shù)越低，大腦功能連接就越稀疏。小世界屬性的異常會(huì)引起相應(yīng)認(rèn)知功能的改變[10]。

三、rs-fMRI在輕微型肝性腦病的應(yīng)用

1.局部功能研究：有研究者聯(lián)合ALFF和fALFF分析方法,通過(guò)比較MHE患者和健康人的ALFF和fALFF值來(lái)評(píng)估自發(fā)性腦活動(dòng)異常,發(fā)現(xiàn)ALFF降低區(qū)主要位于雙側(cè)前額葉、左側(cè)額回;而fALFF降低區(qū)域則位于雙側(cè)前額葉皮質(zhì)、右側(cè)額回、顳回及左側(cè)小腦后葉,提示肝性腦病的損傷是累及全腦的,但以額葉為著[11]。Chen等[12]計(jì)算肝硬化有/無(wú)MHE的ALFF值時(shí)，發(fā)現(xiàn)MHE患者ALFF值降低的腦區(qū)包括雙側(cè)內(nèi)側(cè)額葉、前扣帶皮質(zhì)、后扣帶皮質(zhì)、楔前葉等腦區(qū)，主要分布于默認(rèn)模式網(wǎng)絡(luò)(default-mode network，DMN)、視覺(jué)皮質(zhì)和初級(jí)感覺(jué)運(yùn)動(dòng)皮質(zhì)，且ALFF值與PHES相關(guān)。ALFF值有助于在肝硬化患者中鑒別MHE患者，可以作為一個(gè)有用的臨床生物學(xué)標(biāo)志物。王飄等[13]通過(guò)對(duì)非酒精性肝硬化患者的局部功能研究發(fā)現(xiàn)， MHE患者右側(cè)額中回、右側(cè)楔前葉、雙側(cè)楔葉等多個(gè)腦區(qū)的ReHo值及右側(cè)島葉、右側(cè)豆?fàn)詈?、右?cè)楔前葉、雙側(cè)楔葉等多個(gè)腦區(qū)的ALFF值存在差異。認(rèn)為MHE患者存在廣泛腦區(qū)活動(dòng)性的異常，且存在一定代償改變，表明功能磁共振成像可以對(duì)基于非酒精性肝硬化的MHE患者腦功能的改變情況進(jìn)行早期評(píng)估,且對(duì)于臨床的干預(yù)及治療具有一定意義。Sun等[14]研究乙肝肝硬化伴或者不伴MHE患者的局部一致性和功能連接改變時(shí)發(fā)現(xiàn)，Reho值改變主要位于視覺(jué)網(wǎng)絡(luò)、背側(cè)注意網(wǎng)絡(luò)、軀體運(yùn)動(dòng)網(wǎng)絡(luò)、額頂葉控制網(wǎng)絡(luò)和丘腦，這些網(wǎng)絡(luò)相互之間的連接也降低，且影像的改變和病程、PHES密切相關(guān)。功能網(wǎng)絡(luò)的破壞，會(huì)引起相應(yīng)的臨床癥狀，如注意力控制、視覺(jué)處理、記憶和其他認(rèn)知功能方面障礙。

2.功能連接研究：Chen等[15]利用獨(dú)立成分分析探討突出網(wǎng)絡(luò)(salience network，SN)的功能改變及其與DMN和中央執(zhí)行網(wǎng)絡(luò)(central executive networks，CEN)的功能偶合時(shí)，發(fā)現(xiàn)MHE患者在3個(gè)網(wǎng)絡(luò)的內(nèi)部固有功能連接減少,而SN與部分DMN之間的連接增加。隨著疾病的發(fā)展，連接改變有進(jìn)展的趨勢(shì),且DMN和SN之間的固有功能連接與PHES得分呈顯著相關(guān)。由此認(rèn)為,SN的異常及其與DMN、CEN的功能連接和疾病進(jìn)展相關(guān),并且可能在MHE的神經(jīng)認(rèn)知功能障礙中起重要作用。利用獨(dú)立成分分析方法,也發(fā)現(xiàn)了相似的結(jié)果，MHE患者DMN、SN的功能連接均降低，且隨著認(rèn)知障礙的進(jìn)展，在DMN中功能連接逐漸減少[16]。Yang等[17]用基于種子點(diǎn)的相關(guān)性方法分析CEN、DMN和SN三者之間的功能連接性，也得到了類似的結(jié)果。他們認(rèn)為在肝性腦病發(fā)生之前，關(guān)鍵腦網(wǎng)絡(luò)中功能連接的減少可能是理解和治療肝硬化患者執(zhí)行功能障礙的重要特征，且其強(qiáng)度可以作為肝性腦病嚴(yán)重程度的參考指標(biāo)。除了網(wǎng)絡(luò)之間的功能連接外，對(duì)MHE雙側(cè)海馬的功能連接改變及其與認(rèn)知功能下降的關(guān)系進(jìn)行研究，發(fā)現(xiàn)MHE雙側(cè)海馬連接網(wǎng)絡(luò)的平均功能連接強(qiáng)度明顯減低[18]。從肝硬化無(wú)MHE到MHE，海馬間的功能連接逐漸減少，與DMN間的連接性也降低。研究表明，MHE患者的功能連接存在一定程度的受損，且與疾病的進(jìn)展程度密切相關(guān)。目前鮮有將獨(dú)立成分分析與種子相關(guān)性分析結(jié)合起來(lái)用于MHE的研究,筆者認(rèn)為原因可能在于MHE累及的是廣泛的大腦皮質(zhì),而不僅僅是一個(gè)獨(dú)立腦區(qū),這對(duì)于感興趣區(qū)的提取較為困難。

3.復(fù)雜腦網(wǎng)絡(luò)研究：Gou等[19]研究發(fā)現(xiàn)MHE患者腦結(jié)構(gòu)網(wǎng)絡(luò)的小世界性明顯減少，特征路徑長(zhǎng)度增加。左側(cè)前額葉、頂葉、顳葉和雙側(cè)枕葉區(qū)域間連通性增強(qiáng)。這些拓?fù)涮卣鞯母淖兛赡苁荕HE患者認(rèn)知功能異常的基礎(chǔ)，并與相關(guān)的神經(jīng)生理機(jī)制有關(guān)。此外，研究結(jié)果還提示，異常的腦結(jié)構(gòu)網(wǎng)絡(luò)可以作為監(jiān)測(cè)MHE和預(yù)測(cè)其預(yù)后的一個(gè)標(biāo)志。有研究者研究健康人和MHE患者的灰質(zhì)結(jié)構(gòu)時(shí)發(fā)現(xiàn)，MHE患者表現(xiàn)出異常的小世界特征，聚類系數(shù)、特征路徑長(zhǎng)度以及小世界參數(shù)均降低，節(jié)點(diǎn)數(shù)量少于健康組，且主要分布于雙側(cè)額葉、右頂葉以及左島葉皮質(zhì)。這可能導(dǎo)致各種神經(jīng)功能缺損，如執(zhí)行力和注意力障礙，運(yùn)動(dòng)和視覺(jué)障礙。另有研究發(fā)現(xiàn)曾患肝性腦病患者的聚類效率和局部效率顯著降低[20]。雙側(cè)額上回和右側(cè)中央回的節(jié)點(diǎn)效率降低,而雙側(cè)前扣帶回和右頂葉的節(jié)點(diǎn)效率增加,且聚類系數(shù)和局部效率值與PHES結(jié)果顯著相關(guān)，這提示功能性腦網(wǎng)絡(luò)的異常拓?fù)浣Y(jié)構(gòu)，可能導(dǎo)致患過(guò)肝性腦病的人存在更高的認(rèn)知障礙風(fēng)險(xiǎn),也就意味著即使經(jīng)過(guò)臨床治療,患過(guò)肝性腦病的人的腦功能網(wǎng)絡(luò)紊亂依舊存在。這就顯得MHE的早期診斷及早期干預(yù)尤為重要，同時(shí)也要求臨床醫(yī)生制定有效的治療方案來(lái)更好地預(yù)防肝性腦病的發(fā)生,而與認(rèn)知障礙相關(guān)的腦網(wǎng)絡(luò)拓?fù)鋮?shù)很可能成為發(fā)展新型治療方案有效性評(píng)估的指標(biāo)。

四、展 望

rs-fMRI的發(fā)展經(jīng)過(guò)短短數(shù)十年,雖然在腦功能成像方面取得了很大的進(jìn)展,但用于輕微型肝性腦病的研究相較于其他神經(jīng)系統(tǒng)疾病晚且少,而現(xiàn)有的相關(guān)研究多數(shù)存在以下問(wèn)題:①研究樣本量較小,實(shí)驗(yàn)結(jié)果說(shuō)服力不足;②研究方法較為單一,多模態(tài)磁共振研究應(yīng)用較少,每個(gè)方法都存在局限性,對(duì)結(jié)果存在一定影響;③實(shí)驗(yàn)過(guò)程中存在其他影響因素,如呼吸、心率等;④當(dāng)前研究尚處于理論研究層面,尚未應(yīng)用于臨床實(shí)踐。因此后期研究應(yīng)該擴(kuò)大樣本量,細(xì)化實(shí)驗(yàn)分組，聯(lián)合不同研究方法全面對(duì)輕微型肝性腦病進(jìn)行探究,同時(shí)聯(lián)合多學(xué)科來(lái)對(duì)輕微型肝性腦病的預(yù)防及預(yù)后進(jìn)行數(shù)據(jù)分析,真正將理論與實(shí)踐聯(lián)合起來(lái),為輕微型肝性腦病的診斷及治療提供更有利的證據(jù)。