趙凱樂 連海峰 陳 艷 付梓龍 牛 瓊

腸易激綜合征(irritable bowel syndrome，IBS)是臨床中最常見的功能性腸道疾病，其發(fā)生率因國家不同而存在差異，據(jù)統(tǒng)計，受地域、性別、年齡、職業(yè)等因素的影響，IBS全球發(fā)生率為3.3%～31.6%，中國人群 IBS 發(fā)生率約為5.7%～12.9%，近年來IBS發(fā)生率呈逐年上升趨勢[1]。IBS雖為非器質(zhì)性疾病，但嚴重影響患者的生活及工作，一項涉及525例IBS的研究表明，因軀體不適及焦慮，有24.3%的患者出現(xiàn)曠工，86.8%的患者缺乏工作積極性[2]。但IBS的發(fā)病機制尚不明確，目前主要以對癥治療為主，本文將以瘦素及BDNF為出發(fā)點，探討IBS發(fā)病機制的最新進展。

一、瘦素與BDNF的關系

瘦素是一種由ob基因編碼，在白色脂肪組織中合成，進而分泌到循環(huán)中的蛋白質(zhì)激素，循環(huán)中的瘦素水平與脂肪組織呈正相關，并通過能量存儲狀態(tài)與大腦相互溝通從而調(diào)節(jié)瘦素表達，如禁食可降低循環(huán)瘦素水平，而進食或肥胖則增加瘦素水平。同時瘦素的表達也受到炎性因子、胰島素、糖皮質(zhì)激素、去甲腎上腺素以及瘦素本身的調(diào)節(jié)。瘦素受體由db基因編碼，在幾乎所有的組織中均有表達，從而在人體多系統(tǒng)中發(fā)揮著多種不同的生物學功能。在大腦中，瘦素受體在下丘腦ARC區(qū)域強表達，這種分布特點表明下丘腦是中樞瘦素作用的主要靶點，通過血-腦脊液屏障與其受體結(jié)合，從而發(fā)揮調(diào)節(jié)能量代謝及營養(yǎng)狀態(tài)的功能[3]。

神經(jīng)營養(yǎng)因子是神經(jīng)系統(tǒng)中調(diào)節(jié)神經(jīng)生長及發(fā)育的一類蛋白質(zhì)物質(zhì)，其中BDNF是神經(jīng)營養(yǎng)因子家族成員之一，是腦內(nèi)最豐富的神經(jīng)營養(yǎng)因子，通過選擇性地與酪氨酸激酶受體B(TrkB)受體結(jié)合，廣泛作用于中樞和周圍神經(jīng)元，是神經(jīng)元生長發(fā)育、突觸活動的重要調(diào)節(jié)因子[4]。近年來研究發(fā)現(xiàn)，瘦素與BDNF之間亦存在密切聯(lián)系。Liao等[5]研究發(fā)現(xiàn)，瘦素可以通過激活的神經(jīng)回路來激活BDNF表達的下丘腦神經(jīng)元，進而刺激樹突狀BDNF的合成；同樣的，缺乏BDNF基因的小鼠在攝食方面對外源性瘦素無反應，提示瘦素的厭食作用需要BDNF的合成。同樣在豐富的環(huán)境下，小鼠腫瘤的生長和擴散受到抑制，并且豐富環(huán)境下的小鼠瘦素水平顯著降低，BDNF的表達明顯上調(diào)，實驗證實其機制是下丘腦BDNF可通過交感神經(jīng)β-腎上腺素信號轉(zhuǎn)導下調(diào)脂肪細胞中的瘦素生成，從而發(fā)揮抑制腫瘤的作用[6]。以上結(jié)果表明瘦素與BDNF密切相關，因此，本文將探討瘦素與BDNF在IBS發(fā)病機制中的作用。

二、瘦素與IBS的關系

目前僅有少數(shù)文獻報道了IBS患者與瘦素的關系，且結(jié)果不一致。Russo等[7]研究發(fā)現(xiàn)，IBS患者血清瘦素水平較對照組升高，但差異無統(tǒng)計學意義。Semnan等[8]研究發(fā)現(xiàn)，IBS組患者的壓力水平較對照組高，但血清瘦素水平較對照組明顯降低，且與其他變量例如壓力水平、BMI無關。另有研究發(fā)現(xiàn)，腹瀉型IBS(IBS-D)患者血清瘦素水平與健康對照組比較，差異無統(tǒng)計學意義，而在結(jié)腸黏膜中，IBS-D患者瘦素表達水平明顯升高，且瘦素及瘦素受體基因表達較對照組明顯升高[9]。疲勞是一種主觀不適感覺，但客觀上會在同等條件下，使人們失去其完成原來所從事的正?；顒踊蚬ぷ髂芰?，從而影響人類社會心理健康。疲勞存在于多種疾病中，Piche等[10]首次使用疲勞影響量表(FIS)評估了IBS患者與疲勞之間的關系，結(jié)果顯示有62.7%的IBS患者存在慢性疲勞，并發(fā)現(xiàn)疲勞程度與血清瘦素水平呈正相關，且這種關系與年齡、性別、體重指數(shù)無關，但其機制尚不明確，可能與HPA軸功能異常、神經(jīng)傳遞異常如5-羥色胺通路以及免疫活化有關。

三、BDNF與IBS的關系

近年來研究發(fā)現(xiàn),BDNF與許多慢性疼痛疾病有關，在胃腸道亦有大量表達, BDNF能與P物質(zhì)、降鈣素基因相關肽等調(diào)節(jié)腸道感覺和動力的因子相互作用, 增強腸道蠕動, 并與腸道感覺異常、內(nèi)臟高敏感有關[11]。在動物實驗中，應激誘導的小鼠腸道活動增加，并檢測到結(jié)腸BDNF及其TrkB受體的表達增加，而使用TrkB受體抗體后可逆轉(zhuǎn)結(jié)腸運動亢進[12]。慢性便秘患者BDNF水平及神經(jīng)纖維密度明顯降低、黏膜神經(jīng)纖維超微結(jié)構(gòu)出現(xiàn)退化，同時在BDNF基因敲除鼠中，發(fā)現(xiàn)排便頻率、糞便含水量、腸道轉(zhuǎn)運速度均明顯降低，而給予外源性BDNF可觀察到以上指標呈劑量依賴度增加；其機制是通過TrkB-PLC/IP3通路的激活，從而調(diào)節(jié)腸道神經(jīng)支配結(jié)構(gòu)以及平滑肌繼發(fā)性變性來介導的[13]。由此證實BDNF在調(diào)節(jié)腸道運動中具有重要作用，而BDNF的過度表達可能導致腸道蠕動增加、內(nèi)臟敏感度增強，從而導致IBS的發(fā)生。

四、瘦素與BDNF對IBS發(fā)病因素的影響

1.肥胖：肥胖癥是一種慢性代謝性疾病，也是許多疾病(如心腦血管疾病、癌癥、2型糖尿病)的重要誘因，隨著生活方式的改變，全球肥胖率呈逐年上升趨勢。Yuan等[14]研究發(fā)現(xiàn)肥胖與IBS亦密切相關，尤其在IBS-D中，隨著體重指數(shù)(BMI)的增加，其癥狀嚴重程度也越大。內(nèi)臟型腹型肥胖亦與IBS密切相關，Lee等[15]研究內(nèi)臟脂肪組織(VAT)與IBS風險之間的關系，通過VAT、VAT/SAT(皮下脂肪組織)測量的內(nèi)臟型腹型肥胖與IBS風險增高密切相關，而SAT與BMI與IBS的患病風險無明顯關聯(lián)性，可能的機制為：①內(nèi)臟型腹型肥胖可通過增加腹腔內(nèi)壓力，導致胃腸道動力異常；②內(nèi)臟脂肪組織可產(chǎn)生某些促炎細胞因子，從而增加IBS的易感性。瘦素作為一種脂肪源性的蛋白質(zhì)激素，可通過瘦素受體發(fā)揮減少動物攝食、提高能量代謝效率、減少脂肪存儲的作用，研究發(fā)現(xiàn)，瘦素可逆轉(zhuǎn)動物多食及肥胖癥狀，而對于大多數(shù)肥胖患者，其體內(nèi)瘦素水平并不低，甚至高于正常水平，其機制可能與瘦素抵抗或瘦素分泌節(jié)律異常有關[16]。關于瘦素與瘦素抵抗的關系，研究發(fā)現(xiàn)肥胖癥導致的瘦素水平增加，同樣會促進瘦素抵抗,而瘦素抵抗又會促進肥胖癥,從而導致代謝障礙的惡性循環(huán)，其機制可能是長期中樞瘦素水平增高導致下丘腦瘦素受體的表達降低并削弱瘦素信號的轉(zhuǎn)導[17]。BDNF在調(diào)節(jié)能量平衡中亦起重要作用，由于存在兩種多聚腺苷酸位點，BDNF基因可產(chǎn)生兩種轉(zhuǎn)錄本，即短(～0.4kb)和長(～2.9kb)的3′未翻譯區(qū)域(3′UTR)。研究發(fā)現(xiàn)，敲除BDNF 長3′UTR的實驗鼠出現(xiàn)了明顯的過度攝食及肥胖，并發(fā)現(xiàn)禁食能減少BDNF基因的表達，相反長BDNF 3′UTR的過表達可治療肥胖，且瘦素及胰島素可刺激長BDNF 3′UTR的翻譯，由此證明BDNF在控制攝食、維持能量平衡中發(fā)揮著重要作用[5]。以上說明瘦素與BDNF可通過能量代謝的調(diào)節(jié)參與IBS的發(fā)生。

2.內(nèi)臟高敏感：內(nèi)臟高敏感是指腸道對機械刺激的敏感度增強而表現(xiàn)出過度反應，引起腹痛或不適。已有大量研究報道IBS與內(nèi)臟敏感度增高有關，但機制尚不清楚，TLR4主要表達在中樞神經(jīng)系統(tǒng)的小膠質(zhì)細胞，并與病理性疼痛狀態(tài)有關，有文獻報道長期高脂飲食誘導的肥胖模型中出現(xiàn)了內(nèi)臟高敏感，其機制可能與TLR4過度表達導致促炎因子水平增高有關，而TLR4敲除后的小鼠模型則未出現(xiàn)內(nèi)臟高敏感[18]。Yu等[19]研究發(fā)現(xiàn)IBS患者結(jié)腸活檢中BDNF表達明顯上調(diào)，其升高程度與腹痛程度及頻率顯著相關，且IBS患者存在結(jié)腸黏膜神經(jīng)結(jié)構(gòu)的改變(黏膜神經(jīng)纖維總量增加及超微結(jié)構(gòu)損傷)；同時動物實驗顯示BDNF基因敲除鼠的內(nèi)臟敏感度減退，其電鏡下神經(jīng)結(jié)構(gòu)出現(xiàn)退化改變，而給予外源性BDNF后可觀察到其受體TrkB表達呈劑量依賴性增加，導致內(nèi)臟敏感度呈劑量依賴性增加，由此證實BDNF促進IBS內(nèi)臟高敏感的發(fā)生。肥大細胞是誘導和維持IBS患者低級別免疫激活的關鍵成分，也具有引起上皮通透性增加、內(nèi)臟高敏感、破壞胃腸分泌和動力的功能。研究發(fā)現(xiàn)，IBS患者肥大細胞的活化率明顯增加，而瘦素能夠通過誘導干擾素-γ和抑制白介素-4促進肥大細胞炎癥表型的產(chǎn)生[20]。同時瘦素表達水平與排便感覺閾值和最大耐受閾值呈負相關，即瘦素促進內(nèi)臟高敏感度。因此推斷瘦素可能通過促進肥大細胞的活化，從而導致IBS的發(fā)生、發(fā)展[9]。通過以上研究，筆者推測瘦素及BDNF可能通過免疫活化促進結(jié)腸低炎癥狀態(tài)，使腸道黏膜神經(jīng)數(shù)量及功能結(jié)構(gòu)的改變，最終因內(nèi)臟高敏感而促進IBS的發(fā)生、發(fā)展。

3.炎癥：腸黏膜作為腸道免疫系統(tǒng)的一部分，存在大量的免疫細胞，經(jīng)細菌、病毒等不良因素刺激后可促進炎性因子的釋放，產(chǎn)生炎癥級聯(lián)反應；雖然IBS患者內(nèi)鏡下無明顯器質(zhì)性改變，但從微觀和分子水平上，越來越多的研究表明IBS患者腸道黏膜存在長期低度炎癥狀態(tài)，其機制可能與促炎(IL-6、IL-8、IL-12、TNF-α等)和抗炎的細胞因子(IL-10)比例失調(diào)以及免疫細胞的激活有關[21]。而焦慮抑郁癥狀亦可促進以上細胞因子的失衡，導致腸道炎癥的發(fā)生[22]。同樣Sitaraman等[23]研究發(fā)現(xiàn)，在正常結(jié)腸上皮細胞中沒有檢測到瘦素的表達，當使用促炎因子刺激后則誘導出瘦素的表達,同時，炎癥結(jié)腸上皮細胞可直接檢測到瘦素的表達。在小鼠直腸內(nèi)使用重組瘦素干預后48h，發(fā)現(xiàn)結(jié)腸上皮的脫落和損傷，并發(fā)現(xiàn)了隱窩膿腫，這表明瘦素可誘導腸道炎癥，從而促進IBS的發(fā)生、發(fā)展。研究發(fā)現(xiàn)BDNF與炎癥相關疾病密切相關，腸膠質(zhì)細胞(EGCs)是腸道完整所必需的，EGCs的缺乏可導致嚴重的腸道炎癥，如克羅恩病，而促炎因子可誘導EGCs凋亡。研究發(fā)現(xiàn)當EGCs受到炎癥刺激時，其可產(chǎn)生大量的神經(jīng)營養(yǎng)因子，從而對EGCs細胞起到保護作用，這提示BDNF具有抗炎的作用[24]。

4.焦慮抑郁狀態(tài)：隨著羅馬Ⅳ標準的出現(xiàn)，IBS已被正式認定為腸-腦軸疾病，精神心理狀態(tài)對IBS患者的影響也越來越得到關注，但其機制尚不明確，可能與肥胖、內(nèi)臟高敏感、瘦素、BDNF等均有關。已有研究證實，針對伴焦慮抑郁狀態(tài)的IBS患者聯(lián)合使用抗抑郁藥物組較單用常規(guī)藥物組的總有效率明顯提高，且抑郁評分降低更明顯[25]。由此表明IBS與焦慮抑郁狀態(tài)密切相關。研究發(fā)現(xiàn)，使用恒壓器進行直腸擴張時，即使直腸感覺閾值相同，IBS患者仍表現(xiàn)出更明顯的疼痛及不適，且與焦慮抑郁評分密切相關，通過顱腦MRI檢查發(fā)現(xiàn)這一現(xiàn)象與大腦內(nèi)相關腦區(qū)激活有關[26]。這表明控制情緒及疼痛的腦區(qū)均受到焦慮抑郁狀態(tài)的影響，從而導致內(nèi)臟高敏感的發(fā)生，而慢性腹痛又增加了患者的焦慮抑郁狀態(tài)，從而形成惡性循環(huán)。據(jù)統(tǒng)計有58%的抑郁癥患者可能出現(xiàn)肥胖，其病理生理機制復雜，抑郁癥與肥胖之間存在互相影響、甚至互為因果的關系，其機制可能與不良生活習慣、下丘腦-垂體-腎上腺軸(HPA)過度激活、低炎癥狀態(tài)、瘦素的異常表達、外周胰島素抵抗有關[27]。一項對42例抑郁發(fā)作患者的病例對照研究發(fā)現(xiàn)，抑郁癥組血清瘦素及BDNF水平明顯低于正常組，經(jīng)抗抑郁治療后患者抑郁評分降低，瘦素及BDNF水平均明顯增加，提示瘦素及BDNF可能協(xié)同參與抗抑郁治療中[28]。與此結(jié)果相反的是，Liu等[9]研究發(fā)現(xiàn)在IBS-D患者中，瘦素表達水平與焦慮抑郁狀態(tài)呈顯著正相關。母嬰分離是建立IBS動物模型的常用方法，趙宏宇等[29]研究發(fā)現(xiàn)，母嬰分離大鼠的焦慮水平與內(nèi)臟敏感度均增加，且二者呈正相關，在母嬰分離大鼠的IBS模型中，其腦組織海馬區(qū)BDNF表達水平增高，且焦慮及內(nèi)臟敏感度增加，而在血清中BDNF的表達無明顯改變。以上研究均表明瘦素與BDNF與焦慮抑郁狀態(tài)密切相關，但作用機制仍不明確。

五、展 望

綜上所述，IBS是一種在多種發(fā)病因素的作用下，出現(xiàn)的神經(jīng)-內(nèi)分泌-免疫功能紊亂導致的心身疾病，但其發(fā)病機制目前尚不明確。本文從瘦素及BDNF為出發(fā)點，探討了肥胖、內(nèi)臟高敏感、焦慮抑郁狀態(tài)以及炎癥在IBS中的發(fā)病作用，通過大量文獻研究，筆者發(fā)現(xiàn)IBS的發(fā)病因素相互關聯(lián)，甚至互為因果，協(xié)同參與IBS的發(fā)生、發(fā)展過程，因此這也要求臨床醫(yī)生需要對IBS患者進行綜合管理，包括精神心理調(diào)節(jié)、體重控制、飲食習慣等。從分子角度來看，瘦素及BDNF與發(fā)病因素密切相關，且二者也相互關聯(lián)，這表明瘦素及BDNF可能發(fā)病機制中發(fā)揮了重要的作用，但具體機制尚不明確，仍需要開展深入研究。