陳麗,呂江濤,郝麗娟
(重慶市婦幼保健院生殖內(nèi)分泌科,重慶 401147)
患者,22歲女性,因“停經(jīng)15+6周,惡心、嘔吐1+月,加重伴頭暈、乏力8 d”為主訴入院,門診查尿酮體:3+,考慮妊娠劇吐,于2019年2月20日10時30分收入我科。末次月經(jīng):2018年11月1日。本次為初次妊娠,否認(rèn)甲亢及其他基礎(chǔ)疾病病史,孕前基礎(chǔ)體重59 kg,孕6周出現(xiàn)輕微惡心、嘔吐等早孕反應(yīng)。檢查甲狀腺功能、甲狀腺過氧化物酶抗體(TPOAb)及甲狀腺球蛋白抗體(TGAb),均正常;人絨毛膜促性腺激素(HCG)>225 000 U/L。心電圖結(jié)果:心率90次/min,竇性心律不齊。1+月(孕9+周左右)前出現(xiàn)明顯惡心、嘔吐,進(jìn)食差,尿量及體重?zé)o明顯改變,無發(fā)熱、心慌、頭暈、乏力、腹痛、腹脹、腹瀉、陰道流血、肛門墜脹等不適,門診予以口服營養(yǎng)液等對癥支持治療。8 d前惡心、嘔吐加重,進(jìn)食即吐,伴心慌、頭暈、乏力,無多汗、胸悶、氣促、呼吸困難、腹瀉等。體重迅速減輕4 kg左右。入我科后予以補(bǔ)充水電解質(zhì),維生素B6及甲氧氯普胺(山西汾河制藥)止吐等對癥支持治療,經(jīng)積極補(bǔ)液治療后,患者嘔吐、乏力、心慌等癥狀無明顯改善,心率仍波動在130次/min左右。
入院查體:體溫36.3℃,脈搏140次/min,呼吸20次/min,血壓98/70 mmHg。雙眼不突,手指無顫動,雙側(cè)甲狀腺無腫大。
入院查血常規(guī):白細(xì)胞9.3×109個/L、血小板334×109個/L↑、血紅蛋白129 g/L、紅細(xì)胞比積34.9%、中性粒細(xì)胞百分率84.5%↑;凝血功能:血漿纖維蛋白原測定7.2 g/L↑、D-二聚體0.81 mg/L、纖維蛋白原當(dāng)量(FEU)↑;肝腎功及電解質(zhì):白蛋白38 g/L↓(正常值40~55 g/L)、總膽紅素49.1 μmol/L↑(正常值0~23 μmol/L)、直接膽紅素32.5 μmol/L↑(正常值0~6.8 μmol/L)、總膽汁酸17 μmol/L↑(正常值0~10 μmol/L)、谷丙轉(zhuǎn)氨酶753 U/L↑(正常值7~40 U/L)、谷草轉(zhuǎn)氨酶473 U/L↑(正常值13~35 U/L)、肌酐127 μmol/L↑(正常值41~73 μmol/L)、鉀2 mmol/L↓(正常值3.5~5.3 mmol/L)、鈉124 mmol/L↓(正常值137~147 mmol/L)、氯67 mmol/L↓(正常值99~110 mmol/L)、二氧化碳39 mmol/L↑(正常值23~29 mmol/L);隨機(jī)血糖:9.1 mmol/L;甲狀腺功能(甲功):游離三碘甲狀腺原氨酸(FT3)16.56 pmol/L↑(正常值2.63~5.71 pmol/L)、FT4 50.61 pmol/L↑(正常值9.74~17.15 pmol/L)、促甲狀腺激素(TSH)0 mU/L↓(正常值0.27~3.80 mU/L)、TPOAb體及TGAb均陰性;肝炎標(biāo)志物均陰性。心電圖:竇性心動過速(心率126次/min),QTc延長;心臟彩超:每搏輸出量降低,每分輸出量正常;心率增快;左室順應(yīng)性降低。肝膽超聲提示:泥沙樣結(jié)石可能,無明顯膽管梗阻、膽管擴(kuò)張表現(xiàn)。
根據(jù)上述甲功、肝腎功、電解質(zhì)結(jié)果,考慮嚴(yán)重肝功能受損、電解質(zhì)紊亂及甲功異常,請ICU醫(yī)師會診后考慮“重癥妊娠相關(guān)甲亢伴嚴(yán)重肝損害及電解質(zhì)紊亂”,立即轉(zhuǎn)入ICU治療。抗甲亢治療,每4 h口服丙硫氧嘧啶(精華制藥)200 mg;控制心率,口服美托洛爾(四川瑞康制藥)25 mg,每日3次;對癥處理,靜脈輸注多烯磷脂酰膽堿保肝降酶、維生素C抗氧化、維生素B6止吐及補(bǔ)鉀等。經(jīng)上述處理后,于下午18點(diǎn)左右,患者訴心慌、頭暈、全身乏力較前明顯緩解,精神好,飲水后無惡心、嘔吐,未訴其他不適。心率逐漸降至102~115次/min左右。2月21日患者出現(xiàn)皮膚瘙癢癥狀,無惡心、嘔吐、皮膚鞏膜黃染、腹痛、腹瀉及心慌、乏力等不適,心率波動在108~110次/min。復(fù)查肝、腎功及電解質(zhì):除白蛋白(25 g/L)較前降低和膽汁酸(73.6 μmol/L)較前升高以外,轉(zhuǎn)氨酶及電解質(zhì)均較前好轉(zhuǎn)。繼續(xù)按照之前的方案治療,并補(bǔ)充白蛋白糾正低蛋白血癥。2月22日患者無明顯自訴癥狀,精神食欲正常,心率波動在100~108次/min,復(fù)查肝功提示轉(zhuǎn)氨酶較前明顯下降,但膽汁酸異常升高,故調(diào)整為每6 h口服丙硫氧嘧啶100 mg,加用靜脈輸注思美泰(雅培,意大利)降膽汁酸治療,其余繼續(xù)前方案治療。經(jīng)上述治療4 d后轉(zhuǎn)回我科繼續(xù)鞏固治療2 d。2月27日復(fù)查甲功除TSH為0 mU/L以外,F(xiàn)T3、FT4均正常。肝功基本恢復(fù)正常。心率維持在80~90次/min左右,故予以辦理出院,并建議綜合醫(yī)院內(nèi)分泌科隨訪甲功。
患者出院后于2019年3月5日外院內(nèi)分泌科復(fù)查甲功,結(jié)果示FT3正常(5.14 pmol/L)、FT4降低(5.79 pmol/L)、TSH正常(0.24 mU/L)、TPOAb體及TGAb均陰性、促甲狀腺激素受體抗體降低(<0.3 IU/L);肝功能正常,故予以停用丙硫氧嘧啶,停藥后患者未訴不適。10 d后再次復(fù)查甲功:FT3降低(5.03 pmol/L)、FT4降低(5.66 pmol/L)、TSH上升(6.54 mU/L),考慮“藥物性甲減”,予以優(yōu)甲樂(默克,德國)50 μg,每天口服,一周后復(fù)查甲功正常,并繼續(xù)維持優(yōu)甲樂治療至足月。追蹤隨訪患者孕期產(chǎn)檢各項(xiàng)指標(biāo)正常,胎兒系統(tǒng)彩超及心臟彩超未提示胎兒畸形及發(fā)育異常,于2019年8月9日因“催引產(chǎn)失敗”剖宮產(chǎn)一女嬰,重3 300 g,阿氏(Apgar)評分10-10-10分,新生兒未發(fā)現(xiàn)異常。
妊娠惡心、嘔吐是妊娠早期婦女的常見癥狀,影響大約70%~85%的妊娠早期婦女[1],一般癥狀比較輕微,于妊娠中期自行緩解。而妊娠劇吐是指持續(xù)劇烈頻繁的惡心嘔吐,并可能導(dǎo)致脫水、酮尿、體重較孕前下降5%以上,多伴有體液電解質(zhì)失衡和新陳代謝障礙,并需排除其他引起惡心、嘔吐的疾病。研究已證實(shí),妊娠劇吐與血清高人絨毛膜促性腺激素(HCG)水平有關(guān)[2]。由于HCG與TSH分子結(jié)構(gòu)相似,可產(chǎn)生類TSH效應(yīng),刺激T4分泌,并且負(fù)反饋性抑制TSH分泌[3]。研究表明,孕早期由于血HCG水平迅速升高,導(dǎo)致TSH降低及T4升高,臨床上稱為妊娠一過性甲狀腺功能亢進(jìn)(GTT),在妊娠劇吐患者中常見,又稱妊娠劇吐合并一過性甲狀腺功能亢進(jìn)(TTHHG)[4-5]。TTHG患者的甲狀腺功能一般在孕14~20周自行恢復(fù)正常,無需治療,而出現(xiàn)嚴(yán)重的甲亢表現(xiàn)及合并嚴(yán)重肝損害的病例較少見。據(jù)報道,約30%~60%的妊娠劇吐患者可出現(xiàn)一過性甲亢[6-7],臨床上常表現(xiàn)為持續(xù)嚴(yán)重的惡心、嘔吐伴體重下降5%以上、脫水及酮癥,而無甲狀腺查體的陽性體征,僅少數(shù)患者由于劇烈嘔吐與脫水致血清HCG水平異常升高,最終誘發(fā)重癥妊娠相關(guān)甲亢的發(fā)生[8]。本例患者即是由于嚴(yán)重嘔吐誘發(fā)重癥妊娠相關(guān)甲亢的典型病例。
本例患者孕6周查甲功正常,既往無甲亢病史,門診醫(yī)生根據(jù)其嘔吐癥狀及酮尿表現(xiàn),首先考慮妊娠劇吐收治入院。入院時心率高達(dá)140次/min,但無腹瀉、多汗、突眼、手顫等癥狀,考慮長期嘔吐至血容量不足引起。故僅予以止吐、補(bǔ)充水電解質(zhì)及B族維生素等對癥支持治療,其心慌、乏力等癥狀無明顯改善。待其檢驗(yàn)結(jié)果提示明顯的甲亢及肝功能受損,立即轉(zhuǎn)入ICU行抗甲亢等治療,患者癥狀明顯緩解,心率逐漸下降,表明診斷正確及治療有效。推測患者系由于妊娠后出現(xiàn)持續(xù)嚴(yán)重的惡心、嘔吐癥狀,最終誘發(fā)重癥妊娠相關(guān)甲亢。在臨床上,一般妊娠劇吐所致血容量不足引起的心率快,經(jīng)補(bǔ)液后予以補(bǔ)液后應(yīng)有所改善,本例患者經(jīng)積極補(bǔ)液后心率仍無明顯下降,此時應(yīng)考慮是否合并其他高代謝疾病。但是,區(qū)分妊娠期甲亢和THHG并不容易。據(jù)報道,妊娠期甲亢的發(fā)病率約1/500[8],Graves’病是其主要病因,但往往是妊娠前即存在,嘔吐可能是未經(jīng)治療甲亢患者的一個重要臨床特征[9-10]。而妊娠劇吐所致甲亢一般較輕微,且呈一過性,很少發(fā)生嚴(yán)重的甲亢表現(xiàn),故給我科醫(yī)師造成診斷誤差。但是,既往有甲亢病史、T3/T4比值大于20和有心悸癥狀者有助于診斷甲亢原因[11],故在診治妊娠劇吐患者時應(yīng)做到仔細(xì)詢問病史及查體,完善甲狀腺功能檢測。
甲亢對母胎均有一定影響,妊娠期甲亢與低出生體重胎兒、死胎和新生兒死亡率的增加密切相關(guān)。約1%~2%的妊娠期甲亢患者可能發(fā)生甲亢危象,且病死率高,若未及時治療,病死率可高達(dá)80%~100%[12],故識別及治療妊娠期甲亢對改善母胎結(jié)局至關(guān)重要。然而對于GTT的治療尚存在爭議,有學(xué)者認(rèn)為,THHG一般無需治療[13],而另一些學(xué)者認(rèn)為,適宜的治療是必要的,當(dāng)一般治療持續(xù)1周以上而不能緩解嘔吐時,尤其是妊娠劇吐患者,應(yīng)該給予抗甲狀腺藥物(ATD)治療[9]。但ATD的使用劑量、何時停止及如何減量,尚未明確規(guī)定。本例患者因妊娠劇吐誘發(fā)重癥妊娠相關(guān)甲亢及嚴(yán)重肝損害,病情兇險,若未及時診斷和治療,病情可能會迅速惡化,死亡率極高。該患者既往無甲狀腺疾病史,但甲狀腺激素和血清HCG水平皆明顯升高,發(fā)病過程和轉(zhuǎn)歸均符合THHG診斷,經(jīng)積極抗甲亢治療好轉(zhuǎn),治療3 d后,心率降至90次/min左右,藥物減量。減量治療5 d后查甲功,提示FT3、FT4基本恢復(fù)正常,僅TSH為0 mU/L,此時并未停藥,繼續(xù)口服PTU治療1周后予以停藥。此時甲功檢查結(jié)果提示為甲減,由于妊娠期甲減可導(dǎo)致妊娠相關(guān)疾病及影響,再次予以優(yōu)甲樂補(bǔ)充甲狀腺素治療。
那么本例是否存在抗甲亢治療時間過長及用量過大的問題?根據(jù)2017年美國甲狀腺協(xié)會最新的妊娠及產(chǎn)后甲狀腺疾病診治指南[14],THHG的治療包括支持療法及處理脫水,如果病情嚴(yán)重考慮住院治療,不推薦ATD。若一般治療無效,可給予短期小劑量ATD治療,但在癥狀緩解后應(yīng)及時停藥。由此病例可看出,由于婦產(chǎn)??漆t(yī)師缺乏對內(nèi)科內(nèi)分泌疾病診治經(jīng)驗(yàn),導(dǎo)致ATD未能及時停用,最終導(dǎo)致患者出現(xiàn)甲減。值得注意的是,在甲亢癥狀控制、甲狀腺素恢復(fù)正常后應(yīng)及時停ATD,必要時可請內(nèi)科內(nèi)分泌醫(yī)師協(xié)助診治及調(diào)整用藥方案,做好隨訪。該指南還指出:常用的ATD甲巰咪唑(MMI)和丙基硫氧嘧啶(PTU)會對胎兒造成不同的嚴(yán)重后果,MMI主要是致胎兒發(fā)育畸形,如皮膚發(fā)育不全、鼻后孔和食管的閉鎖,顏面畸形等;美國食品與藥品管理局(FDA)報告,PTU則可能引起肝臟損害。本例患者在進(jìn)行抗甲亢治療前,醫(yī)生已經(jīng)與患者及家屬充分溝通并告知大劑量PTU可能對胎兒的影響,患者及家屬簽字同意用藥并堅(jiān)持繼續(xù)妊娠??紤]患者目前已孕15周多,已過藥物致畸敏感期,遵其意愿,在密切監(jiān)測胎兒宮內(nèi)情況下繼續(xù)妊娠,經(jīng)與其產(chǎn)科醫(yī)師及內(nèi)分泌科醫(yī)師合作,追蹤隨訪其整個孕期至生產(chǎn),并未發(fā)現(xiàn)胎兒及新生兒發(fā)育異常?;毓室酝愃撇±?,均選擇引產(chǎn)終止妊娠,并未獲得活產(chǎn)。本例患者在出現(xiàn)嚴(yán)重甲亢表現(xiàn)時經(jīng)積極治療獲得良好的母胎結(jié)局,給我們以啟示:對于重癥妊娠相關(guān)甲亢應(yīng)及時治療,癥狀緩解后應(yīng)及時停藥,并做到密切隨訪,對獲得良好的母胎結(jié)局至關(guān)重要。
妊娠期肝功能異常原因較多,不同妊娠時期,原因亦不同。據(jù)報道[15],妊娠早期主要是由妊娠劇吐造成,可能是由于長期嘔吐不能進(jìn)食、酸堿失衡及代謝紊亂等因素造成。本例患者既往無肝臟疾病及肝炎病毒感染史,本次查肝膽彩超未見明顯器質(zhì)性病變,考慮其系由于長期嘔吐導(dǎo)致胃酸大量丟失,加上攝入不足,機(jī)體出現(xiàn)酸堿失衡及嚴(yán)重低鉀血癥,進(jìn)一步加重嘔吐,形成惡性循環(huán)。該患者出現(xiàn)嚴(yán)重肝損害及低蛋白血癥的可能是由于長期能量攝入不足及妊娠期消耗過多,機(jī)體靠分解脂肪及蛋白質(zhì)進(jìn)行能量供給,血清白蛋白降低明顯;其次,妊娠劇吐患者本身體內(nèi)存在過高的雌激素及HCG,加重肝臟負(fù)擔(dān),引起轉(zhuǎn)氨酶異常升高;另外,膽紅素及膽汁酸異常升高可能與機(jī)體膽紅素排泄下降與營養(yǎng)失調(diào)有關(guān)。因此,我們在抗甲亢同時予以保肝、降膽汁酸治療獲得了良好效果。妊娠劇吐可能與妊娠期肝功能異常有關(guān),積極治療、密切監(jiān)測及隨訪肝功有助于提高臨床診療效果,保障母胎安全。由此病例總結(jié)經(jīng)驗(yàn):某些常見癥狀并不是特有癥狀,尤其是在妊娠期間;其次是對于GTT一般不需治療,在出現(xiàn)嚴(yán)重甲亢表現(xiàn)時應(yīng)積極抗甲亢治療,同時兼顧其他相關(guān)并發(fā)癥的診治,以改善母胎結(jié)局,但需注意及時停藥及密切隨訪。