張少鋒,戴彩同

(惠州市第六人民醫(yī)院呼吸內(nèi)分泌科，廣東 惠州 516000)

支氣管哮喘屬于異質(zhì)性疾病，在臨床上極為常見，由諸多細(xì)胞與細(xì)胞組分共同介導(dǎo)；慢性阻塞性肺疾病(chronic obstructive pulmonary disease，COPD)以氣流阻塞為主要特征，可以在一定的條件下發(fā)展為呼吸衰竭、肺源性心臟病等。支氣管哮喘、COPD均是臨床上極常見的氣道阻塞性、慢性炎癥性疾病，兩者的病理特點(diǎn)接近，且均有氣流受限表現(xiàn)，但其發(fā)病機(jī)制與臨床特征并不相同[1]。COPD、支氣管哮喘通常被看作是不同類型的疾病，但近年來發(fā)現(xiàn)兩者之間存在一定的關(guān)聯(lián)性，甚至有重疊的跡象[2]。2014年哮喘疾病的全球防治創(chuàng)議與COPD防治創(chuàng)議科學(xué)委員會(huì)共同提出“哮喘-COPD重疊綜合征”這一定義，其中COPD全球防治創(chuàng)議增加一章名為哮喘-COPD重疊綜合征的簡(jiǎn)介；而哮喘全球防治創(chuàng)議中則正式發(fā)布了與哮喘-COPD重疊綜合征有關(guān)的全文，將其增加在創(chuàng)議中的第5章，并對(duì)疾病的定義做出了準(zhǔn)確描述[3-4]。發(fā)展至2015年，COPD全球防治創(chuàng)議和哮喘全球防治創(chuàng)議在聯(lián)合指南中對(duì)重疊綜合征的定義進(jìn)行了修訂并給出準(zhǔn)確的定義標(biāo)準(zhǔn)[5-6]。研究發(fā)現(xiàn)，哮喘-COPD重疊綜合征的急性加重次數(shù)、住院次數(shù)等均較單純COPD與哮喘患者多，肺功能、生活質(zhì)量等更差，死亡風(fēng)險(xiǎn)高[7]。一直以來，藥物是重疊綜合征的主要治療手段，常見的藥物有支氣管擴(kuò)張劑、吸入性糖皮質(zhì)激素等，包括單藥治療與聯(lián)合治療，但至今仍無標(biāo)準(zhǔn)治療方案[8]?，F(xiàn)就哮喘-COPD重疊綜合征的治療情況進(jìn)行綜述，以指導(dǎo)該病的合理治療。

1 哮喘-COPD重疊綜合征的主要治療用藥

1.1吸入用糖皮質(zhì)激素 吸入用糖皮質(zhì)激素可以緩解哮喘-COPD重疊綜合征患者的臨床癥狀，改善肺功能，減少反復(fù)發(fā)作次數(shù)，提高患者生活質(zhì)量[9]。有研究認(rèn)為，吸入糖皮質(zhì)激素能夠改善哮喘-COPD重疊綜合征患者的第一秒用力呼氣容積；但有研究認(rèn)為，吸入用糖皮質(zhì)激素并不能有效阻止第一秒用力呼氣容積降低的趨勢(shì)[10-11]。上述矛盾結(jié)果可能與哮喘-COPD重疊綜合征治療的異質(zhì)性有關(guān)。因哮喘-COPD重疊綜合征支氣管的炎癥反應(yīng)更嚴(yán)重，故考慮使用糖皮質(zhì)激素治療效果更理想[12]。

丙酸氟替卡松吸入劑是治療哮喘-COPD重疊綜合征最常用的吸入用糖皮質(zhì)激素，具有較強(qiáng)的抗過敏與抗炎效果，在減輕患者哮喘癥狀與控制病情發(fā)展方面有重要價(jià)值[13]。丙酸氟替卡松吸入劑與糖皮質(zhì)激素受體有較高的親和力，具有較強(qiáng)的局部抗炎效果，但其具體的局部抗炎機(jī)制并不清楚，多認(rèn)為與對(duì)磷脂酶A的抑制有關(guān)。磷脂酶A被抑制后可影響白三烯、前列腺素等炎癥介質(zhì)的合成，從而發(fā)揮抗炎功效[14]。張卓紅[15]采用丙酸氟替卡松吸入劑治療23例哮喘-COPD重疊綜合征患者，并與常規(guī)治療比較，結(jié)果顯示，丙酸氟替卡松吸入劑治療組氣道重塑和內(nèi)皮細(xì)胞功能改善明顯，心血管疾病發(fā)病率降低。這一研究結(jié)果證實(shí)，丙酸氟替卡松吸入劑在哮喘-COPD重疊綜合征患者中的應(yīng)用價(jià)值，但該研究并未探討藥物長(zhǎng)期應(yīng)用的安全性。吸入用糖皮質(zhì)激素屬于激素類藥物，使用此類藥物的可能會(huì)導(dǎo)致病毒性感染、聲音嘶啞、口咽部念珠菌感染等，甚至可導(dǎo)致吸煙患者的激素抵抗[16-17]。故使用的安全性仍需進(jìn)一步驗(yàn)證。

1.2支氣管擴(kuò)張劑 β2受體激動(dòng)劑、膽堿能受體拮抗劑等是目前治療哮喘-COPD重疊綜合征的主要支氣管擴(kuò)張劑類型，這些類型的支氣管擴(kuò)張劑以吸入用藥為主，此種給藥方式能夠最大限度地直接作用于呼吸道，在發(fā)揮理想治療效果的同時(shí)不會(huì)對(duì)患者全身各系統(tǒng)產(chǎn)生嚴(yán)重影響[18-19]。

1.2.1膽堿能受體拮抗劑 目前用于哮喘-COPD重疊綜合征的膽堿能受體拮抗劑包括短效膽堿能受體拮抗劑與長(zhǎng)效膽堿能受體拮抗劑。短效受體拮抗劑的代表藥物是異丙托溴銨，這類膽堿能受體拮抗劑的特點(diǎn)是藥物在使用后達(dá)到血藥濃度的時(shí)間和起效時(shí)間均較短，指南中建議短效膽堿能受體拮抗在必要時(shí)使用[20]；而長(zhǎng)效膽堿能受體拮抗劑則是指使用后可以長(zhǎng)時(shí)間發(fā)揮藥效的藥物，目前臨床上用于哮喘-COPD重疊綜合征治療的常用且唯一的長(zhǎng)效膽堿能受體拮抗劑是噻托溴銨。使用噻托溴銨后患者的吸氣量明顯增加、呼氣末容積降低，明顯緩解呼吸困難等疾病主要臨床癥狀，患者運(yùn)動(dòng)耐量提高，急性發(fā)作次數(shù)減少，這對(duì)提高患者生命質(zhì)量有重要價(jià)值[21-22]。有研究比較了噻托溴銨與沙美特羅的療效，結(jié)果顯示，在減少患者疾病急性發(fā)作次數(shù)、提高生活質(zhì)量等方面，噻托溴銨優(yōu)于沙美特羅[23]。有研究將噻托溴銨與吸入用糖皮質(zhì)激素聯(lián)合用于哮喘的治療，結(jié)果顯示，患者癥狀明顯改善，肺功能提高，且治療效果與沙美特羅聯(lián)合吸入用糖皮質(zhì)激素基本接近[10]。以上研究證實(shí)了膽堿能受體拮抗劑的使用價(jià)值，但這些情況并未在COPD全球防治創(chuàng)議和哮喘全球防治創(chuàng)議中明確提出。隨著藥物的使用與更新，未來在確保治療安全性的基礎(chǔ)上，可以提出新的治療方案，以提高哮喘-COPD重疊綜合征的治療效果。

1.2.2β2受體激動(dòng)劑 β2受體激動(dòng)劑是主要用于治療支氣管哮喘的藥物，目前用于哮喘-COPD重疊綜合征治療的臨床研究尚不多見，但因哮喘-COPD綜合征患者也兼具支氣管哮喘的主要癥狀，故臨床也可用于哮喘-COPD重疊綜合征的治療。β2受體激動(dòng)劑分為短效β2受體激動(dòng)劑和長(zhǎng)效β2受體激動(dòng)劑兩種，其中具有代表性的β2受體激動(dòng)劑為特布他林。特布他林在使用后具有起效快的特點(diǎn)，可在短時(shí)間內(nèi)達(dá)到血藥濃度峰值。各指南建議哮喘-COPD重疊綜合征患者若出現(xiàn)急性相關(guān)癥狀，可使用短效β2受體激動(dòng)劑進(jìn)行治療，以緩解患者的急性癥狀[24-25]。福莫特羅、沙美特羅等是具有代表性的長(zhǎng)效β2受體激動(dòng)劑，用于哮喘-COPD重疊綜合征可明顯減少患者哮喘發(fā)作次數(shù)，是一種被各COPD診治指南所推崇的長(zhǎng)效β2受體激動(dòng)劑，多用于其他藥物治療無效或效果不理想的患者[26-27]。研究發(fā)現(xiàn)，長(zhǎng)效β受體激動(dòng)劑用于哮喘治療可能會(huì)加重患者病情甚至增加死亡風(fēng)險(xiǎn)[28]，但這種說法在哮喘-COPD重疊綜合征中并未被證實(shí)，其是否會(huì)增加患者死亡風(fēng)險(xiǎn)，仍需要在未來開展大樣本、大規(guī)模、長(zhǎng)時(shí)間的研究加以驗(yàn)證。在實(shí)際使用中，尤其是在治療過程中，哮喘-COPD重疊綜合征患者的停藥指征仍待進(jìn)一步研究。

1.3聯(lián)合用藥 膽堿能受體拮抗劑和β2受體激動(dòng)劑均是治療COPD的基礎(chǔ)用藥，兩者聯(lián)合使用患者獲益更佳[29]。指南中建議哮喘-COPD重疊綜合征的一線聯(lián)合用藥以吸入用糖皮質(zhì)激素和長(zhǎng)效β受體激動(dòng)劑為主，這種復(fù)合制劑有布地奈德/福莫特羅、丙酸氟替卡松/沙美特羅等，其應(yīng)用價(jià)值也已被證實(shí)[3-4]。江程澄[30]分別將吸入性布地奈德/福莫特羅干粉劑、沙美特羅/丙酸氟替卡松干粉劑用于支氣管哮喘的治療，結(jié)果顯示，兩者均能改善支氣管哮喘癥狀，治療效果均較理想。目前越來越多的復(fù)合制劑如環(huán)索奈德/福莫特羅、茚達(dá)特羅/莫米松等被臨床研發(fā)，并在試驗(yàn)中取得較好效果[31]。究其原因，β2受體激動(dòng)劑能夠抑制膽堿能神經(jīng)遞質(zhì)調(diào)節(jié)乙酰膽堿的合成與釋放，同時(shí)可以增強(qiáng)乙酰膽堿受體拮抗支氣管擴(kuò)張效應(yīng)；此外，β2受體激動(dòng)劑還能均勻地分布在小氣道內(nèi)，直接產(chǎn)生全面且理想的M3作用[32-33]。這些機(jī)制均使得β2受體激動(dòng)劑在與膽堿能受體結(jié)合后帶來更為理想的呼吸道覆蓋效果，故復(fù)合制劑治療效果更好。Compton等[34]的薈萃分析顯示，噻托溴銨加入福莫特羅中制成復(fù)合制劑用于COPD的治療，能明顯提高患者第一秒用力呼氣容積和用力肺活量。但復(fù)合制劑在獲得理想治療效果的同時(shí)，是否會(huì)降低藥物使用的安全性，特別是用于哮喘-COPD重疊綜合征的確切效果及安全性，尚需要進(jìn)行前瞻性、大樣本、長(zhǎng)時(shí)間的研究加以驗(yàn)證。

1.4茶堿 茶堿屬于非選擇性磷酸二酯酶抑制劑，具有增強(qiáng)膈肌收縮、改善心搏出量、增強(qiáng)肺血管收縮、增強(qiáng)中樞神經(jīng)系統(tǒng)作用等功效，同時(shí)還具有一定的抗炎特性[35]。茶堿還能逆轉(zhuǎn)COPD患者激素抵抗，可能對(duì)于部分仍繼續(xù)吸煙的哮喘-COPD重疊綜合征患者有一定益處[36]。孫海明[37]分別使用多索茶堿與氨茶堿治療支氣管哮喘與COPD，結(jié)果顯示，兩者對(duì)支氣管哮喘與COPD均有一定價(jià)值，但多索茶堿的使用價(jià)值更高。因哮喘-COPD重疊綜合征患者兼具支氣管哮喘與COPD的特點(diǎn)及主要臨床癥狀，因此可以考慮將茶堿用于哮喘-COPD重疊綜合征的治療。但需要注意的是，茶堿類有嚴(yán)格的治療窗，且治療窗相對(duì)較窄，治療期間極易增加惡心、震顫、心律不齊、癲癇發(fā)作等的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，故建議使用茶堿治療哮喘-COPD重疊綜合征時(shí)應(yīng)動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)患者的血藥濃度，一旦發(fā)現(xiàn)可能的不良反應(yīng)，應(yīng)立刻進(jìn)行干預(yù)[35]。目前茶堿用于哮喘-COPD重疊綜合征的治療仍缺乏臨床試驗(yàn)，故其有效性和安全性依需要進(jìn)一步驗(yàn)證，不可盲目用藥[38]。

1.5其他藥物 除上述提及的藥物外，磷酸二酯酶抑制劑、白三烯受體拮抗劑、大環(huán)內(nèi)酯類抗生素、奧馬珠單抗等藥物也可用于哮喘-COPD重疊綜合征的治療，這些藥物均是治療哮喘或COPD的常用藥。但目前尚無證據(jù)支持其治療哮喘-COPD重疊綜合征的有效性和安全性，其在哮喘-COPD重疊綜合征中的應(yīng)用仍處于研究初期，在臨床實(shí)際中應(yīng)考慮患者的具體情況與藥物作用機(jī)制，確保藥物使用的合理性[39-40]。

2 哮喘-COPD重疊綜合征的治療原則

目前，有關(guān)哮喘-COPD重疊綜合征的合理治療仍缺乏相關(guān)的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)，治療方案多參照哮喘與COPD相關(guān)指南，并在指南指導(dǎo)的基礎(chǔ)上結(jié)合患者的病情、特征等為患者選擇合理藥物[41]。由哮喘-COPD重疊綜合征的定義可知，適用于哮喘或COPD治療的藥物，用于哮喘-COPD重疊綜合征的治療也有一定合理性，但在治療時(shí)仍需要遵循哮喘-COPD重疊綜合征的治療原則。目前，臨床上推薦的哮喘-COPD重疊綜合征的治療原則如下：①當(dāng)臨床鑒別哮喘與COPD難度較大時(shí)，可考慮哮喘-COPD重疊綜合征，建議以哮喘作為初始治療傾向，根據(jù)患者的具體癥狀與表現(xiàn)選擇更具治療價(jià)值的藥物。②考慮到吸入用糖皮質(zhì)激素在哮喘治療中的使用情況及長(zhǎng)效膽堿能受體拮抗劑在COPD治療中的應(yīng)用價(jià)值，多建議哮喘-COPD重疊綜合征患者盡早給予吸入用糖皮質(zhì)激素與長(zhǎng)效膽堿能受體拮抗劑聯(lián)合治療，其中吸入用糖皮質(zhì)激素劑量應(yīng)參照患者的主要癥狀、臨床表現(xiàn)、痰嗜酸粒細(xì)胞百分比及肺功能等情況合理調(diào)整。這種依據(jù)患者病情、表現(xiàn)等制定的治療計(jì)劃，在改善患者癥狀、提高患者肺功能等方面有重要價(jià)值。③針對(duì)病情相對(duì)嚴(yán)重的患者，可以考慮聯(lián)合使用3種藥物，即吸入用糖皮質(zhì)激素結(jié)合長(zhǎng)效膽堿能受體拮抗劑和長(zhǎng)效β2受體激動(dòng)劑。④根據(jù)患者的具體病情，在給予基礎(chǔ)藥物治療的同時(shí)加用其他藥物治療，如奧馬珠單抗、茶堿等。⑤在給予哮喘-COPD重疊綜合征患者合理藥物治療的同時(shí)，還應(yīng)重視其他治療，如氧療、戒煙、肺康復(fù)、疫苗接種等；針對(duì)部分有并發(fā)癥，如鼻竇炎、過敏性鼻炎、心血管疾病等的患者，應(yīng)在常規(guī)用藥基礎(chǔ)上聯(lián)合對(duì)癥治療，以提高治療效果[42-43]。

3 小 結(jié)

氣流受限是哮喘-COPD重疊綜合征的主要特征，同時(shí)還具有與哮喘直接相關(guān)的臨床特征和與COPD相近的臨床特征，疾病的早期診斷以其是否共同具備支氣管哮喘和COPD特征為基礎(chǔ)，并在此基礎(chǔ)上觀察患者的其他癥狀與表現(xiàn)。哮喘-COPD重疊綜合征多根據(jù)哮喘治療原則進(jìn)行初始治療，原則上應(yīng)給予吸入用糖皮質(zhì)激素聯(lián)合長(zhǎng)效β2受體拮抗劑治療，但因疾病的患病機(jī)制、遺傳風(fēng)險(xiǎn)、診斷標(biāo)準(zhǔn)、病情程度評(píng)估與定義等均無標(biāo)準(zhǔn)，故未來還應(yīng)對(duì)疾病進(jìn)行更為深入和大樣本量的流行病學(xué)調(diào)查研究。除展開大量流行病學(xué)調(diào)查研究外，針對(duì)哮喘-COPD重疊綜合征的藥物使用價(jià)值、基礎(chǔ)研究等進(jìn)行研究也很有必要，這些研究的開展可為患者提供更為合理可靠的治療方案。