劉佳嘉，張程，，張湘燕

(1.遵義醫(yī)科大學(xué)，貴州 遵義 563000； 2.貴州省人民醫(yī)院呼吸與危重癥醫(yī)學(xué)科，貴陽 550002)

表觀遺傳學(xué)是當(dāng)今醫(yī)學(xué)研究一大熱點(diǎn)，DNA甲基化是其重要組成部分。作為DNA化學(xué)修飾的一種形式，DNA甲基化在不改變DNA序列的前提下能改變遺傳表現(xiàn)，其可塑性及調(diào)節(jié)基因表達(dá)作用強(qiáng)，因而在疾病的發(fā)生、發(fā)展中有重要作用。DNA高甲基化對(duì)轉(zhuǎn)座因子的沉默、病毒序列的防御及某些基因的轉(zhuǎn)錄抑制具有多方面的作用。去甲基化劑通過重新激活腫瘤抗原表達(dá)、抗增殖狀態(tài)、逆轉(zhuǎn)錄病毒序列、改變細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑和凋亡閾值等多方面效應(yīng)發(fā)揮效力，因此化學(xué)抑制劑形式的藥物干預(yù)似乎成為目前對(duì)不適當(dāng)沉默基因進(jìn)行去抑制和恢復(fù)正常功能的可靠方法之一。5-氮胞苷是目前最主要的DNA甲基轉(zhuǎn)移酶抑制劑，在DNA復(fù)制過程中摻入DNA并捕獲DNA甲基轉(zhuǎn)移酶(DNA methyltransferase，DNMT)隨后將其靶向用于蛋白質(zhì)降解；含有5-氮胞苷的DNA在第一輪DNA復(fù)制后被半甲基化，并在數(shù)輪復(fù)制后變得完全脫甲基，從而使沉默的表觀遺傳修飾切換到活躍狀態(tài)。由于5-氮胞苷強(qiáng)烈的去甲基化作用，已經(jīng)引起了臨床的廣泛關(guān)注。許多研究已經(jīng)證實(shí)了5-氮胞苷的抗腫瘤作用或輔助治療作用[1-5]，并且部分應(yīng)用于臨床。現(xiàn)就DNA高甲基化在常見臨床疾病中的作用及5-氮胞苷在基因干預(yù)的基礎(chǔ)研究進(jìn)展予以綜述。

1 DNA高甲基化在臨床常見疾病中的作用

1.1DNA高甲基化 DNA甲基化是最常見的表觀修飾之一，由DNMT催化，作為甲基供體的腺苷甲硫氨酸在基因組CpG二核苷酸上通過胞嘧啶環(huán)的5′位置添加甲基，從而產(chǎn)生5-甲基胞嘧啶(5-methylcytosine，5 mC)[6-7]。一般認(rèn)為，只有位于CpG二核苷酸中的C才能夠被甲基化，CpG二核苷酸的集中區(qū)域稱為CpG島。哺乳動(dòng)物基因組中廣泛存在CpG DNA甲基化，約70%的CpG二核苷酸被甲基化[7]。這些富含CpG啟動(dòng)子的DNA甲基化對(duì)轉(zhuǎn)座因子的沉默和某些基因的轉(zhuǎn)錄抑制具有多方面作用。由于DNA甲基化的可塑性和在調(diào)節(jié)基因表達(dá)中的關(guān)鍵作用，整個(gè)基因組中的DNA甲基化模式在發(fā)育過程中經(jīng)歷了重大變化，并成為調(diào)節(jié)重要生物途徑的工具。DNA甲基化影響人類基因組的效果包括轉(zhuǎn)錄抑制、染色質(zhì)結(jié)構(gòu)修飾和X染色體失活、基因組印跡、抑制重復(fù)序列以及寄生DNA成分對(duì)基因組完整性的損害作用等[8]。甲基化模式的維持對(duì)于細(xì)胞存活、正常胚胎、出生后發(fā)育以及成人正常生理功能必不可少。在正常情況下，通常并不是CpG島中所有CpG都發(fā)生甲基化，高于正常狀態(tài)下甲基化水平稱之為高甲基化?；蚋呒谆ǔＲ鸹虺聊?，一般來說，DNA甲基化程度越高，這段DNA被轉(zhuǎn)錄成RNA并翻譯成有功能蛋白質(zhì)的可能性越小[9]。

1.2DNA高甲基化在臨床常見疾病中的作用 表觀遺傳學(xué)是當(dāng)今醫(yī)學(xué)研究的一大熱點(diǎn)，越來越多的證據(jù)表明，DNA高甲基化在腫瘤、自身免疫性疾病、慢性阻塞性肺疾病(chronic obstructive pulmonary disease，COPD)等常見臨床疾病中有重要作用[10]。

1.2.1DNA高甲基化在腫瘤中的作用 DNA高甲基化是腫瘤抑制基因在癌癥中沉默的一種機(jī)制。早期的證據(jù)表明，在癌細(xì)胞中，DNMT活性增加使腫瘤抑制基因啟動(dòng)子區(qū)域甲基化水平增高，導(dǎo)致沉默相關(guān)蛋白過度表達(dá)，從而使癌細(xì)胞增殖[11]。因而DNA高甲基化在癌癥的發(fā)生、發(fā)展中起重要作用，同時(shí)也為癌癥的早期診斷提供了生物標(biāo)志物。單個(gè)基因座的高甲基化與不止一種癌癥密切相關(guān)，沒有單一的高甲基化基因可以用作癌癥特異性生物標(biāo)志物。例如，Ras相關(guān)結(jié)構(gòu)域家族蛋白(Ras-association domain family，RASSF)啟動(dòng)子高甲基化與幾種癌癥相關(guān)，如膀胱癌、子宮內(nèi)膜癌、食管鱗狀細(xì)胞癌、胃癌、肺癌、黑色素瘤、卵巢癌、前列腺癌、腎癌等；RARB基因啟動(dòng)子的高甲基化致基因失活，與肺癌、乳腺癌和前列腺癌有關(guān)；RASSF1A顯示出抑制細(xì)胞增殖、控制細(xì)胞周期和促進(jìn)細(xì)胞凋亡的潛力，其啟動(dòng)子區(qū)域高甲基化引起抑癌細(xì)胞增殖功能失活，與肺癌、乳腺癌、胃癌、前列腺癌、鼻咽癌等不同類型的癌癥有關(guān)[12]。O6甲基胍脫氧核糖核酸甲基轉(zhuǎn)移酶(O-6-methyguanine deoxyribonucleic acid methyltransferase，MGMT)基因啟動(dòng)子高甲基化與各種癌癥腫瘤組織中MGMT表達(dá)缺失或減少相關(guān)，包括肺癌、胃癌和食糜性腫瘤等[13]。同時(shí)，也有證據(jù)支持多種基因的高甲基化與癌癥的特異性類型有關(guān)[11]，表明許多特定的基因可以用來為某種癌癥類型提供診斷，因此，生物標(biāo)志物的數(shù)量將會(huì)更大。Zou等[14]發(fā)現(xiàn)，死亡相關(guān)蛋白激酶、Runt相關(guān)轉(zhuǎn)錄因子3和MGMT的高甲基化在胃癌的發(fā)病機(jī)制中起共同作用；膀胱癌患者中RASSF1、上皮鈣黏素、死亡相關(guān)蛋白激酶及細(xì)胞周期蛋白依賴性激酶抑制因子2A均呈高甲基化狀態(tài)；以類似的方式，乳腺癌患者出現(xiàn)RARB、人第10號(hào)染色體缺失的磷酸酶及張力蛋白同源基因、結(jié)腸腺瘤性息肉病基因、乳腺癌易感基因的高甲基化狀態(tài)，而非小細(xì)胞肺癌患者出現(xiàn)MGMT、脆性組氨酸三聯(lián)體基因、錯(cuò)配修復(fù)基因1高甲基化狀態(tài)。

1.2.2DNA高甲基化在自身免疫性疾病中的作用 自身免疫性疾病是指在某些因素刺激下，機(jī)體的免疫系統(tǒng)對(duì)自身抗原產(chǎn)生免疫應(yīng)答，形成自身抗體而導(dǎo)致機(jī)體受損所引起的疾病。目前對(duì)自身免疫性疾病的發(fā)病機(jī)制仍知之甚少，臨床上均采用相同的免疫抑制劑治療不同的自身免疫疾病，治療方法缺乏特異性。越來越多的證據(jù)表明，DNA高甲基化可以使某些與黏附因子及細(xì)胞因子相關(guān)的基因異常表達(dá)，使T細(xì)胞、B細(xì)胞的自身反應(yīng)性發(fā)生改變，從而與自身免疫性疾病發(fā)病密切相關(guān)[15-17]，有望為自身免疫性疾病的治療提供新思路。

1.2.2.1DNA高甲基化在1型糖尿病中的作用 糖尿病是由胰島素分泌和(或)作用缺陷引起的代謝性疾病，分為1型糖尿病和2型糖尿病，其中1型糖尿病又稱為胰島素依賴型糖尿病，是由機(jī)體內(nèi)T淋巴細(xì)胞介導(dǎo)的自身免疫反應(yīng)引起胰島β細(xì)胞破壞，從而不能正常分泌胰島素導(dǎo)致胰島素絕對(duì)缺乏[18]。Husseiny等[19]研究發(fā)現(xiàn)，胰島素基因可以促進(jìn)胰島β細(xì)胞產(chǎn)生，當(dāng)胰島素基因發(fā)生高甲基化時(shí)，其功能被抑制，使胰島β細(xì)胞生成減少，并且發(fā)生胰島素抵抗，導(dǎo)致1型糖尿病的發(fā)生。

1.2.2.2DNA高甲基化在特發(fā)性血小板減少性紫癜(idiopathic thrombocytopenic purpura，ITP)中的作用 ITP是由多種因素引起的以血小板減少伴或不伴有皮膚黏膜出血為特點(diǎn)的自身免疫性疾病。研究表明，DNA高甲基化參與了ITP的發(fā)病[20]。Chen等[21]研究發(fā)現(xiàn)，ITP患者中甲基CpG結(jié)合域蛋白(methyl-CpG-binding domain，MBD)2和MBD4均降低，而DNA甲基化水平升高，進(jìn)一步表明DNA高甲基化與ITP的發(fā)病相關(guān)。腫瘤壞死因子相關(guān)凋亡誘導(dǎo)配體(tumour necrosis factor-related apoptosis inducing ligand，TRAIL)的主要作用是引起細(xì)胞凋亡、抗腫瘤。當(dāng)TRAIL基因啟動(dòng)子處于高甲基化狀態(tài)時(shí)，其生成減少，Yang等[22]研究表明，ITP患者巨核細(xì)胞膜、血漿中的TRAIL顯著減少，巨核細(xì)胞凋亡和血小板釋放也顯著減少。由此推測(cè)，TRAIL基因啟動(dòng)子高甲基化導(dǎo)致TRAIL生成減少，從而抑制巨核細(xì)胞凋亡，血小板釋放減少，導(dǎo)致ITP的發(fā)生。

1.2.2.3DNA高甲基化在類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎(rheumatoid arthritis，RA)中的作用 RA是一種全身炎癥性自身免疫性疾病，B細(xì)胞通過產(chǎn)生高親和力免疫球蛋白G1抗體在關(guān)節(jié)軟骨表面形成免疫復(fù)合物導(dǎo)致關(guān)節(jié)破壞，而B細(xì)胞表觀基因組的特異性高甲基化有助于該抗體的產(chǎn)生，從而在RA發(fā)病機(jī)制中起重要作用[17]。此外，作為非特異性炎癥性疾病，促炎和抗炎細(xì)胞因子參與RA的發(fā)生和發(fā)展，F(xiàn)u等[23]通過檢測(cè)外周血單核細(xì)胞發(fā)現(xiàn)，RA患者白細(xì)胞介素-10啟動(dòng)子區(qū)域中的近端CpG基序-145C高度甲基化，這可能調(diào)節(jié)基因轉(zhuǎn)錄并導(dǎo)致RA的發(fā)病。

1.2.3DNA高甲基化在COPD中的作用 COPD是常見的呼吸系統(tǒng)疾病，該病發(fā)病率高、致殘率高，嚴(yán)重威脅人類健康，吸煙是其主要病因。研究發(fā)現(xiàn)，與不吸煙者相比，吸煙者和吸煙相關(guān)COPD患者大多數(shù)CpG位點(diǎn)(NOS1AP、TNFAIP2、GABRB1、BID、Gabr1等)顯示出顯著的高甲基化，這些基因是COPD發(fā)病相關(guān)途徑(氧化應(yīng)激、炎癥反應(yīng)、線粒體細(xì)胞自噬、凋亡等)的一部分[24]。谷胱甘肽是保護(hù)氣道上皮免受氧化劑損傷的重要抗氧化劑，其合成受谷氨酸-半胱氨酸連接酶催化亞基(glutamate-cysteine ligase catalytic subunit，GCLC)控制。研究表明，小鼠和人類吸煙暴露后，肺上皮細(xì)胞膜、血漿和肝臟中谷胱甘肽水平迅速下降[25-27]。Cheng等[28]發(fā)現(xiàn)，GCLC啟動(dòng)子高甲基化導(dǎo)致肺組織中該基因表達(dá)降低，血中谷胱甘肽濃度降低，對(duì)體內(nèi)氧化劑-抗氧化劑平衡產(chǎn)生直接影響，因此，吸煙相關(guān)的GCLC啟動(dòng)子區(qū)域高甲基化可能是COPD患者發(fā)病機(jī)制之一。BID蛋白是細(xì)胞死亡調(diào)節(jié)劑BCL-2家族的成員，BID在線粒體中作用于有絲分裂阻滯期，導(dǎo)致細(xì)胞凋亡，并參與活性氧依賴的局部線粒體間增強(qiáng)機(jī)制，該機(jī)制增強(qiáng)了凋亡信號(hào)[29-30]。BID基因在吸煙者和COPD患者中均顯示出顯著的高甲基化[31]，由此推測(cè)，BID的高甲基化直接或間接參與凋亡機(jī)制及線粒體功能障礙，從而導(dǎo)致COPD的發(fā)生。除了參與COPD的發(fā)病機(jī)制，也有學(xué)者發(fā)現(xiàn)，基因的高甲基化與COPD治療的不良反應(yīng)有關(guān)，糖皮質(zhì)激素是治療COPD患者急性加重期的重要組成部分，COPD急性加重期患者外周血單核細(xì)胞中NR3C1(nuclear receptor subfamily 3,group C,member 1)基因的高甲基化引起NR3C1表達(dá)降低，增加了糖皮質(zhì)激素的抵抗，因而患者預(yù)后不佳[32-33]。

2 5-氮胞苷對(duì)基因高甲基化臨床常見疾病的干預(yù)

2.15-氮胞苷的性質(zhì)及作用機(jī)制 5-氮胞苷是在嘧啶環(huán)的5位修飾的核糖核苷，于1964年合成[34]。5-氮胞苷最初作為細(xì)胞毒劑被開發(fā)應(yīng)用，它是DNA甲基化的強(qiáng)有力抑制劑，并在培養(yǎng)細(xì)胞中誘導(dǎo)基因表達(dá)和分化。5-氮胞苷的性質(zhì)不穩(wěn)定，在堿性溶液中會(huì)不可逆分解。體外研究表明，在37 ℃的中性水溶液中，5-氮胞苷的半衰期為7 h，在體內(nèi)相應(yīng)時(shí)間為41 min，在4 ℃以下，其化學(xué)穩(wěn)定性相對(duì)較好，但隨溫度的升高將快速降解[35]。5-氮胞苷的作用機(jī)制為通過濃縮核苷轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白1轉(zhuǎn)運(yùn)到細(xì)胞中，并轉(zhuǎn)化為活性三磷酸鹽形式，即通過尿苷胞苷激酶轉(zhuǎn)化為5-氮胞苷5′-三磷酸，然后被胞苷脫氨酶(cytidine deaminase，CDA)降解[36]。5-氮胞苷是一種核糖核苷，它被摻入核糖核酸，并在較小程度上摻入脫氧核糖核苷，因而在細(xì)胞靜息狀態(tài)和分裂狀態(tài)時(shí)均有作用；摻入的5-氮胞苷在修飾嘧啶的5位通過氮而不是碳破壞DNA和DNMT的共價(jià)結(jié)合，阻止復(fù)合物分解，促進(jìn)蛋白體降解，并保持與DNA及其DNMT的共價(jià)結(jié)合，使其功能被阻斷；此外，共價(jià)蛋白質(zhì)結(jié)合還損害DNA的功能，并觸發(fā)DNA損傷信號(hào)，導(dǎo)致被捕獲的DNA降解[8,35-36]。因此，胞嘧啶殘基的進(jìn)一步甲基化被抑制，導(dǎo)致復(fù)制后子細(xì)胞中胞嘧啶甲基化的被動(dòng)損失。在人類中，5-氮胞苷通過CDA代謝，CDA通過將這些藥物轉(zhuǎn)化為5-氮雜尿苷化合物而使其失活，人體肝臟和脾臟中高水平的CDA是造成體內(nèi)藥物比體外半衰期短的主要原因[36]。因此，CDA活性的增加可能通過降低藥物濃度和縮短半衰期來降低功效。

2.25-氮胞苷對(duì)基因高甲基化臨床常見疾病干預(yù)的基礎(chǔ)研究

2.2.15-氮胞苷與腫瘤治療 由于腫瘤抑制基因的高甲基化和DNMT的過度表達(dá)已經(jīng)被確定為致癌的關(guān)鍵因素，因此，去甲基化劑似乎特別有希望作為抗癌藥物。通過使用DNMT抑制劑可以實(shí)現(xiàn)異常沉默基因的重新表達(dá)和正常功能的恢復(fù)，DNMT抑制劑5-氮胞苷摻入生長(zhǎng)的DNA鏈中并共價(jià)結(jié)合DNMT，從而調(diào)節(jié)DNMT信使RNA和蛋白質(zhì)水平，阻遏DNMT酶活性，導(dǎo)致基因變化激活，通過去甲基化作用有效地抑制腫瘤細(xì)胞的生長(zhǎng)和增殖，降低腫瘤細(xì)胞的侵襲和遷移能力，阻滯腫瘤細(xì)胞的生長(zhǎng)周期，促進(jìn)腫瘤細(xì)胞凋亡，最終抑制腫瘤的發(fā)生和發(fā)展[37-38]。

2.2.1.15-氮胞苷與血液系統(tǒng)腫瘤的治療 在過去十多年中，骨髓增生異常綜合征和急性髓系白血病的臨床試驗(yàn)采用了低劑量的5-氮胞苷治療方案，這些方案允許有效的DNA摻入，毒性最小，并顯示出明顯的臨床益處，是唯一被美國(guó)食品藥品管理局批準(zhǔn)用于治療骨髓增生異常綜合征和急性髓系白血病的藥物，并且5-氮胞苷還被美國(guó)食品藥品管理局和歐洲藥品管理局批準(zhǔn)用于治療慢性粒單核細(xì)胞白血病[39]。目前在部分血液系統(tǒng)疾病治療中的應(yīng)用已相對(duì)成熟。

2.2.1.25-氮胞苷與肺癌的治療 肺癌是世界上最常見的癌癥之一，也是癌癥相關(guān)死亡的主要原因。包括腫瘤抑制基因RASSF1A、Keap1(kelch-like ECH associating protein 1)、囊性纖維化跨膜傳達(dá)調(diào)節(jié)因子、Ⅰ型膠原α1啟動(dòng)子、上皮鈣黏素在內(nèi)的許多基因的高甲基化與肺癌的發(fā)生與進(jìn)展相關(guān)[31，40]；此外，相關(guān)研究表明，去甲基化劑能逆轉(zhuǎn)相關(guān)基因的高甲基化狀態(tài)，能夠在一定程度上抑制癌細(xì)胞的生長(zhǎng)[41-42]。FBP1(fructose-1,6-bisphosphatase 1)是糖原異生中的限速酶，由于啟動(dòng)子DNA序列中的高甲基化，通常在非小細(xì)胞肺癌中大量丟失，導(dǎo)致非小細(xì)胞肺癌患者的總體存活率降低，其甲基化率與非小細(xì)胞肺癌患者的總生存率呈負(fù)相關(guān)[43-44]。Dong等[45]發(fā)現(xiàn)，5-氮胞苷用于人肺癌細(xì)胞系A(chǔ)549細(xì)胞后可使FBP1基因啟動(dòng)子去甲基化，提高其信使RNA和蛋白的表達(dá)水平，從而在肺癌的發(fā)生、侵襲和轉(zhuǎn)移中起重要作用，為非小細(xì)胞肺癌的靶向治療提供了新思路。

2.2.1.35-氮胞苷與食管癌的治療 Li等[46]用50 μmol/L的5-氮胞苷處理EC9706食管癌細(xì)胞后發(fā)現(xiàn)，SOX17和上皮鈣黏素啟動(dòng)子的甲基化水平降低，蛋白表達(dá)水平增高，使EC9706細(xì)胞的增殖和侵襲受到明顯抑制，表明5-氮胞苷通過發(fā)揮對(duì)SOX17和上皮鈣黏素啟動(dòng)子的低甲基化作用，抑制EC9706食管癌細(xì)胞的增殖和轉(zhuǎn)移，提示5-氮胞苷可有效治療食管癌。

2.2.1.45-氮胞苷與其他腫瘤的治療 Shao等[47]發(fā)現(xiàn)，5-氮胞苷誘導(dǎo)的賴氨酰氧化酶樣4上調(diào)可重新激活野生型p53，并引發(fā)細(xì)胞死亡，從而阻斷肝癌的發(fā)展。乳腺癌是一種影響全球女性健康的致命疾病，研究發(fā)現(xiàn)，單胺氧化酶水平的降低促進(jìn)了缺氧環(huán)境中乳腺癌模型的腫瘤血管生成和侵襲，而5-氮胞苷通過降低單胺氧化酶甲基化水平促進(jìn)其表達(dá)，能顯著抑制乳腺癌細(xì)胞的遷移[48]。Gailhouste等[5]證實(shí)，5-氮胞苷在胰腺導(dǎo)管癌細(xì)胞系PANC-1中顯示出抗癌作用，對(duì)于實(shí)體瘤的治療具有潛在吸引力。

2.2.25-氮胞苷與RA的基礎(chǔ)應(yīng)用 RA是一種全身炎癥性自身免疫性疾病，主要導(dǎo)致關(guān)節(jié)破壞。RA的發(fā)病機(jī)制為：B細(xì)胞表觀基因組的特異性高甲基化產(chǎn)生高親和力免疫球蛋白G1抗體，在關(guān)節(jié)軟骨表面形成免疫復(fù)合物導(dǎo)致關(guān)節(jié)破壞，而5-氮胞苷能降低B細(xì)胞中相關(guān)啟動(dòng)子基因甲基化，從而抑制自身抗體生成[17,49]。Tóth等[17]以小鼠模型證實(shí)，低劑量5-氮胞苷(10 μmol/L)體內(nèi)給藥能有效治療自身免疫性關(guān)節(jié)炎，有望替代或與常規(guī)關(guān)節(jié)炎療法組合使用以實(shí)現(xiàn)更有效的關(guān)節(jié)炎管理。

2.2.35-氮胞苷與COPD的治療 雖然COPD的常規(guī)治療已越發(fā)成熟，在一定程度上能改善患者癥狀，提高生活質(zhì)量，但目前仍沒有較好的方法使患者獲得臨床治愈。已知DNA高甲基化可能參與COPD的發(fā)病機(jī)制，并與COPD的易感性和持續(xù)性顯著相關(guān)，有學(xué)者以吸煙小鼠肺氣腫模型證實(shí)，DNMT抑制劑有助于臨床治療肺氣腫[50]。而Zhang等[51]通過慢性非炎性二氧化氮肺氣腫大鼠模型發(fā)現(xiàn)，5-氮胞苷通過減少肺泡隔細(xì)胞凋亡改善肺功能，降低血紅蛋白濃度，改善缺氧癥狀，并輕微增強(qiáng)免疫功能，有望成為新一代靶向治療藥物。

3 小 結(jié)

隨著表觀遺傳學(xué)的深入研究，越來越多的疾病從基因著手進(jìn)行靶向治療，且不斷從中獲益。DNA高甲基化已被證實(shí)與許多疾病的發(fā)生、發(fā)展相關(guān)，而5-氮胞苷降低總體DNA甲基化的能力已在多個(gè)臨床試驗(yàn)中被驗(yàn)證。作為強(qiáng)有力的DNA甲基化抑制劑，5-氮胞苷及其衍生物已部分應(yīng)用于臨床，作為單一試劑或與其他抗癌治療組合，由于在不同細(xì)胞中的不同效應(yīng)，5-氮胞苷有望成為基因靶向治療藥物。雖然大量動(dòng)物模型研究支持5-氮胞苷的治療效果，但仍需進(jìn)一步的臨床研究為未來的治療提供有力證據(jù)。