劉欣雨，劉鳴

(哈爾濱醫(yī)科大學(xué)附屬第二醫(yī)院耳鼻咽喉頭頸外科，哈爾濱 150001)

鼻咽癌在歐美等西方國(guó)家的發(fā)病率較低，在中國(guó)廣東地區(qū)及新加坡等東南亞國(guó)家的發(fā)病率高達(dá)2/10 000[1-2]。根據(jù)組織學(xué)特征將鼻咽癌分為鱗狀細(xì)胞癌和未分化癌，其發(fā)病率與患者所在地域存在一定關(guān)聯(lián)，其中與EB病毒感染密切相關(guān)的未分化癌在亞洲國(guó)家常見(jiàn)，而鱗狀細(xì)胞癌在美國(guó)和歐洲較常見(jiàn)[3]。

臨床將鼻咽癌分為三期，即早期、局部進(jìn)展期和復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移期(rT1～T4期)，各分期的治療方法不同。由于鼻咽癌的解剖位置暴露困難，故手術(shù)難度較大，常難以徹底切除病灶，但鼻咽癌對(duì)化療和放療敏感(特別是與EB病毒感染相關(guān)的類(lèi)型)，采用放療(早期疾病)或聯(lián)合化療(局部晚期腫瘤)治療鼻咽癌的療效較滿意。目前，單獨(dú)或聯(lián)合化療的逆向調(diào)強(qiáng)放療(intensity-modulated radiotherapy，IMRT)已成為早期或局部晚期鼻咽癌的主要治療手段，且預(yù)后良好，患者5年生存率為85%～90%[4-6]；其中8%～10%復(fù)發(fā)，大多數(shù)復(fù)發(fā)性鼻咽癌發(fā)生了遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，而局部復(fù)發(fā)不常見(jiàn)[7-9]。復(fù)發(fā)性或轉(zhuǎn)移性鼻咽癌的預(yù)后非常差，中位總生存期約為20個(gè)月[10]?，F(xiàn)對(duì)經(jīng)前期治療(放療或放化療)診斷為復(fù)發(fā)性鼻咽癌患者的治療(如再次放療、靶向治療、挽救性手術(shù)和免疫治療)予以綜述，以期為復(fù)發(fā)性鼻咽癌的治療提供新方向。

1 化療在復(fù)發(fā)性鼻咽癌中的作用

復(fù)發(fā)性鼻咽癌的治療包括含鉑的多藥物化療。含鉑雙重化療通常被認(rèn)為是復(fù)發(fā)性鼻咽癌的標(biāo)準(zhǔn)治療方法。自2000年至今，雖然進(jìn)行了大量的臨床試驗(yàn)，但針對(duì)復(fù)發(fā)性鼻咽癌新系統(tǒng)治療方法的開(kāi)發(fā)較少。吉西他濱聯(lián)合順鉑是復(fù)發(fā)性鼻咽癌的一線治療藥物。Zhang等[11]為了評(píng)估吉西他濱聯(lián)合順鉑與5-氟尿嘧啶聯(lián)合順鉑的療效和毒性，對(duì)362例復(fù)發(fā)性鼻咽癌患者進(jìn)行的Ⅲ期隨機(jī)臨床試驗(yàn)表明，吉西他濱聯(lián)合順鉑的療效顯著。另有文獻(xiàn)報(bào)道，除吉西他濱或5-氟尿嘧啶聯(lián)合順鉑外，紫杉醇(紫杉醇和多西紫杉醇)聯(lián)合順鉑的應(yīng)用亦較廣泛[12-15]。

為了評(píng)估常用一線化療藥物治療復(fù)發(fā)性鼻咽癌的療效，Ma等[16]對(duì)14個(gè)Ⅱ期單組臨床試驗(yàn)中采取5-氟尿嘧啶聯(lián)合順鉑、吉西他濱聯(lián)合順鉑、紫杉醇聯(lián)合順鉑和三聯(lián)化療方案治療的973例復(fù)發(fā)性鼻咽癌患者進(jìn)行評(píng)估發(fā)現(xiàn)，三聯(lián)化療方案的短期療效較好，對(duì)預(yù)后無(wú)明顯影響；而紫杉醇聯(lián)合順鉑和吉西他濱聯(lián)合順鉑方案的長(zhǎng)期療效最好，5-氟尿嘧啶聯(lián)合順鉑方案的療效最差。Wang等[17]采用順鉑、紫杉醇和5-氟尿嘧啶三聯(lián)化療方案治療37例不適合局部治療的復(fù)發(fā)性鼻咽癌患者的Ⅱ期研究顯示，客觀緩解率(objective response rate，ORR)為66.7%，無(wú)進(jìn)展生存期(progression free survival，PFS)為8.5個(gè)月，總生存期為27.2個(gè)月，表明順鉑、紫杉醇和5-氟尿嘧啶三聯(lián)化療對(duì)局部復(fù)發(fā)性鼻咽癌的反應(yīng)性較高。但目前有關(guān)順鉑、紫杉醇和5-氟尿嘧啶三聯(lián)化療方案的研究很少，其療效尚需進(jìn)一步的研究，故尚不推薦將其作為復(fù)發(fā)性鼻咽癌的一線治療方案。

吉西他濱聯(lián)合順鉑是復(fù)發(fā)性鼻咽癌患者全身治療的最佳治療方案。兩種以上化療藥物的聯(lián)合療效并不優(yōu)于兩藥聯(lián)合。雖然關(guān)于復(fù)發(fā)性鼻咽癌的多方案化療試驗(yàn)獲得了較滿意的治療結(jié)果，但其治療相關(guān)毒性相對(duì)較多，且均未與吉西他濱或5-氟尿嘧啶聯(lián)合順鉑的標(biāo)準(zhǔn)方案進(jìn)行比較[18-19]。目前，可用于一線化療后病情惡化的復(fù)發(fā)性鼻咽癌患者的治療方案很少，對(duì)于二線化療方案效果評(píng)估的臨床試驗(yàn)也很少。有文獻(xiàn)報(bào)道，甲氨蝶呤、博萊霉素、埃普妥霉素和米托蒽酮治療復(fù)發(fā)性鼻咽癌的ORR為15%～30%[20-22]。另有文獻(xiàn)表明，吉西他濱和卡培他濱治療復(fù)發(fā)性鼻咽癌的效果良好，ORR為24%～48%，中位PFS為4～14個(gè)月，而多西紫杉醇作為治療復(fù)發(fā)性鼻咽癌的單一藥物ORR為37%，中位PFS為5個(gè)月[23-25]。有報(bào)道探討了節(jié)律化療在鼻咽癌二線/三線治療中的應(yīng)用，其中口服環(huán)磷酰胺應(yīng)用較廣泛，中位PFS為4.47個(gè)月，疾病控制率為57.1%[26-27]。

2 靶向治療在復(fù)發(fā)性鼻咽癌中的作用

靶向治療的基本原理是識(shí)別被破壞的可被藥物有效抑制的與細(xì)胞存活和(或)凋亡有關(guān)的細(xì)胞內(nèi)通路。與其他頭頸部鱗狀細(xì)胞癌一樣，表皮生長(zhǎng)因子受體也在鼻咽癌中高表達(dá)[28]。但表皮生長(zhǎng)因子受體抑制劑(如厄洛替尼、吉非替尼和西妥昔單抗)治療復(fù)發(fā)性和轉(zhuǎn)移性鼻咽癌的Ⅱ期臨床試驗(yàn)未得到預(yù)期效果，且活性均較低[29-31]。

血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子通過(guò)與血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子受體相互作用激活與新生血管生成和細(xì)胞存活直接或間接相關(guān)的細(xì)胞內(nèi)下游通路。60%～67%的鼻咽癌患者中血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子受體呈過(guò)表達(dá)，與預(yù)后不良有關(guān)[32]。目前，口服多激酶抑制劑正處于Ⅱ期臨床試驗(yàn)中，其中索拉非尼可以抑制血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子受體，影響其激活的下游通路。但索拉非尼與標(biāo)準(zhǔn)5-氟尿嘧啶聯(lián)合順鉑方案聯(lián)合的療效和安全性尚未得到證明[33-34]。舒尼替尼和帕唑帕尼是兩種結(jié)構(gòu)非常相似的抗血管生成藥物，可靶向血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子受體，在復(fù)發(fā)性鼻咽癌的Ⅱ期試驗(yàn)中的測(cè)試結(jié)果表明，舒尼替尼和帕唑帕尼的毒性較嚴(yán)重，主要包括皮疹和胃腸道不良反應(yīng)[35-36]。目前，對(duì)于其他抗血管生成藥物(貝伐單抗等)的試驗(yàn)研究數(shù)據(jù)較少，故不能用于鼻咽癌的治療。

3 再放療在復(fù)發(fā)性鼻咽癌中的作用

IMRT等精密放療技術(shù)的興起，使原發(fā)性鼻咽癌得到了更好的局部控制，但仍有近10%的鼻咽癌患者因放射耐受而發(fā)生局部復(fù)發(fā)[37]。對(duì)于上述局部復(fù)發(fā)患者，手術(shù)切除鼻咽癌病灶或再放療為有效治療方法。由于手術(shù)治療受到之前放療導(dǎo)致解剖空間狹窄的限制，因此再放療成為局部治療的首選方案，但治療過(guò)程中產(chǎn)生的高毒性可能削弱再放療的效果，且此類(lèi)毒副作用對(duì)鄰近神經(jīng)和黏膜的破壞尤為明顯。而IMRT以及隨之發(fā)展的圖像引導(dǎo)技術(shù)，在很大程度上突破了傳統(tǒng)二維和三維放療技術(shù)的局限性，提高了補(bǔ)救性放療的治愈率。事實(shí)上，使用傳統(tǒng)二維或三維外照射技術(shù)進(jìn)行再放療的效果欠佳，治療后并發(fā)癥的發(fā)生率很高[38-39]。

Leong等[40]對(duì)12項(xiàng)研究中接受再放療、IMRT治療的復(fù)發(fā)性鼻咽癌患者的研究顯示，再放療可使大部分局部復(fù)發(fā)鼻咽癌患者獲得長(zhǎng)期生存，但是與治療相關(guān)的病死率非常高，其中40%以上患者死于黏膜壞死或大出血。進(jìn)食困難和放射性腦病也是引起5級(jí)毒性反應(yīng)的常見(jiàn)原因。雖然IMRT是復(fù)發(fā)性鼻咽癌再放療的首選方案，但仍無(wú)法避免嚴(yán)重毒性反應(yīng)的發(fā)生，且病死率高達(dá)50%；T1期和T2期復(fù)發(fā)性鼻咽癌患者應(yīng)進(jìn)行再放療，不僅治療反應(yīng)良好，而且相關(guān)毒性低且可控，T3期和T4期復(fù)發(fā)性鼻咽癌患者的再放療毒性高、反應(yīng)性差[39-41]。因此，需要對(duì)患者發(fā)生嚴(yán)重毒性的風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)行分級(jí)。

Han等[41]根據(jù)患者病情和既往治療等相關(guān)特征分析預(yù)后指標(biāo)，判斷患者是否可以從再放療中獲益，通過(guò)與疾病相關(guān)的變量(年齡、復(fù)發(fā)鼻咽癌的TNM分級(jí)、既往放療后的并發(fā)癥)和治療相關(guān)的變量(復(fù)發(fā)量和計(jì)劃再調(diào)強(qiáng)放療的劑量)區(qū)分毒性低和高風(fēng)險(xiǎn)以及再放療后復(fù)發(fā)的患者，結(jié)果顯示，復(fù)發(fā)和(或)毒性低的復(fù)發(fā)性鼻咽癌患者應(yīng)使用IMRT再照射治療。Hua等[42]發(fā)現(xiàn)，IMRT再照射劑量不足是復(fù)發(fā)性T3期或T4期鼻咽癌患者再放療失敗的主要原因。目前已知的IMRT嚴(yán)重并發(fā)癥包括黏膜壞死、大出血、顱神經(jīng)病變和顳葉壞死。由于IMRT療效有限，致命性并發(fā)癥發(fā)生率較高，故2年總生存率僅為40%[43]。

劑量學(xué)研究表明，碳離子放療(carbon ion RT，CIRT)和質(zhì)子或重離子治療均可使高劑量放療作用于靶點(diǎn)，同時(shí)保護(hù)放療可能波及的器官，可使接受IMRT治療鼻咽癌患者的比例顯著提高[44-45]。CIRT和質(zhì)子治療獨(dú)特的DNA損傷特征——聚集性損傷可使惡性腫瘤細(xì)胞的DNA修復(fù)能力超負(fù)荷，故可能較IMRT對(duì)鼻咽癌的治療更有效。Hu等[46]采用CIRT(治療劑量為55～60 Gy)治療75例復(fù)發(fā)性鼻咽癌患者的Ⅱ期臨床試驗(yàn)顯示，所有患者均未發(fā)生2級(jí)急性毒性反應(yīng)，3級(jí)或4級(jí)毒性反應(yīng)(如黏膜壞死、口腔干燥癥和顳葉壞死)較少見(jiàn)；且治療后患者的1年總生存率、疾病特異性生存率、PFS、局部無(wú)復(fù)發(fā)生存率、區(qū)域無(wú)復(fù)發(fā)生存率、遠(yuǎn)處無(wú)轉(zhuǎn)移生存率均達(dá)到了理想指標(biāo)。因此，CIRT可能是治療復(fù)發(fā)性鼻咽癌的有效策略。目前，順鉑聯(lián)合吉西他濱仍是治療復(fù)發(fā)性鼻咽癌的金標(biāo)準(zhǔn)，三聯(lián)化療方案的毒性較高，故未被采用[18-19]。

4 手術(shù)在復(fù)發(fā)性鼻咽癌中的作用

手術(shù)治療很少作為鼻咽癌的前期治療手段，但可作為復(fù)發(fā)性鼻咽癌的治療手段，外科手術(shù)策略的選擇在很大程度上取決于復(fù)發(fā)性鼻咽癌的病理類(lèi)型，對(duì)于頸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，選擇性頸部淋巴結(jié)清掃術(shù)是其治療的金標(biāo)準(zhǔn)。對(duì)于此類(lèi)病例，外科醫(yī)師更傾向于切除更廣泛的解剖結(jié)構(gòu)，如胸鎖乳突肌、頸靜脈和脊髓副神經(jīng)。對(duì)于腫瘤體積較小的鼻咽癌患者可選擇鼻咽癌切除術(shù)，遠(yuǎn)期控制率可達(dá)50%以上[47]。鼻咽癌切除術(shù)的手術(shù)路徑主要有經(jīng)上頜骨入路和經(jīng)咽外側(cè)入路兩種，隨著內(nèi)鏡技術(shù)的發(fā)展，還可行鼻咽癌內(nèi)鏡切除術(shù)。Liu等[48]研究顯示，經(jīng)鼻內(nèi)鏡鼻咽癌切除術(shù)治療的復(fù)發(fā)性鼻咽癌患者2年無(wú)病生存率和總生存率分別為90.0%和100%。

5 免疫治療在復(fù)發(fā)性鼻咽癌中的作用

免疫治療可增強(qiáng)免疫系統(tǒng)功能，并可使機(jī)體對(duì)癌細(xì)胞產(chǎn)生免疫反應(yīng)。近年來(lái)發(fā)展的多種免疫治療策略均有一個(gè)共同的特點(diǎn)，即使細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞具有攻擊腫瘤的能力。過(guò)繼性免疫療法是直接將可誘導(dǎo)T淋巴細(xì)胞特異性抗原作用于腫瘤，該類(lèi)T淋巴細(xì)胞首先被選中并重新排列，以攻擊腫瘤[49]。直接給予可溶性細(xì)胞因子的方法已使用多年，但作用有限。近年最常用的免疫治療策略是修飾腫瘤微環(huán)境，有助于消除腫瘤微環(huán)境對(duì)免疫細(xì)胞的抑制性刺激。

EB病毒通過(guò)多種分子機(jī)制誘導(dǎo)鼻咽癌上皮細(xì)胞的腫瘤轉(zhuǎn)化，主要涉及癌基因的激活和抑癌基因的失活。EB病毒感染與鼻咽癌的發(fā)生發(fā)展關(guān)系緊密，可誘導(dǎo)多種免疫原肽在感染細(xì)胞的細(xì)胞膜上表達(dá)，該肽類(lèi)可作為免疫治療的靶點(diǎn)[50]。有學(xué)者采用改良的安卡拉痘苗病毒重組載體接種疫苗對(duì)晚期鼻咽癌患者進(jìn)行了臨床試驗(yàn)，安卡拉痘苗病毒編碼兩種EB病毒相關(guān)抗原，即EB病毒核抗原1和潛伏膜蛋白-2的融合蛋白，可增強(qiáng)T細(xì)胞對(duì)抗原的免疫作用，該疫苗的安全性已在兩組Ⅰ期試驗(yàn)中被證實(shí)[51-52]。樹(shù)突狀細(xì)胞是免疫系統(tǒng)細(xì)胞，可捕獲、處理并將腫瘤相關(guān)抗原(tumor-associated antigens，TAAs)呈遞給淋巴細(xì)胞，使其對(duì)呈遞的TAAs產(chǎn)生反應(yīng)。因此，疫苗可由含有鼻咽癌-TAAs的樹(shù)突狀細(xì)胞構(gòu)成，該方法已被廣泛應(yīng)用于Ⅱ期臨床試驗(yàn)，并應(yīng)用于復(fù)發(fā)性鼻咽癌患者，且效果較好[52]。

過(guò)繼性免疫治療是指在體外直接激活效應(yīng)T細(xì)胞(CD8+)，并經(jīng)靜脈重新注入的方法，已作為治療的第一步和后續(xù)步驟用于復(fù)發(fā)性鼻咽癌的Ⅱ期和Ⅲ期試驗(yàn)[53-54]。但該試驗(yàn)也存在一些問(wèn)題，特別是由于TAAs(主要為病毒蛋白)的免疫原性較低，上述過(guò)繼免疫治療不能產(chǎn)生特異性淋巴細(xì)胞，也不能選擇性攻擊腫瘤，故包括嵌合抗原受體(chimeric antigen receptors，CAR)技術(shù)在內(nèi)的許多能夠提高T淋巴細(xì)胞對(duì)TAAs特異性的方法被開(kāi)發(fā)。CAR是由抗原特異性單鏈可變片段(針對(duì)預(yù)定的TAA)與細(xì)胞內(nèi)CD3結(jié)構(gòu)域(即T細(xì)胞受體)融合而成的嵌合跨膜受體，通過(guò)該受體可獲得一種能夠識(shí)別和消除TAAs的細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞。有試驗(yàn)已對(duì)包括鼻咽癌在內(nèi)的局部晚期/復(fù)發(fā)性頭頸部鱗狀細(xì)胞癌中CAR-T細(xì)胞的作用進(jìn)行了評(píng)估[55]。

此外，基于免疫治療的檢查點(diǎn)抑制劑可消除TME引起的細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞的抑制刺激。TME可通過(guò)“啟動(dòng)期”和“效應(yīng)期”對(duì)T細(xì)胞進(jìn)行負(fù)調(diào)控，“啟動(dòng)期”幼稚的T細(xì)胞能夠?qū)Π┌Y產(chǎn)生反應(yīng)；“效應(yīng)期”的特定T細(xì)胞能夠攻擊并殺滅腫瘤細(xì)胞?！皢?dòng)期”受到細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞相關(guān)抗原-4(cytotoxic T lymphocyte-associated antigen-4，CTLA-4)及其配體B7.1和CD28相互作用的調(diào)控，存在于幼稚T細(xì)胞上的CTLA-4和存在于樹(shù)突狀細(xì)胞上的B7.1相互作用能夠引起T細(xì)胞的無(wú)反應(yīng)性。雖然CTLA-4抗體被廣泛應(yīng)用于多種實(shí)體腫瘤的臨床治療，但均不能用于鼻咽癌[49,56-58]?！靶?yīng)期”的選擇性T細(xì)胞識(shí)別并攻擊腫瘤細(xì)胞并誘導(dǎo)其凋亡，但該作用可能受到T細(xì)胞膜上程序性細(xì)胞死亡受體-1與包括鼻咽癌在內(nèi)的多種腫瘤細(xì)胞表面表達(dá)的程序性細(xì)胞死亡配體相互作用的抑制，這種相互作用激發(fā)了T細(xì)胞的活性，并可被能夠干擾這種連接的藥物阻斷，即抗程序性細(xì)胞死亡-1和抗程序性細(xì)胞死亡配體-1抗體[59-60]。

某些病毒蛋白，如EB病毒核抗原1或潛伏膜蛋白-1、潛伏膜蛋白-2在鼻咽癌細(xì)胞中的表達(dá)可引起鼻咽癌患者的病毒特異性免疫反應(yīng)。潛伏膜蛋白-1的表達(dá)和γ干擾素的激活可協(xié)同誘導(dǎo)鼻咽癌細(xì)胞中程序性細(xì)胞死亡配體-1的表達(dá)。

6 小 結(jié)

鼻咽癌作為一種對(duì)化療和放療敏感的疾病，大多數(shù)患者通過(guò)前期放化療能夠治愈，但部分患者因放射耐受而復(fù)發(fā)。全身治療是鼻咽癌治療的金標(biāo)準(zhǔn)，但單獨(dú)或孤立的頸側(cè)轉(zhuǎn)移鼻咽癌更適合手術(shù)治療。根據(jù)腫瘤和患者的相關(guān)特征，一些復(fù)發(fā)性鼻咽癌患者的安全放療可獲得良好的療效。免疫治療是新的腫瘤治療研究方向，但尚無(wú)統(tǒng)一的治療標(biāo)準(zhǔn)，且治療效果尚不明確。檢查點(diǎn)抑制劑在腫瘤治療中的應(yīng)用尚處于早期階段，其療效需要更多臨床試驗(yàn)評(píng)估。