陳甘瀟，夏豪

(武漢大學(xué)人民醫(yī)院心血管內(nèi)科，武漢 430060)

阻塞性睡眠呼吸暫停綜合征(obstructive sleep apnea hypopnea syndrome，OSAHS)是一種由上氣道阻塞導(dǎo)致反復(fù)出現(xiàn)低通氣和呼吸暫停，進(jìn)而引起間歇性低氧血癥以及睡眠結(jié)構(gòu)紊亂的疾病。研究顯示，中度至重度OSAHS占總?cè)丝诘?0%～21%，在老年人群中高達(dá)49%；據(jù)不完全統(tǒng)計(jì)，全球30～69歲成年人群中，中度至重度OSAHS的患病人數(shù)已高達(dá)4.25億[1]。而高血壓作為臨床常見(jiàn)的心血管疾病在全球的患病人數(shù)高達(dá)11.3億，其中成年人患病率為30%～45%，且有接近一半的患者未達(dá)到指南推薦的血壓標(biāo)準(zhǔn)[2]。以往研究發(fā)現(xiàn)，OSAHS最終會(huì)導(dǎo)致以高血壓為代表的一系列的心血管并發(fā)癥[3]。流行病學(xué)研究表明，高血壓患者的OSAHS患病率為30%～50%，而在耐藥性高血壓患者中OSAHS的比例更高[4]。盡管已經(jīng)發(fā)現(xiàn)OSAHS與高血壓密切相關(guān)，且臨床研究也強(qiáng)調(diào)了OSAHS治療對(duì)OSAHS型高血壓患者的重要性，但目前關(guān)于OSAHS型高血壓的發(fā)病機(jī)制尚不完全清楚，可能與OSAHS導(dǎo)致的相關(guān)激素的變化、自主神經(jīng)的調(diào)節(jié)、內(nèi)皮功能障礙、炎癥反應(yīng)及睡眠結(jié)構(gòu)的破壞有關(guān)?，F(xiàn)就OSAHS型高血壓的研究進(jìn)展予以綜述。

1 OSAHS型高血壓的臨床特點(diǎn)

OSAHS型高血壓無(wú)論在晝夜節(jié)律、血壓變異性以及耐藥性方面均有別于正常血壓及原發(fā)性高血壓。正常人的血壓晝夜波動(dòng)呈“杓型血壓”型，血壓一般會(huì)在上午6～10時(shí)及下午4～8時(shí)出現(xiàn)兩個(gè)高峰，夜間由于交感神經(jīng)興奮減弱及迷走神經(jīng)興奮增強(qiáng)，血壓會(huì)低于白天；但有研究表明，OSAHS不僅能提高血壓水平還會(huì)影響血壓的晝夜波動(dòng)，從而出現(xiàn)“非杓型血壓”和“反杓型血壓”，即夜間血壓不低于甚至高于白天血壓；同時(shí)該研究還發(fā)現(xiàn)，具有非杓型血壓特點(diǎn)的患者靶器官損傷的概率及嚴(yán)重程度均較杓型血壓患者顯著增加，而通過(guò)OSAHS治療可以降低血壓值并改善晝夜血壓節(jié)律，有助于減少高血壓相關(guān)的靶器官損害，降低高血壓患者的發(fā)病率和病死率[5]。此外，OSAHS不僅會(huì)增加睡眠時(shí)的血壓，還會(huì)影響早晨和白天的血壓，并顯示出明確的劑量效應(yīng)，即睡眠期間呼吸暫停和低通氣狀態(tài)越嚴(yán)重，白天血壓水平越高，即使在白天清醒狀態(tài)期間，當(dāng)受試者保持正常呼吸且不存在明顯缺氧時(shí)，同樣也存在相對(duì)較高的交感神經(jīng)活性[6]。在改善生活方式的基礎(chǔ)上，合理聯(lián)合應(yīng)用最佳及可耐受劑量的3種或3種以上降壓藥物(包括利尿劑)后，血壓仍未控制在正常值以下者，或運(yùn)用4種或更多種類藥物方可控制的高血壓狀態(tài)稱為耐藥性高血壓[7]，與非耐藥性高血壓相比，耐藥性高血壓患者具有更高的心血管事件發(fā)病率和病死率[8]；而OSAHS是耐藥性高血壓公認(rèn)的原發(fā)病因之一[9]。據(jù)報(bào)道，在患有頑固性高血壓的患者中，不同程度OSAHS的患病率為70%～83%[10]。而在一項(xiàng)包含125例難治性高血壓患者的病因?qū)W研究中發(fā)現(xiàn)，OSAHS是難治性高血壓的主要發(fā)病原因，且其嚴(yán)重程度與血壓水平顯著相關(guān)[11]。而另一項(xiàng)關(guān)于耐藥性高血壓的多中心流行病學(xué)研究發(fā)現(xiàn)，近1/3的耐藥性高血壓繼發(fā)于其他疾病，且比例遠(yuǎn)高于之前的研究；OSAHS是目前發(fā)現(xiàn)的與耐藥性高血壓相關(guān)的最常見(jiàn)疾??；嗜睡、鼾癥、高齡、頸圍偏大是OSAHS合并耐藥性高血壓的強(qiáng)預(yù)測(cè)因子；另外，該研究者通過(guò)對(duì)比接受OSAHS規(guī)范化治療的患者后發(fā)現(xiàn)，OSAHS治療可以顯著降低耐藥性高血壓的血壓水平[12]，提示OSAHS的診斷和治療應(yīng)該被推廣到耐藥性高血壓患者的規(guī)范化治療流程中。

2 OSAHS引發(fā)高血壓的發(fā)病機(jī)制

2.1內(nèi)皮功能障礙及炎癥反應(yīng) 在正常生理過(guò)程中，血管內(nèi)皮可通過(guò)參與調(diào)節(jié)局部血管舒縮、抑制血小板聚集、單核細(xì)胞黏附、血管平滑肌增生以及產(chǎn)生一氧化氮等一系列生理過(guò)程調(diào)節(jié)血管功能。因此，內(nèi)皮功能障礙通常被認(rèn)為是動(dòng)脈硬化發(fā)展過(guò)程中可最早檢測(cè)且可逆的病理過(guò)程，而內(nèi)皮功能障礙主要表現(xiàn)為內(nèi)皮依賴性血管舒張功能受損[13]。研究發(fā)現(xiàn)，OSAHS與內(nèi)皮功能障礙獨(dú)立相關(guān)，OSAHS通過(guò)缺氧/再氧合模式導(dǎo)致凝血功能異常、一氧化氮生物利用度降低、促炎癥因子釋放等一系列病理生理過(guò)程，進(jìn)而導(dǎo)致內(nèi)皮功能障礙，而這些病理途徑均會(huì)導(dǎo)致以高血壓為代表的一系列心血管疾病[14]。以往的經(jīng)典理論認(rèn)為，呼吸暫停引起的低氧血癥可能導(dǎo)致內(nèi)皮損傷，直接影響血管床中一氧化氮形成，而內(nèi)皮細(xì)胞對(duì)低氧狀態(tài)的應(yīng)激反應(yīng)可導(dǎo)致兩種不同的結(jié)果：短期暴露可導(dǎo)致血管張力和血流動(dòng)力學(xué)的可逆調(diào)節(jié)；慢性缺氧應(yīng)激則會(huì)導(dǎo)致心血管系統(tǒng)和周圍組織的不可逆重構(gòu)，并伴有平滑肌增殖和纖維化，稱為“阻力-血管內(nèi)皮依賴性擴(kuò)張遲鈍”[15]。近年來(lái)一項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)，中重度OSAHS患者的血流調(diào)控血管舒張功能、血清C反應(yīng)蛋白和腫瘤壞死因子-α水平均顯著高于正常對(duì)照者，表明OSAHS型高血壓可能與內(nèi)皮功能受損所致的動(dòng)脈僵硬和慢性全身性炎癥反應(yīng)有關(guān)[13]。Jafari和Mohsenin[16]則首次提出，血紅素加氧酶表達(dá)上調(diào)可能與OSAHS患者的內(nèi)皮功能障礙及高血壓有關(guān)，他們發(fā)現(xiàn)，OSAHS型高血壓患者的血紅素加氧酶活性增加，一氧化碳和膽紅素濃度升高，血管舒張功能顯著受損。同時(shí)，也有研究認(rèn)為，OSAHS型高血壓患者的內(nèi)皮依賴性血管舒張能力受損與血漿可溶性內(nèi)皮因子水平升高密切相關(guān)，但單純?nèi)毖醪蛔阋詫?dǎo)致該病理狀態(tài)；因?yàn)樵撗芯堪l(fā)現(xiàn)OSAHS型高血壓患者的血管舒張能力受損程度顯著高于單純高血壓或OSAHS不伴高血壓的受試者，無(wú)高血壓但具有相似缺氧暴露的OSAHS患者組的內(nèi)皮依賴性血管舒張能力顯著優(yōu)于OSAHS型高血壓患者組，但目前有關(guān)OSAHS血漿可溶性內(nèi)皮因子水平升高的機(jī)制尚不明確[17]。另有一項(xiàng)薈萃分析發(fā)現(xiàn)，作為動(dòng)脈硬化預(yù)測(cè)標(biāo)志物的對(duì)氧磷脂酶-1在白天嗜睡的OSAHS患者中顯著升高[18]，此發(fā)現(xiàn)有助于更好地了解OSAHS病理生理特點(diǎn)以及識(shí)別OSAHS的嗜睡表型對(duì)高血壓發(fā)展的重要意義。雖然上述諸多反映血管內(nèi)皮功能障礙及炎癥反應(yīng)的指標(biāo)已被發(fā)現(xiàn)，并被證明可作為OSAHS高血壓診斷或預(yù)后判斷的標(biāo)準(zhǔn)，但OSASH導(dǎo)致內(nèi)皮功能障礙、動(dòng)脈硬化和全身性炎癥的具體病理過(guò)程尚未完全清楚，有待進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)。

2.2腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)(renin-angiotensin-aldosterone system，RAAS)激活 RAAS的激活是原發(fā)性高血壓發(fā)病的重要機(jī)制之一。研究表明，OSAHS型高血壓同樣與RAAS激活有關(guān)[19]，這可能有助于解釋OSAHS與高血壓的關(guān)系，特別是與頑固性高血壓之間的密切聯(lián)系。傳統(tǒng)觀點(diǎn)認(rèn)為，OSAHS導(dǎo)致的低通氣和呼吸暫停引發(fā)間歇性低氧血癥激活體內(nèi)的RASS，增加了血漿中腎素和醛固酮的水平[20]。隨后的研究發(fā)現(xiàn)，間歇性缺氧還會(huì)導(dǎo)致頸動(dòng)脈中血管緊張素1型受體表達(dá)上調(diào)，從而進(jìn)一步升高機(jī)體血壓水平[21]；與之相反，連續(xù)氣道正壓通氣(continuous positive airway pressure，CPAP)通過(guò)緩解間歇性低氧可調(diào)低RAAS的激活并降低血壓水平，間接證明了RASS激活對(duì)OSAHS型高血壓的重要性[22]。但有研究者發(fā)現(xiàn)，OSAHS患者血清血管緊張素Ⅱ水平及醛固酮水平雖顯著高于對(duì)照者，但OSAHS患者與對(duì)照者的腎素水平差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，其中血漿醛固酮水平與耐藥性高血壓患者的OSAHS嚴(yán)重程度顯著相關(guān)，表明醛固酮誘導(dǎo)的體液潴留可能是OSAHS型高血壓及頑固性高血壓形成和發(fā)展的關(guān)鍵因素[19]。Ke等[23]通過(guò)研究降壓藥物與呼吸紊亂指數(shù)(apnea-hypopnea index，AHI)的關(guān)系發(fā)現(xiàn)，在眾多種類的降壓藥中只有螺內(nèi)酯與AHI呈負(fù)相關(guān)，并推測(cè)在睡眠期間體液的重新分布從下肢延伸到咽喉部可能導(dǎo)致咽喉液體積聚，進(jìn)而導(dǎo)致上呼吸道狹窄和OSAHS的發(fā)展，而螺內(nèi)酯的治療有利于增加鈉和液體排泄，這可能有助于改善上呼吸道阻塞和AHI，因此螺內(nèi)酯既可以通過(guò)抵抗體液潴留來(lái)降低血壓水平，也可以通過(guò)改善OSAHS的通氣情況而緩解OSAHS高血壓的發(fā)展。上述研究強(qiáng)調(diào)了醛固酮在OSAHS引發(fā)的RASS激活中的重要地位，醛固酮激素不但作為 RASS激活的產(chǎn)物，同時(shí)也參與了OSAHS的形成，可能成為OSAHS高血壓發(fā)病機(jī)制研究的重要方向。

2.3神經(jīng)調(diào)節(jié) OSAHS患者夜間反復(fù)發(fā)生睡眠呼吸暫停和低通氣均會(huì)導(dǎo)致氧分壓降低和二氧化碳潴留，從而刺激中樞和外周化學(xué)感受器導(dǎo)致交感神經(jīng)興奮性增加。早前研究發(fā)現(xiàn)，OSAHS患者血漿和尿液中的兒茶酚胺水平均顯著升高，而通過(guò)CPAP治療后，患者的交感神經(jīng)興奮性顯著下降[12]。研究者還發(fā)現(xiàn)，嚴(yán)重OSAHS患者外周壓力感受器的敏感性顯著降低，表明缺氧不但能刺激化學(xué)感受器興奮，還會(huì)影響壓力感受器的功能，從而共同參與睡眠期間交感神經(jīng)的過(guò)度激活和高血壓的產(chǎn)生[24]。Taylor等[25]研究發(fā)現(xiàn)，由于睡眠期間阻塞性呼吸暫停導(dǎo)致機(jī)體缺氧，從而誘導(dǎo)外周化學(xué)感受器和腦干交感神經(jīng)調(diào)定點(diǎn)上調(diào)，最終使日間交感神經(jīng)興奮性升高；同時(shí)他們還發(fā)現(xiàn)，睡眠的重復(fù)性喚醒也會(huì)影響日間交感神經(jīng)活動(dòng)，喚醒指數(shù)(每夜喚醒頻次)是預(yù)測(cè)白天交感神經(jīng)活動(dòng)較理想的指標(biāo)，效能顯著優(yōu)于AHI。近期關(guān)于夜間自主神經(jīng)功能紊亂的病因?qū)W研究多集中于正常睡眠結(jié)構(gòu)紊亂和晝夜節(jié)律的破壞，OSAHS、失眠、周期性腿部運(yùn)動(dòng)、短暫睡眠持續(xù)時(shí)間等均會(huì)導(dǎo)致自主神經(jīng)功能調(diào)節(jié)紊亂，從而增加交感神經(jīng)興奮性以及相關(guān)激素的釋放，增加高血壓患病風(fēng)險(xiǎn)和致命心血管事件的發(fā)生率[26]。因此，長(zhǎng)期睡眠結(jié)構(gòu)紊亂導(dǎo)致的交感神經(jīng)興奮性提高可能是OSAHS導(dǎo)致高血壓的重要機(jī)制。慢性阻塞性肺疾病(chronic obstructive pulmonary disease，COPD)是一種具有氣流阻塞特征的慢性支氣管炎和(或)肺氣腫，可進(jìn)一步發(fā)展為肺源性心臟病和呼吸衰竭的常見(jiàn)慢性疾病，在我國(guó)有極高的發(fā)病率，諸多患者同時(shí)存在OSAHS和COPD，雖然兩種疾病的發(fā)病機(jī)制不同，但COPD在引發(fā)心腦血管疾病的機(jī)制中仍與OSAHS存在相當(dāng)大的重疊，如COPD和OSAHS均存在交感神經(jīng)興奮性升高，而交感神經(jīng)興奮性升高是患者夜間血壓升高的關(guān)鍵因素。有研究表明，與OSAHS患者相比，COPD+OSAHS受試者在夜間表現(xiàn)出更高的交感神經(jīng)興奮性和血壓水平[27]。由于人群中大量存在同時(shí)患有OSAHS及其他呼吸系統(tǒng)疾病的患者，這些疾病與OSAHS型高血壓在神經(jīng)調(diào)節(jié)中的相互作用可能成為下一個(gè)研究熱點(diǎn)。

2.4夜間睡眠與白日嗜睡 OSAHS患者通常伴有睡眠結(jié)構(gòu)紊亂和睡眠質(zhì)量下降，且常出現(xiàn)由于低覺(jué)醒閾值或淺睡眠導(dǎo)致的片段化睡眠狀態(tài)和短睡眠，不但會(huì)引發(fā)患者白天嗜睡、記憶力減退、抑郁、焦慮等精神癥狀，還會(huì)誘發(fā)諸多心血管疾病，目前相關(guān)研究已成為OSAHS型高血壓發(fā)病機(jī)制研究的熱點(diǎn)。有研究表明，與睡眠時(shí)間超過(guò)6 h的人群相比，睡眠時(shí)間少于5 h和睡眠時(shí)間5～6 h的患者分別有500%和350%的低通氣風(fēng)險(xiǎn)，而低通氣患者的睡眠時(shí)間與未來(lái)心血管事件(包括高血壓急癥、腦卒中、心肌梗死和心源性猝死等)的發(fā)生率獨(dú)立相關(guān)[28]。因此，短睡眠持續(xù)時(shí)間可能是導(dǎo)致OSAHS患者心血管疾病的關(guān)鍵因素?，F(xiàn)階段關(guān)于OSAHS睡眠狀態(tài)的研究主要集中于快動(dòng)眼睡眠(rapid eyes movement，REM)，研究者認(rèn)為，OSAHS型高血壓與REM狀態(tài)之間可能存在聯(lián)系，與非REM或安靜清醒狀態(tài)相比，處于REM期患者的阻塞性呼吸暫停和低通氣狀態(tài)的持續(xù)時(shí)間更長(zhǎng)，氧飽和度下降更顯著，受試者的交感神經(jīng)興奮顯著增加，迷走神經(jīng)功能則被抑制；此外，REM睡眠不僅可誘導(dǎo)心率和血壓增加，還可誘導(dǎo)心肌代謝需求提高，誘發(fā)冠心病發(fā)作[29]。因此，REM中的阻塞性呼吸事件與非REM相比可能會(huì)帶來(lái)更大的心血管事件風(fēng)險(xiǎn)。關(guān)于高血壓藥物的研究還發(fā)現(xiàn)，對(duì)比其他種類的降壓藥，鈣離子通道阻滯劑(calcium channel blocker，CCB)類藥物是唯一與OSAHS型高血壓患者睡眠狀態(tài)相關(guān)的抗高血壓藥物，研究者發(fā)現(xiàn)，與不接受CCB治療的患者相比，接受CCB治療的患者REM時(shí)間顯著減少，睡眠時(shí)間更短，睡眠效率降低8%[28]，且除了CCB類藥物外未發(fā)現(xiàn)其他抗高血壓藥物與睡眠狀態(tài)相關(guān)。OSAHS患者通常表現(xiàn)為不同程度白天乏力或嗜睡，研究顯示，中、重度OSAHS患者中非高血壓患者的平均嗜睡量表評(píng)分(測(cè)量主觀日間嗜睡)顯著優(yōu)于高血壓患者，血壓水平與OSAHS白天嗜睡程度顯著相關(guān)[30]。而類似的研究運(yùn)用睡眠潛伏期測(cè)試客觀評(píng)價(jià)OSAHS患者白天嗜睡和血壓水平的聯(lián)系，也得到了類似的結(jié)論[31]。以往研究多關(guān)注OSAHS對(duì)夜間血壓的影響，而上述研究強(qiáng)調(diào)了OSAHS導(dǎo)致的嗜睡狀態(tài)同樣影響日間血壓。

3 OSAHS型高血壓的治療

目前，關(guān)于OSAHS型高血壓的臨床治療主要集中于對(duì)OSAHS和高血壓的治療，尤其是針對(duì)原發(fā)病的治療。早期研究發(fā)現(xiàn)，運(yùn)用CPAP治療后，OSAHS患者的血壓水平(24 h平均血壓和舒張壓水平)顯著降低，與白天血壓相比，夜間血壓水平降低更顯著，尤其是對(duì)CPAP治療依從性好的患者，且血壓降低程度與CPAP使用時(shí)間顯著相關(guān)[32]。Iftikhar等[33]則認(rèn)為，即使在OSAHS型高血壓患者中，CPAP對(duì)血壓水平的影響也相當(dāng)有限(平均降低2～3 mmHg)，而CPAP對(duì)耐藥性高血壓患者血壓的影響似乎更大。與易于控制的高血壓相比，頑固性高血壓患者發(fā)生靶器官損害和心血管并發(fā)癥的風(fēng)險(xiǎn)均較高[8]。因此，上述研究為在耐藥性高血壓患者中進(jìn)行更積極的OSAHS篩查提供了理論支持。同時(shí)，CPAP對(duì)OSAHS患者的心血管事件及死亡風(fēng)險(xiǎn)的影響仍然存在爭(zhēng)議。一項(xiàng)針對(duì)2 717例患者預(yù)后的研究發(fā)現(xiàn)，與常規(guī)治療相比，中、重度OSAHS合并心血管疾病患者在規(guī)范化使用CPAP治療后心血管事件發(fā)生率并未顯著降低[34]。而另一項(xiàng)薈萃分析也發(fā)現(xiàn)，CPAP治療雖可改善OSAHS患者的臨床癥狀，但與睡眠呼吸暫停患者的心血管事件結(jié)局或死亡風(fēng)險(xiǎn)無(wú)關(guān)[35]。對(duì)于高血壓的長(zhǎng)期管理，改善其預(yù)后顯得尤為重要，而以上研究結(jié)果則對(duì)CPAP對(duì)OSAHS高血壓治療及預(yù)后的影響提出了質(zhì)疑，同時(shí)強(qiáng)調(diào)了高血壓常規(guī)治療對(duì)OSAHS型高血壓患者的重要性。

4 小 結(jié)

目前，由于我國(guó)不同地域醫(yī)療條件的差異以及臨床認(rèn)識(shí)的缺乏，對(duì)OSAHS型高血壓的診斷及治療的認(rèn)識(shí)尚需進(jìn)一步提高，而OSAHS在人群中存在極高的發(fā)病率[36]。OSAHS導(dǎo)致的呼吸紊亂事件產(chǎn)生了一系列的病理變化(間歇性缺氧、氧化應(yīng)激、交感神經(jīng)興奮和內(nèi)皮功能障礙等)，最終導(dǎo)致以高血壓為代表的心血管疾病的發(fā)生和發(fā)展，與原發(fā)性高血壓相比，OSAHS型高血壓存在更為不良的預(yù)后且更容易耐藥[37]。而關(guān)于OSAHS型高血壓機(jī)制的研究，應(yīng)集中于OSAHS型高血壓早期發(fā)生、發(fā)展機(jī)制的研究和對(duì)OSAHS相關(guān)耐藥性高血壓治療方案的優(yōu)化，以為疾病的早期發(fā)現(xiàn)及治療提供更多理論支持。