肇麗梅
(中國醫(yī)科大學(xué)附屬盛京醫(yī)院藥學(xué)部,遼寧 沈陽 110004)
隨著臨床治療從經(jīng)驗治療向精準(zhǔn)治療的發(fā)展,作為臨床治療重要手段之一的藥物治療備受關(guān)注,如何個體化用藥已成為臨床和藥學(xué)亟待解決的問題,也是當(dāng)前研究的熱點(diǎn)。臨床個體化用藥是指依據(jù)病人的病理生理特點(diǎn)、遺傳因素、環(huán)境因素等,制定適合病人個體的給藥方案,以實現(xiàn)精準(zhǔn)用藥,旨在保障患者用藥安全、有效和經(jīng)濟(jì)。
目前在藥學(xué)技術(shù)層面,藥物基因檢測和體內(nèi)治療藥物濃度監(jiān)測是臨床藥物個體化治療的重要輔助手段,已有相關(guān)指南和共識的發(fā)布。藥物基因檢測是通過檢測藥物不良反應(yīng)與藥效作用靶點(diǎn)、藥物代謝酶、轉(zhuǎn)運(yùn)體等的基因變異,篩選敏感的用藥人群;治療藥物監(jiān)測是監(jiān)測病人服藥后體內(nèi)藥物濃度,根據(jù)藥動學(xué)原理制定(推薦)給藥劑量,亦可根據(jù)體內(nèi)藥物濃度判定病人用藥的依從性及不良反應(yīng)。藥物基因檢測與治療藥物監(jiān)測的結(jié)果不是相互獨(dú)立的指標(biāo),在臨床用藥中通常需要根據(jù)病人的臨床指征聯(lián)合進(jìn)行判斷。用藥前的基因檢測及用藥后的治療藥物濃度監(jiān)測在個體化用藥中起到重要作用,而臨床藥師對于檢測結(jié)果的解讀及治療方案的意見是不可忽視的藥學(xué)服務(wù)。
關(guān)于個體化用藥從國家層面已經(jīng)推進(jìn)實施了多年,但發(fā)展不盡人意。近年來隨著國家對用藥安全的重視,民眾對用藥有效性、安全性需求的提升,個體化藥物治療發(fā)展迅速,但仍存在不同地區(qū)、不同醫(yī)療機(jī)構(gòu)發(fā)展不平衡的現(xiàn)狀。2018年中國醫(yī)院治療藥物監(jiān)測開展?fàn)顩r調(diào)查結(jié)果顯示,在已開展治療藥物監(jiān)測的醫(yī)療機(jī)構(gòu)中存在不同程度的治療藥物監(jiān)測管理、質(zhì)控、結(jié)果解讀及個體化方案制定等問題。因此為實現(xiàn)臨床個體化用藥,亟待建立基于醫(yī)藥聯(lián)合的規(guī)范化、合理化的藥學(xué)技術(shù)及臨床藥學(xué)服務(wù)標(biāo)準(zhǔn)模式。
目前臨床藥物個體化治療面臨的2個主要問題:1)如何篩選敏感用藥人群? 2)如何實現(xiàn)個體化藥物治療?針對上述問題從基礎(chǔ)研究到臨床實踐已有眾多研究結(jié)果發(fā)表,而且隨著轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)的快速發(fā)展,基礎(chǔ)研究的成果在逐步走向臨床,已初步形成了以臨床問題為導(dǎo)向的研究模式,即從臨床問題出發(fā)進(jìn)行基礎(chǔ)研究,再回歸臨床的閉環(huán)。但在良好的研究框架下,臨床實踐仍然存在著需要臨床和藥學(xué)共同解決的問題。首先關(guān)于篩選敏感的用藥人群,目前已有大量關(guān)于藥物基因檢測的試劑盒上市,很多醫(yī)療機(jī)構(gòu)開展了基因檢測項目,但檢測的靶基因多為國外相關(guān)指南推薦的基因,缺乏基于國內(nèi)人群的大數(shù)據(jù)驗證,導(dǎo)致了所報告的檢測結(jié)果與臨床治療產(chǎn)生偏移,不能達(dá)到指導(dǎo)臨床個體化用藥的目的。例如臨床常用的抗血小板藥物氯吡格雷,需檢測CYP2C19基因,建議雜合突變者需調(diào)整劑量,但臨床實際用藥中,雜合突變者按照正常給藥劑量仍可獲得良好的治療效果。另外,藥物療效的影響往往是多基因作用的結(jié)果,單基因檢測結(jié)果對于個體化用藥的貢獻(xiàn)尚需商榷;治療藥物監(jiān)測同樣存在這樣的問題,即缺乏基于多中心、大數(shù)據(jù)的中國人有效藥物濃度范圍,目前多采用國外已有的標(biāo)準(zhǔn),往往出現(xiàn)一種藥物多個有效濃度范圍的情況。
個體化用藥研究技術(shù)分為2個方面,即檢測技術(shù)和臨床服務(wù)。檢測技術(shù)近年來發(fā)展很快:1)高通量測序技術(shù)的普及,使基因檢測的準(zhǔn)確性、覆蓋性得到了很大提升,可以更好地解釋個體間疾病的差異,提升了檢測結(jié)果對臨床的指導(dǎo)意義;2)液體活檢技術(shù)也是逐漸在普及的臨床檢測新技術(shù),尤其在腫瘤領(lǐng)域的作用正在凸顯,該技術(shù)對病人用藥療效、預(yù)后及耐藥等方面有良好的指導(dǎo)作用;3)組學(xué)技術(shù)在臨床檢測中的作用也越來越受到關(guān)注,相對于單組學(xué)結(jié)果,多組學(xué)結(jié)果的整合應(yīng)用為個體化用藥提供了新的模式;4)分子影像技術(shù)也正在走向臨床,用于藥動學(xué)研究和組織器官的暴露量檢測,使靶器官藥物檢測成為可能。
臨床服務(wù)層面主要為檢測結(jié)果的解讀和治療方案的制定,基于群體藥動學(xué)的模型建立、基于生理模型的劑量模型建立、整合多因素的劑量模型建立等,更好地模擬藥物體內(nèi)過程,推薦藥物劑量,制定適宜的給藥方案,實現(xiàn)個體化藥物治療。
隨著生物藥尤其是單克隆抗體在臨床的廣泛應(yīng)用,該類藥物的個體化用藥已成為關(guān)注的重點(diǎn)。關(guān)于生物藥物的臨床應(yīng)用國家和學(xué)會層面出臺了相關(guān)的管理規(guī)定、技術(shù)指南和專家共識等,但臨床有效性、安全性數(shù)據(jù)仍較少,為該類藥物的個體化治療提出了新的挑戰(zhàn)。除單藥治療外,生物藥與化藥、生物藥與中藥等的聯(lián)合用藥情況在臨床應(yīng)用中逐漸增多,其藥物相互作用導(dǎo)致的療效及安全性問題、作用機(jī)制等研究具有理論意義和臨床意義。
關(guān)于個體化藥物治療,醫(yī)藥的多學(xué)科診療模式已初步形成,但如何結(jié)合病人的臨床指征解讀基因檢測、治療藥物濃度結(jié)果,確定安全有效的劑量還有很長的路要走。目前相關(guān)的研究多為單中心,數(shù)據(jù)量少,結(jié)果缺乏驗證。亟待建立基于多中心、大數(shù)據(jù)的基因檢測和治療藥物監(jiān)測研究,以獲得中國人群的靶基因和有效藥物濃度范圍;整合多因素(包括病人生理病理因素、靶基因、體內(nèi)暴露量等)建立不同藥物的個體化用藥方案,制定推薦模式。
《臨床藥物個體化治療技術(shù)進(jìn)展與展望》一文,以目前常規(guī)監(jiān)測的抗菌藥物、免疫抑制藥物、神經(jīng)系統(tǒng)藥物等為例,分析了目前治療藥物監(jiān)測所采用的色譜法、免疫法等的應(yīng)用,以及在上述方法基礎(chǔ)上開發(fā)的智能化技術(shù)等。該文強(qiáng)調(diào)了治療藥物監(jiān)測的質(zhì)量控制及標(biāo)準(zhǔn)化,并對抗腫瘤靶向藥物及抗體藥物臨床監(jiān)測提出了建議;在基因檢測方面,以抗血小板藥物氯吡格雷為例,描述了基因檢測在臨床用藥中的應(yīng)用。文章最后對潛在的新技術(shù)在個體化治療中的應(yīng)用進(jìn)行了展望。
《基于最大后驗貝葉斯法的個體化用藥研究進(jìn)展》一文,首先講解了最大后驗貝葉斯法(簡稱MAPB 法)原理,在此基礎(chǔ)上綜述了MAPB 法在抗感染藥物、免疫抑制劑、抗凝藥、抗腫瘤藥等領(lǐng)域個體化藥物治療中的應(yīng)用,并列舉各領(lǐng)域的具體藥物及臨床實踐??紤]MAPB 法的復(fù)雜性及臨床的實際需求,對基于MAPB 法的臨床輔助決策系統(tǒng)進(jìn)行了介紹,并對該方法的應(yīng)用現(xiàn)狀及未來的發(fā)展進(jìn)行了分析。
《抗凝藥物的臨床個體化應(yīng)用》一文,從臨床抗凝藥物使用中存在的問題出發(fā),針對抗凝藥物品種多、影響因素復(fù)雜、不良反應(yīng)率高、患者依從性差等導(dǎo)致療效及安全性的問題,分析了不同類別抗凝藥的特點(diǎn),病人生理病理狀態(tài)、遺傳因素等的影響,目前的個體化用藥現(xiàn)狀及模式,旨在建立規(guī)范化的抗凝治療模式。
《基于群體藥動學(xué)的環(huán)孢素A個體化給藥研究進(jìn)展》一文,針對環(huán)孢素A 臨床應(yīng)用廣,治療窗窄,藥動學(xué)個體差異大,影響因素多及需要個體化給藥的特點(diǎn),綜述環(huán)孢素A 的藥動學(xué)特點(diǎn)及群體藥動學(xué)相關(guān)研究進(jìn)展,分析歸納影響環(huán)孢素A 藥動學(xué)過程的可能因素,為臨床制定環(huán)孢素A個體化用藥方案提供參考。
本期的4 篇臨床個體化用藥相關(guān)文章,分別從個體化藥物治療技術(shù)進(jìn)展、群體藥動學(xué)研究方法、常見藥物的個體化治療實踐等方面,對個體化藥物治療進(jìn)行了綜述?!杜R床藥物個體化治療技術(shù)進(jìn)展與展望》一文,重點(diǎn)闡述了治療藥物監(jiān)測和基因?qū)虻膫€體化藥物技術(shù)/ 方法及新技術(shù)的應(yīng)用?!痘谧畲蠛篁炟惾~斯法的個體化用藥研究進(jìn)展》一文側(cè)重MAPB 法在臨床應(yīng)用及實踐;《抗凝藥物的臨床個體化應(yīng)用》和《基于群體藥動學(xué)的環(huán)孢素A個體化給藥研究進(jìn)展》2 篇文章,針對臨床應(yīng)用較廣泛、有代表性的抗凝藥物和免疫抑制劑個體化藥物治療,分別從藥物特點(diǎn)、病人因素等方面,對藥物的個體化治療進(jìn)行了展示。
本期的4 篇文章從臨床個體化藥物治療發(fā)展、技術(shù)與方法、常見藥物的臨床個體化應(yīng)用及展望不同方面,系統(tǒng)地綜述了臨床個體化藥物治療的現(xiàn)狀及發(fā)展。個體化藥物治療雖然基于臨床,但對基礎(chǔ)科研和新藥研究均有指導(dǎo)意義。臨床藥物基因組學(xué)檢測,在指導(dǎo)臨床用藥的同時,可以發(fā)現(xiàn)靶基因與病人用藥后療效及不良反應(yīng)的相關(guān)性,從而延伸用于基礎(chǔ)研究,例如研究其是否為潛在的藥物靶點(diǎn)或多靶點(diǎn)作用等,在指導(dǎo)臨床應(yīng)用的同時,指導(dǎo)新藥的研發(fā)。治療藥物監(jiān)測,單獨(dú)或聯(lián)合基因檢測、病人臨床因素等,可多指標(biāo)指導(dǎo)臨床個體化用藥。