彭穎，黃樺，聶波，張瑤，柳汝明*

（1.昆明醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院臨床藥學(xué)科，云南 昆明，650032；2.昆明醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院血液內(nèi)科，云南 昆明，650032）

環(huán)孢素A（cyclosporin A，CsA）是從真菌培養(yǎng)液中分離得到的、由11個(gè)氨基酸組成的中性環(huán)狀多肽類物質(zhì)，屬鈣調(diào)神經(jīng)磷酸酶抑制劑家族，為臨床常用的強(qiáng)效免疫抑制劑[1]。目前CsA 廣泛用于預(yù)防移植后的免疫排斥反應(yīng)，以及再生障礙性貧血、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、腎病綜合征、銀屑病、內(nèi)源性葡萄膜炎等疾病的治療[2-3]。CsA 的治療窗狹窄，口服生物利用度差，不良反應(yīng)較多，且其藥動(dòng)學(xué)過程受多種因素影響，藥動(dòng)學(xué)個(gè)體差異大[4-5]。因此，在臨床上需對(duì)患者實(shí)施個(gè)體化治療方案，以達(dá)到最佳治療效果的同時(shí)減少不良反應(yīng)的發(fā)生[6]。近年來，國(guó)內(nèi)外大量學(xué)者圍繞CsA 的群體藥動(dòng)學(xué)（population pharmacokinetics，PPK）展開了相關(guān)研究，以探究影響CsA 體內(nèi)藥動(dòng)學(xué)參數(shù)的因素，并定量考察這些因素對(duì)CsA 藥動(dòng)學(xué)過程的影響，從而更精準(zhǔn)地預(yù)測(cè)CsA 的體內(nèi)濃度。本文針對(duì)CsA 的藥動(dòng)學(xué)特點(diǎn)及PPK 相關(guān)研究進(jìn)行綜述，以期為CsA個(gè)體化用藥提供參考。

1 環(huán)孢素A 的藥動(dòng)學(xué)

CsA 可通過口服或靜脈給藥，口服后主要在小腸吸收，吸收緩慢且不完全，藥物口服劑型、機(jī)體狀態(tài)、遺傳、食物等因素均可影響其吸收。CsA 的吸收半衰期（t1/2）為0.6 ～ 2.3 h，達(dá)峰時(shí)間為3 ～ 6 h，口服生物利用度（F）個(gè)體差異大（8% ～ 60%）[7-8]。CsA 在組織中與親環(huán)素的結(jié)合率高，吸收后主要分布于血管外全身各組織中，尤其是脂肪組織，因此具有較大的表觀分布容積（Vd），為3 ～ 5 L · kg-1[9]。在血液中，CsA 分布取決于活性成份（環(huán)孢素）的濃度，其有33% ～ 47%存在于血漿中，4% ～ 9%存在于淋巴細(xì)胞中，5% ～ 12%存在于粒細(xì)胞中，41% ～58%存在于紅細(xì)胞中。在CsA 高濃度下，白細(xì)胞和紅細(xì)胞的攝取可達(dá)到飽和狀態(tài)。血漿中約90%的CsA 與蛋白質(zhì)（主要是脂蛋白）結(jié)合。CsA 主要經(jīng)肝細(xì)胞色素P450 酶系中的CYP3A4 和CYP3A5 代謝，已知的代謝產(chǎn)物超過15 種，其中有些代謝產(chǎn)物有極弱的免疫抑制作用（約為母藥的10%）。CsA 的清除率（CL）在個(gè)體間差異較大，為0.38 ～ 3 L · kg-1· h-1[10]，其消除半衰期（t1/2）為10 ～ 30 h，90%以藥物代謝物形式經(jīng)膽汁排泄，尿中僅0.1%以原型排出。

CsA 的藥動(dòng)學(xué)過程受性別、年齡、機(jī)體狀態(tài)、基因多態(tài)性、藥物相互作用等多種因素影響[11]，存在較大的個(gè)體差異，因此根據(jù)某種參數(shù)精確預(yù)測(cè)個(gè)體中CsA 的藥動(dòng)學(xué)過程對(duì)臨床用藥至關(guān)重要。目前認(rèn)為用藥后0 ～ 12 h 的血藥濃度-時(shí)間曲線下面積（AUC0-12h）是預(yù)測(cè)CsA 的療效及不良反應(yīng)的最優(yōu)參數(shù)[12]，監(jiān)測(cè)AUC0-12h的方法包括全量采樣法（fulltime PK profile，full-PK）及有限采樣法（limited sampling strategy，LSS）。前者取樣點(diǎn)多、患者依從性差，無法常規(guī)應(yīng)用；后者對(duì)標(biāo)本的采集時(shí)間要求嚴(yán)格，預(yù)測(cè)結(jié)果也并不十分理想。同時(shí)，2 種方法均無法評(píng)估病理生理因素對(duì)患者CsA 藥動(dòng)學(xué)的影響，因此有必要對(duì)CsA 進(jìn)行PPK 研究[13-14]。

2 環(huán)孢素A 的PPK 研究

PPK 以群體為對(duì)象，將傳統(tǒng)藥動(dòng)學(xué)理論和統(tǒng)計(jì)學(xué)模型相結(jié)合以考察個(gè)體間藥物濃度的變異來源[15]，目前已廣泛應(yīng)用于新藥生物利用度、新藥開發(fā)和臨床評(píng)價(jià)、群體藥效學(xué)、個(gè)體化用藥等領(lǐng)域。不同個(gè)體間由于生理、病理、遺傳等因素導(dǎo)致同一藥物在體內(nèi)處置的速度和程度存在一定差異，PPK 通過建立動(dòng)力學(xué)模型，以非線性擬合的方法尋找最優(yōu)的藥動(dòng)學(xué)參數(shù)群體值，并定量評(píng)估不同病理生理及遺傳因素等對(duì)這些參數(shù)的影響，從而根據(jù)患者的個(gè)體信息預(yù)測(cè)藥物在體內(nèi)的行為，為藥物的個(gè)體化給藥提供重要參考[16-17]。

2.1 年齡對(duì)環(huán)孢素A 的PPK 影響

在CsA PPK 的相關(guān)研究中，通常采用CL、Vd以及吸收速率常數(shù)（Ka）對(duì)模型進(jìn)行描述。對(duì)于口服CsA 的PPK 相關(guān)研究，F(xiàn)無法準(zhǔn)確估計(jì), 因此多采用CL/F及Vd/F表示血管外經(jīng)F校正的CL與Vd。

張?chǎng)┑萚18]采用非線性混合效應(yīng)模型法（nonlinear mixed effect model method，NONMEM）對(duì)94 例再生障礙性貧血患兒建立了CsA PPK 模型，結(jié)果表明CsA CL/F的群體典型值為（29.5 ± 1.3）L · h-1，Vd/F的群體典型值為（419.4 ± 52.2）L，且CsA 的CL/F隨著年齡的增長(zhǎng)而增加。Li 等[19]對(duì)86例異基因造血干細(xì)胞移植（allogeneic hematopoietic stem cells transpiantation，allo-HSCT）患兒建立的PPK 模型顯示，CsA 的CL 與年齡并無相關(guān)性，但與體質(zhì)量（body weight，BW）呈正相關(guān)，其推測(cè)可能的原因是BW 和年齡與兒童的生長(zhǎng)發(fā)育密切相關(guān)，年齡的影響被BW 掩蓋。任斌等[20]對(duì)221 例成年腎移植患者建立的PPK 模型顯示，CsA 的CL隨著年齡的增長(zhǎng)而降低，年齡每增加10 歲, CsA 的CL 下降5.2%。Wu 等[21]采用120 例腎移植患者的2 548個(gè)血藥濃度數(shù)據(jù)建立了CsA PPK 模型，結(jié)果也表明，CsA 的CL/F隨年齡的增長(zhǎng)而降低。Falck等[22]對(duì)成人腎移植患者的PPK 模型顯示，隨著年齡增長(zhǎng)，CsA 的CL/F、Vd/F及Ka均降低。通過以上文獻(xiàn)可以看出，年齡對(duì)CsA 的 PPK 有一定的影響，但在兒童和成人中的研究結(jié)果并不一致，這可能是由于兒童生長(zhǎng)發(fā)育尚未成熟，其體內(nèi)代謝過程與成人存在一定的差異[23]，如肝細(xì)胞體積、肝臟的合成和代謝功能在生長(zhǎng)過程中的改變[24]。此外，還可能與生長(zhǎng)發(fā)育過程中CYP3A4 蛋白的活性及表達(dá)水平相關(guān)[25]。因此在使用CsA 時(shí)，需考慮年齡對(duì)CL 的影響，并注意兒童和成人之間的代謝差異，同時(shí)進(jìn)一步探索不同年齡人群之間出現(xiàn)代謝差異的分界點(diǎn)。

2.2 體質(zhì)量對(duì)環(huán)孢素A 的PPK 影響

基于BW 確定給藥劑量是目前臨床上最常見的CsA 給藥方法，這種方法也得到了PPK 研究的支持。多項(xiàng)研究顯示，患者的BW 與CsA 的CL/F或CL 呈現(xiàn)相關(guān)性。陳文瑛等[26]采用32 例allo-HSCT患者的CsA 谷濃度數(shù)據(jù)建立了PPK 模型，結(jié)果顯示，CsA 的CL 隨BW 的增加而增加，患者BW 每增加10 kg，CL 增加12.6% ～ 5.1%，這與劉萌等[27]及Kim 等[28]的研究結(jié)果一致。Tsuji 等[29]在36 例結(jié)締組織病患者中建立的PPK 模型也顯示，BW 與CsA 的CL/F呈正相關(guān)。陳冰等[14]對(duì)146 例中國(guó)腎移植患者的PPK 進(jìn)行了研究，采用帶一級(jí)吸收過程的一室模型描述CsA 藥動(dòng)學(xué)過程，PPK 模型估算CsA 的 CL/F為49.5 L · h-1，Vd/F為226 L，BW 是CL/F的協(xié)變量（P＜ 0.005），BW 每增加10 kg，CL/F增大5.8% ～ 8.0%。任斌等[20]在腎移植患者中的PPK 模型也顯示，CsA 的CL 隨BW 增加而增大，BW 每增加10 kg，CsA 的CL 增加7.9%。Wu 等[21]對(duì)腎移植患者的PPK 研究表明，BW 每增加1 kg，CsA 的CL/F增加0.118 L · h-1。以上研究表明，BW是影響CsA 藥動(dòng)學(xué)參數(shù)的一個(gè)重要因素，在臨床應(yīng)用中需根據(jù)患者BW 的變化及時(shí)調(diào)整CsA 的給藥劑量。

2.3 體表面積對(duì)環(huán)孢素A 的PPK 影響

CsA 在脂肪組織中的分布較高，與BW 相比，體表面積（body surface area，BSA）更能充分反映患者的體脂百分比[30]，因此，有學(xué)者研究了BSA 對(duì)CsA PPK 的影響。Zhou 等[31]對(duì)58 例造血干細(xì)胞移植患者建立的PPK 模型顯示，CL 隨BSA的增大而上升。盛曉燕等[32]采用NONMEM 法對(duì)58 名造血干細(xì)胞移植患者建立了PPK 模型，也發(fā)現(xiàn)BSA 是CsA CL 的顯著影響因素。在腎移植患者中，Okada 等[33]建立的PPK 模型同樣顯示BSA是CL/F的重要影響因素。因此，臨床用藥時(shí)應(yīng)將BSA 納入調(diào)整患者劑量考察范圍，以達(dá)到更佳的治療效果。

2.4 紅細(xì)胞比容對(duì)環(huán)孢素A 的PPK 影響

血液中的CsA 大部分存在于紅細(xì)胞中，錢卿等[34]在62 例allo-HSCT 患者中建立了靜脈持續(xù)滴注CsA 的PPK 模型，發(fā)現(xiàn)紅細(xì)胞比容（HCT）是影響藥物CL 的主要因素，HCT 在0.158 ～ 0.378 范圍內(nèi)每升高10%，CL 降低1% ～ 15%。劉萌等[27]對(duì)119 例allo-HSCT 患者的484 份常規(guī)血藥濃度數(shù)據(jù)進(jìn)行研究，同樣顯示HCT 升高，則CsA 的CL 顯著降低。Zhou 等[35]對(duì)allo-HSCT 患者的研究也顯示，HCT 是影響CsA CL 的主要因素，HCT 升高時(shí)CsA CL 下降。因此，在allo-HSCT 術(shù)后，隨著患者造血功能的重建及輸血等治療，應(yīng)密切監(jiān)測(cè)HCT 水平并調(diào)整CsA 的用量。

2.5 肝功能指標(biāo)對(duì)環(huán)孢素A 的PPK 影響

CsA 主要經(jīng)肝臟代謝，代謝產(chǎn)物主要經(jīng)膽汁排泄，因此，肝功能水平會(huì)影響CsA 在體內(nèi)的處置。Zhou 等[35]對(duì)allo-HSCT 患者的研究顯示，血漿白蛋白（ALB）水平可影響CsA 的CL， ALB 升高時(shí)CsA 的CL 下降。Ji 等[36]在腎移植患者中建立的PPK 模型顯示，CsA 的CL/F隨總膽紅素水平（TBIL）的升高而降低。同樣，陳冰等[14]的PPK 模型也顯示TBIL 是CL/F的協(xié)變量，腎移植患者TBIL 比正常值升高10%，CL/F可能下降1.5%。周慧等[37]及Wu 等[21]對(duì)腎移植患者的PPK 模型進(jìn)行研究，結(jié)果均顯示，CsA 的CL 隨HCT 及TBIL 的升高而降低。陳文瑛等[26]對(duì)PPK 模型研究顯示，丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶（ALT）及TBIL 對(duì)CsA 的藥動(dòng)學(xué)參數(shù)有顯著影響，ALT 和TBIL 升高時(shí)CsA 的CL 降低，血藥濃度相應(yīng)升高，更易發(fā)生肝毒性。因此，需根據(jù)患者的肝功能指標(biāo)設(shè)立CsA 的給藥方案。

2.6 移植術(shù)后時(shí)間對(duì)環(huán)孢素A 的PPK 影響

在器官移植及造血干細(xì)胞移植的患者中，有大量研究顯示移植術(shù)后時(shí)間（POD）會(huì)對(duì)CsA 的藥動(dòng)學(xué)產(chǎn)生一定的影響。Falck 等[22]的研究顯示，POD 能影響患者的吸收，在腎移植術(shù)后的3個(gè)月內(nèi)，環(huán)孢素的Ka隨POD 的延長(zhǎng)而增加。陳文瑛等[26]對(duì)造血干細(xì)胞移植患者的研究表明，POD 對(duì)CsA的F有顯著影響，CsA 的F隨POD 的延長(zhǎng)而下降。劉萌等[27]、盛曉燕等[32]、錢卿等[34]的PPK 模型顯示，CsA 的CL 隨POD 延長(zhǎng)而降低。陳冰等[14]和Ji 等[36]的研究顯示，在腎移植術(shù)后第1個(gè)月內(nèi)，CsA 的CL/F隨著POD 延長(zhǎng)而降低。Wu 等[21]的研究也顯示，CsA 的CL/F隨著POD 的延長(zhǎng)而下降，尤其是在移植的前3 周，且認(rèn)為POD 對(duì)CL/F的影響主要與術(shù)后不同時(shí)間段CsA 的吸收不同有關(guān)。但Okada 等[33]采集98 例腎移植患者的660 份術(shù)前及4 785 份術(shù)后血藥濃度數(shù)據(jù)建立的模型顯示，CsA 的CL/F隨POD 延長(zhǎng)而增加，這與Irtan 等[38]的研究結(jié)果一致。胃腸功能是影響CsA 吸收的重要因素，患者術(shù)后胃腸道的損傷程度及隨POD 延長(zhǎng)胃腸道功能恢復(fù)情況均可能影響口服CsA 的藥動(dòng)學(xué)[39-40]。同時(shí)，隨著POD 的延長(zhǎng)，HCT 以及血漿蛋白水平也會(huì)發(fā)生變化，導(dǎo)致CsA 的CL 在移植后的不同階段可能有所不同[41]。關(guān)于POD 對(duì)CsA 藥動(dòng)學(xué)參數(shù)的影響，目前的研究尚無統(tǒng)一定論，臨床應(yīng)用有很大的局限性，還需開展更多的研究以明確其影響。

2.7 遺傳因素對(duì)環(huán)孢素A 的PPK 影響

遺傳因素在藥物的個(gè)體化差異中起著重要的作用，CsA 是P-糖蛋白的轉(zhuǎn)運(yùn)底物，其編碼基因ABCB1及CsA 的 代 謝 酶CYP3A4、CYP3A5的 基因多態(tài)性可能是影響CsA 藥動(dòng)學(xué)過程的一個(gè)重要因素[42-44]。在兒童患者中，Li 等[19]對(duì)中國(guó)allo-HSCT 患兒建立的PPK 模型顯示，CYP3A4*1G為CL 的顯著協(xié)變量，CC 基因型患者CsA 的CL 低于CT 及TT 型 患 者，而CYP3A4*18B、CYP3A5*3、ABCB1（C3435T、C1236T、G2677T/A）基因多態(tài)性對(duì)CsA 的藥動(dòng)學(xué)參數(shù)無顯著影響。張?chǎng)┑萚18]對(duì)中國(guó)再生障礙性貧血患兒的PPK 研究也顯示，CYP3A4*18B、CYP3A5*3對(duì)CsA 的藥動(dòng)學(xué)參數(shù)無影響。因此推測(cè)，在兒童患者中，CYP3A4*1G基因多態(tài)性可能會(huì)影響CsA 藥動(dòng)學(xué)參數(shù)。

在成人患者中，Song 等[45]對(duì)69 例韓國(guó)腎移植患者的研究顯示，CYP3A5*3基因多態(tài)性是影響CsA CL/F的協(xié)變量，CYP3A5*3*3型患者的CL/F顯著低于CYP3A5*1*1型及CYP3A5*1*3型患者。但Kim 等[28]對(duì)34 例成年韓國(guó)allo-HSCT 患者進(jìn)行前瞻性研究結(jié)果顯示，CYP3A5*3、ABCB1（C3435T、C1236T、G2677T/A）基因多態(tài)性均不影響CsA 的藥動(dòng)學(xué)參數(shù)，但該研究中CYP3A5*3*3型患者僅有3 例，對(duì)PPK 參數(shù)的影響不能充分顯示。

Xue 等[46]對(duì)117 例中國(guó)allo-HSCT 患者的研究結(jié)果也顯示，CYP3A4*1G、CYP3A5*3、ABCB1（C3435T、C1236T、G2677T/A）基因多態(tài)性對(duì)CsA的藥動(dòng)學(xué)參數(shù)無顯著影響。李丹瀅等[47]對(duì)80 例中國(guó)腎移植患者建立的PPK 模型顯示，CYP3A4*18B、CYP3A5*3、ABCB1（C3435T、C1236T、G2677T/A）基因多態(tài)性對(duì)CsA 的藥動(dòng)學(xué)參數(shù)均無顯著影響。但陳冰等[14]對(duì)中國(guó)腎移植患者的研究表明，ABCB1單倍型是CL/F及Vd/F的協(xié)變量，TTT/TTT 型患者 的CL/F及Vd/F分 別 比CGC/CGC 型 低29% 和31%，而CYP3A5*3與CsA 的藥動(dòng)學(xué)參數(shù)無顯著相關(guān)性。

由于關(guān)于基因多態(tài)性對(duì)CsA 藥動(dòng)學(xué)參數(shù)的影響，目前的研究尚無統(tǒng)一定論，推測(cè)可能與研究對(duì)象的年齡、樣本量、種族和基因分布頻率、環(huán)孢素血藥濃度的檢測(cè)方法有關(guān)，因此，需針對(duì)不同人群擴(kuò)大樣本進(jìn)一步研究。

2.8 聯(lián)合用藥對(duì)環(huán)孢素A 的PPK 影響

由于治療需要，患者通常需要聯(lián)合使用其他藥物，多種藥物可通過抑制或誘導(dǎo)CYP3A 活性而影響CsA 的代謝[48]。三唑類抗真菌藥為CYP3A 的強(qiáng)抑制劑[49]，Li 等[19]的研究結(jié)果顯示，合用伏立康唑、伊曲康唑、氟康唑、泊沙康唑等三唑類抗真菌藥會(huì)影響CsA 的代謝，從而使allo-HSCT 患兒CsA 的CL 降低。錢卿等[34]的PPK 模型顯示，合用三唑類抗真菌藥后CsA 的CL 為未合用時(shí)的90%。陳文瑛等[26]的研究表明，合用三唑類抗真菌藥可導(dǎo)致CsA的F增加，推測(cè)可能與CsA 的代謝減慢有關(guān)。Zhou等[35]對(duì)73 例allo-HSCT 患者的研究顯示，合用伊曲康唑會(huì)降低患者體內(nèi)CsA的CL。因此兩藥合用時(shí)，需監(jiān)測(cè)CsA 的血藥濃度。潑尼松龍為CYP3A4 的底物和競(jìng)爭(zhēng)性抑制劑[50]。據(jù)報(bào)道，同時(shí)使用CsA 和潑尼松龍可導(dǎo)致CsA 血藥濃度升高，毒性風(fēng)險(xiǎn)增加[51]。Ji 等[36]對(duì)腎移植患者的研究顯示，高劑量潑尼松龍會(huì)降低CsA 的CL/F。但Tsuji 等[29]對(duì)結(jié)締組織病患者的研究顯示，潑尼松龍的劑量對(duì)CsA 的藥動(dòng)學(xué)參數(shù)無影響。氨氯地平是CYP3A4 的有效競(jìng)爭(zhēng)性抑制劑。Ji 等[36]的研究表明，聯(lián)合使用氨氯地平可導(dǎo)致CsA 的CL/F降低。目前的研究結(jié)果表明，合用三唑類抗真菌藥、大劑量潑尼松龍及氨氯地平等肝藥酶抑制劑可能會(huì)使CsA 的CL 下降，因此在臨床應(yīng)用需考慮聯(lián)合使用這些藥物對(duì)CsA 的影響。

3 結(jié)語

理想的藥物治療是在發(fā)揮藥物最佳療效的同時(shí)，最大限度的降低不良反應(yīng)。對(duì)于CsA 這種藥動(dòng)學(xué)個(gè)體差異大的藥物，PPK 研究通過采用非線性混合效應(yīng)模型方法定量考察了年齡、BW、BSA、HCT、肝功能指標(biāo)、POD、基因多態(tài)性、聯(lián)合用藥等因素對(duì)其藥動(dòng)學(xué)過程的影響，在制訂個(gè)體化給藥方案方面表現(xiàn)出獨(dú)特的優(yōu)勢(shì)，對(duì)提高患者的用藥安全性和有效性具有重要意義。

由于目前的研究多為單中心、回顧性分析，各研究中的樣本量較小，且因研究中的設(shè)計(jì)，如CsA的采血點(diǎn)、監(jiān)測(cè)頻率、血藥濃度檢測(cè)方法等的不同，各研究建立的模型具有一定的差異，年齡、POD、基因多態(tài)性作為協(xié)變量引入PPK 模型對(duì)CsA 藥動(dòng)學(xué)參數(shù)的影響尚無統(tǒng)一定論，基于PPK 模型來制定CsA個(gè)體化給藥方案還具有較大困難。因此，針對(duì)不同年齡段、不同POD、不同基因型患者的PPK 模型尚有待進(jìn)一步的研究。相信，根據(jù)PPK 實(shí)施個(gè)體化給藥必將成為未來CsA 臨床治療的趨勢(shì)。此外，還可將PPK 與群體藥效學(xué)相結(jié)合，共同推動(dòng)CsA個(gè)體化治療實(shí)踐的發(fā)展。