章桂芬，王 樺

武漢大學(xué)中南醫(yī)院全科醫(yī)學(xué)科（武漢 430071）

肥胖在全世界的患病率越來(lái)越高。研究報(bào)告指出，全球男性肥胖率從1975年的3.2%增長(zhǎng)至2016年的10.8%；女性肥胖率從6.4%增長(zhǎng)至14.9%，如果保持同樣的增長(zhǎng)速度，預(yù)計(jì)到2030年，全球?qū)⒂?1.2億肥胖人群[1]。肥胖已經(jīng)成為影響全世界健康的重要問(wèn)題，影響到青少年到老年各個(gè)年齡階段，是導(dǎo)致全身各系統(tǒng)各種疾病的危險(xiǎn)因素，包括心血管疾病、外周血管動(dòng)脈粥樣硬化、2型糖尿病、非酒精性脂肪肝、腎臟病、胃腸道疾病、癌癥、多囊卵巢綜合征和心理疾病等。肥胖導(dǎo)致的缺氧、炎癥和氧化應(yīng)激都會(huì)導(dǎo)致血管內(nèi)皮細(xì)胞功能障礙。已經(jīng)在大腦、肌肉、腎臟、肝臟、白色和棕色脂肪等多個(gè)組織和器官中觀(guān)察到這種血管病變。這是肥胖患者易罹患許多臨床疾病的原因之一。所以了解肥胖和血管內(nèi)皮細(xì)胞功能障礙的確切關(guān)系具有重要意義。

1 肥胖的病理生理

肥胖是一種生物、遺傳、行為、環(huán)境綜合作用，互相影響的異質(zhì)性疾病。缺乏運(yùn)動(dòng)，高熱量飲食和遺傳傾向都會(huì)導(dǎo)致肥胖發(fā)生。此外，人體產(chǎn)生的多種內(nèi)源性物質(zhì)都與肥胖息息相關(guān)。如瘦素可以通過(guò)控制中樞神經(jīng)系統(tǒng)下丘腦來(lái)調(diào)節(jié)食欲和飽腹感[2]，生長(zhǎng)素可以作用于下丘腦增加饑餓感，并在進(jìn)食時(shí)增強(qiáng)胃酸分泌和促進(jìn)胃腸蠕動(dòng)[3]，因此，人體缺乏瘦素和生長(zhǎng)素容易導(dǎo)致肥胖的發(fā)生。

人體內(nèi)脂肪組織主要由大量的脂肪細(xì)胞組成，也包含部分的巨噬細(xì)胞和成纖維細(xì)胞。主要分為白色脂肪組織（White adipose tissue，WAT）和棕色脂肪組織（Brown adipose tissue，BAT）[4]。WAT是人體最大的能量庫(kù)，有儲(chǔ)能、保持體溫等作用，BAT在成人體內(nèi)含量較少，主要新生兒體內(nèi)含量較多，在寒冷刺激下，可以產(chǎn)生熱能。當(dāng)脂肪在人體各個(gè)器官中的積累而使脂質(zhì)存儲(chǔ)超過(guò)正常水平時(shí)，輸入的脂肪可能被儲(chǔ)存在其他重要器官的血管內(nèi)或血管外，包括骨骼肌、心臟、腎臟和肝臟，從而導(dǎo)致這些重要器官的局部病變[5]。

2 血管內(nèi)皮細(xì)胞功能障礙

2.1 血管內(nèi)皮細(xì)胞的病理生理

血管系統(tǒng)分布在全身各處，它是動(dòng)脈、靜脈、毛細(xì)血管相互連接形成的網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)。通過(guò)血管對(duì)氧氣、二氧化碳、營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)、代謝廢物、細(xì)胞因子等等的運(yùn)輸和交換，供應(yīng)機(jī)體正常運(yùn)轉(zhuǎn)。內(nèi)皮細(xì)胞起源于中胚層的細(xì)胞，分布在血管腔內(nèi)，其厚度≤1μm。研究數(shù)據(jù)表明一個(gè)成年人的身體里包含一萬(wàn)億個(gè)內(nèi)皮細(xì)胞，與血漿接觸的總表面積約為4 000-7 000 m2，相當(dāng)于一個(gè)美式橄欖球場(chǎng)的大小[6]。

正常情況下，內(nèi)皮細(xì)胞通過(guò)協(xié)調(diào)血液流動(dòng)、營(yíng)養(yǎng)素、激素和其他細(xì)胞因子的分布，遷移和增殖血管平滑肌細(xì)胞來(lái)調(diào)節(jié)血管內(nèi)穩(wěn)態(tài)；降低血管緊張度并調(diào)節(jié)細(xì)胞和血管黏附，抑制白細(xì)胞粘連，調(diào)節(jié)炎癥活動(dòng)和血管生成[7]。內(nèi)皮細(xì)胞分泌的生物活性物質(zhì)通過(guò)平衡炎癥因子和抗炎因子、血管平滑肌細(xì)胞增殖劑和抗增殖劑、氧化劑和抗氧化劑、血管擴(kuò)張和收縮、凝血等方式調(diào)節(jié)和維持完整血管的結(jié)構(gòu)、凝血功能與纖溶系統(tǒng)[7-8]。例如:血管緊張素II，內(nèi)皮素1（Endothelin，ET-1），血栓素A2和前列環(huán)素H2等對(duì)血管收縮起重要作用；一氧化氮（Nitric oxcide,NO）、緩激肽和超極化因子對(duì)血管舒張起重要作用[9]；而血管收縮劑和血管舒張劑的不平衡都可能導(dǎo)致血管內(nèi)皮功能障礙，導(dǎo)致血管自動(dòng)調(diào)節(jié)的失敗，影響血管系統(tǒng)的結(jié)構(gòu)和功能完整性以及循環(huán)功能。小鼠動(dòng)物實(shí)驗(yàn)表明：內(nèi)皮細(xì)胞可以通過(guò)血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子（Vascular endothelial growth factor, VEGF）通路，通過(guò)旁分泌的途徑影響心肌細(xì)胞，調(diào)節(jié)血管生成，促使其發(fā)生生理性肥厚[10]。血管新生內(nèi)皮細(xì)胞是機(jī)體代謝調(diào)節(jié)的重要一環(huán)。內(nèi)皮細(xì)胞損傷時(shí)再生異?？梢詫?dǎo)致?lián)p傷血管中形成異常的新生內(nèi)膜，血管閉塞，從而引起動(dòng)脈粥樣硬化等疾病[11]。內(nèi)皮細(xì)胞與機(jī)體代謝密切相關(guān)[10]。然而，內(nèi)皮細(xì)胞在全身代謝中的明確機(jī)制和作用仍然是未知的。

大多數(shù)健康成年人的內(nèi)皮細(xì)胞是保持靜止的，但它同時(shí)也具有可塑性，根據(jù)機(jī)體的需要，可以從靜止?fàn)顟B(tài)轉(zhuǎn)變?yōu)檠苌蔂顟B(tài)，重新建立組織。一旦血管的生成平衡狀態(tài)被打破，就會(huì)造成機(jī)體的損害[12]。

2.2 肥胖與血管內(nèi)皮功能障礙相關(guān)

內(nèi)皮細(xì)胞和脂肪細(xì)胞之間的功能聯(lián)系是由旁分泌信號(hào)通路調(diào)節(jié)的，最近研究表明肥胖會(huì)伴有血管內(nèi)皮細(xì)胞功能障礙和血管密度降低[13]。內(nèi)皮細(xì)胞功能障礙可能是肥胖發(fā)病機(jī)制的早期事件[10]。

2.2.1 肥胖導(dǎo)致的缺氧、炎癥、免疫失衡和氧化應(yīng)激

在正常情況下，隨著熱量的攝入，白色脂肪組織的擴(kuò)張和血管重構(gòu)也相應(yīng)的發(fā)生變化，二者是相對(duì)穩(wěn)定和平衡的，并表現(xiàn)出炎癥穩(wěn)態(tài)。然而，肥胖會(huì)引起脂肪組織的膨脹擴(kuò)大。而此時(shí)相應(yīng)組織的血流供應(yīng)并沒(méi)有增多，導(dǎo)致脂肪組織缺氧，脂肪細(xì)胞缺氧誘導(dǎo)因子（Hypoxia-inducible , HIF）1α水平升高[14]。缺氧的證據(jù)在動(dòng)物模型中尤其明顯，不同類(lèi)型肥胖小鼠脂肪組織中的氧分壓都表現(xiàn)出降低[15-16]。人類(lèi)研究的證據(jù)也同樣證明了肥胖狀態(tài)下脂肪組織缺氧的觀(guān)點(diǎn)[17]。大多數(shù)脂肪細(xì)胞可以對(duì)缺氧適應(yīng)良好，但少部分不能適應(yīng)缺氧。缺氧導(dǎo)致無(wú)氧酵解，乳酸釋放量增加，這可能影響炎癥的調(diào)節(jié)。當(dāng)缺氧發(fā)生時(shí)，內(nèi)皮細(xì)胞會(huì)加快其反應(yīng)。急性缺氧通過(guò)粘附在內(nèi)皮細(xì)胞里的白細(xì)胞釋放炎性細(xì)胞因子，從而導(dǎo)致炎癥。脂肪細(xì)胞對(duì)缺氧的反應(yīng)也與脂肪因子的產(chǎn)生有關(guān)。缺氧使瘦素的產(chǎn)生增加，脂聯(lián)素的產(chǎn)生減少[18]。由于脂聯(lián)素具有抗炎和胰島素增敏作用，并且可能作為血管生成抑制劑，缺氧誘導(dǎo)的脂聯(lián)素的產(chǎn)生減少，可能會(huì)導(dǎo)致促進(jìn)炎性反應(yīng)和促血管生成，同時(shí)可能造成胰島素抵抗[18]。

在肥胖過(guò)程中，脂肪的膨脹性生長(zhǎng)伴隨著免疫細(xì)胞的浸潤(rùn)和炎性細(xì)胞因子的產(chǎn)生。脂肪組織通常包含多個(gè)免疫細(xì)胞。其中,肥胖者的內(nèi)臟脂肪組織中巨噬細(xì)胞增加，巨噬細(xì)胞對(duì)缺氧有強(qiáng)烈的反應(yīng)，刺激產(chǎn)生一系列細(xì)胞因子的釋放，如白細(xì)胞介素（Interleukin，IL）-1，IL-6，腫瘤壞死因子（Tumor necrosis factor，TNF）-α等。巨噬細(xì)胞是肥胖引發(fā)復(fù)雜免疫程序的效應(yīng)器，會(huì)引起脂肪組織的慢性炎癥反應(yīng)。同時(shí)，這也與胰島素抵抗和相關(guān)代謝疾病的發(fā)生有關(guān)[19]。

氧化應(yīng)激被描述為機(jī)體內(nèi)促氧化劑和抗氧化劑系統(tǒng)之間失衡的狀態(tài)，從而導(dǎo)致血小板聚集，血栓形成和內(nèi)皮功能障礙[20]，它還會(huì)改變肌肉和脂肪組織中的胰島素分泌和葡萄糖代謝。據(jù)報(bào)道，肥胖的小鼠和人類(lèi)的血漿以及脂肪細(xì)胞中都發(fā)現(xiàn)了氧化應(yīng)激的增加[10]。肥胖及其相關(guān)的代謝異常與氧化應(yīng)激基團(tuán)增加，游離脂肪酸（Sterified fatty acid，NEFA）、C反應(yīng)蛋白（C-reactive protein，CRP）、IL-6、TNF-α和低密度脂蛋白表達(dá)升高有關(guān)[5]。NEFA也促進(jìn)內(nèi)皮細(xì)胞的凋亡和壞死。

目前研究表明肥胖者血管內(nèi)皮穩(wěn)態(tài)受損與上訴缺氧、炎癥、氧化應(yīng)激、免疫失衡等多種因素單獨(dú)或綜合作用相關(guān)。肥胖患者內(nèi)皮功能障礙的主要參與因素包括胰島素素抵抗、氧化型低密度脂蛋白（oxLDL）、脂肪組織相關(guān)炎癥和NO生物利用度降低等等[21-22]，涉及各個(gè)環(huán)節(jié)，目前的研究尚不能完全明確其中機(jī)制。

2.2.2 脂肪與血管生成

血管生成是一個(gè)包含多步驟的復(fù)雜過(guò)程，參與機(jī)體傷口愈合、器官修復(fù)等各種生理過(guò)程。血管生成的事件是由血管生成刺激物激活，增殖內(nèi)皮細(xì)胞；同時(shí)通過(guò)裂解基底膜成分，內(nèi)皮細(xì)胞侵入脂肪組織的基質(zhì)，其次內(nèi)皮細(xì)胞形成管腔；最后，毛細(xì)血管通過(guò)內(nèi)皮細(xì)胞和基底膜的形成排列在脂肪細(xì)胞中[3]。脂肪細(xì)胞中新血管的形成是由促血管生成劑和抗血管生成劑之間的平衡調(diào)節(jié)的。促血管生成分子包括單核細(xì)胞、TNF-α、IL-6等，抗血管生成分子包括內(nèi)皮抑素、卡利他汀，二者相輔相成，調(diào)節(jié)血管內(nèi)皮生成[23-24]。如果促血管生成分子過(guò)度表達(dá)，可以通過(guò)調(diào)節(jié)內(nèi)皮功能促進(jìn)血管生成[25]。缺氧通過(guò)調(diào)節(jié)內(nèi)皮細(xì)胞中VEGF，血小板衍生生長(zhǎng)因子和各種炎癥介質(zhì)（IL-6，TNF-α）的產(chǎn)生來(lái)促進(jìn)血管生成[3]。目的是生長(zhǎng)毛細(xì)血管網(wǎng)，從而增強(qiáng)缺氧區(qū)域的血液輸送和組織氧合。然而，血管生成刺激顯然不能充分補(bǔ)償，以逆轉(zhuǎn)脂肪組織缺氧。研究認(rèn)為脂肪組織中的血管生成是通過(guò)炎癥驅(qū)動(dòng)的[26]。

2.3 功能失調(diào)的內(nèi)皮細(xì)胞增加心血管疾病風(fēng)險(xiǎn)

功能失調(diào)的內(nèi)皮細(xì)胞與動(dòng)脈粥樣硬化發(fā)生相關(guān)。在高脂血癥的情況下，ox-LDL會(huì)損害內(nèi)皮型一氧化氮合酶（Endothelial nitric oxide synthase，eNOS）和NO系統(tǒng)的功能，導(dǎo)致單核細(xì)胞進(jìn)入血管壁的內(nèi)皮下空間，這些事件可能是動(dòng)脈粥樣硬化的最早病理生理表現(xiàn)之一[27]。研究表明由于脂聯(lián)素的水平下降，導(dǎo)致游離脂肪酸和炎性介質(zhì)的水平增加，由此損害了內(nèi)皮細(xì)胞胰島素信號(hào)傳導(dǎo)，導(dǎo)致胰島素介導(dǎo)的毛細(xì)血管募集受損，進(jìn)而降低了骨骼肌對(duì)葡萄糖的攝取，造成胰島素抵抗[28-29]。在肥胖的環(huán)境下，內(nèi)皮細(xì)胞極易發(fā)生氧化應(yīng)激介導(dǎo)的炎癥反應(yīng)，開(kāi)始在血管系統(tǒng)中發(fā)生促動(dòng)脈粥樣硬化事件[6]。由此推測(cè)，肥胖會(huì)改變血管內(nèi)皮細(xì)胞穩(wěn)態(tài)，增加心血管疾病的風(fēng)險(xiǎn)和死亡率。

3 肥胖的治療靶點(diǎn)探索

治療肥胖可以通過(guò)加強(qiáng)體育鍛煉，限制高熱量攝入，改變熬夜、酗酒的不良習(xí)慣，保持輕松愉快的心態(tài)等方式。此外，外科減重手術(shù)也是治療肥胖的選擇。但是人們?nèi)云谕懈嗟闹委煼逝旨捌洳l(fā)癥的方法。

大鼠的動(dòng)物實(shí)驗(yàn)指出，對(duì)進(jìn)行4個(gè)月的HFD的雄性大鼠通過(guò)微型泵連續(xù)輸注脂聯(lián)素28天,發(fā)現(xiàn)脂聯(lián)素可以使內(nèi)皮細(xì)胞功能正?；＿@可能為肥胖、動(dòng)脈粥樣硬化和代謝性疾病的治療提供新方法[30]。

小鼠動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中白色脂肪組織中的血管生成素-2通過(guò)增強(qiáng)血管生成改善代謝穩(wěn)態(tài)[31]。VEGF缺失的小鼠在高脂飲食中降低了脂肪血管密度，顯示脂肪缺氧、凋亡、炎癥和代謝缺陷；相反，在VEGF過(guò)表達(dá)的小鼠中VEGF表達(dá)的誘導(dǎo)導(dǎo)致脂肪血管的增加和缺氧的減少[32]。所以可以通過(guò)血管生成抑制劑如血管抑制素和內(nèi)皮抑制素來(lái)抗血管生成，改善肥胖。如TNP 470通過(guò)抑制內(nèi)皮細(xì)胞中的蛋氨酸氨基肽酶2降低食欲，脂肪量和脂肪組織的擴(kuò)張[33]。血管抑素和內(nèi)皮抑素通過(guò)減少脂肪量來(lái)調(diào)節(jié)內(nèi)皮細(xì)胞的功能[34]。

之前的研究表明肥胖會(huì)誘導(dǎo)脂肪量和肥胖相關(guān)基因（Fat mass and obesity-associated gen，F(xiàn)TO）表達(dá)增加，而進(jìn)一步研究表明小鼠內(nèi)皮細(xì)胞上FTO的缺失雖然對(duì)肥胖沒(méi)有產(chǎn)生影響，卻會(huì)拮抗肥胖誘導(dǎo)的代謝和血管功能失調(diào)，雖然具體機(jī)制尚未清楚，但這可能為防治肥胖相關(guān)心血管疾病的發(fā)生提供潛在的干預(yù)靶點(diǎn)[35]。

研究表明，內(nèi)皮細(xì)胞中胱硫醚γ裂合酶（Cystathionine γ Lyase，CSE）在預(yù)防動(dòng)脈粥樣硬化中起著重要作用，在CSE過(guò)表達(dá)的小鼠中可使動(dòng)脈粥樣硬化斑塊減小，減低循環(huán)中脂質(zhì)水平，而CSE的敲除與內(nèi)皮功能障礙和動(dòng)脈硬化的加速發(fā)展有關(guān)[36]。CSE及其相關(guān)代謝產(chǎn)物可作為血管疾病潛在的生物標(biāo)志物加以利用。

4 結(jié)語(yǔ)

內(nèi)皮細(xì)胞分布在血管腔內(nèi)，通過(guò)協(xié)調(diào)血液流動(dòng)、營(yíng)養(yǎng)素、激素、其他細(xì)胞因子的分布、調(diào)節(jié)炎癥活動(dòng)和血管生成等功能來(lái)調(diào)節(jié)血管內(nèi)穩(wěn)態(tài)。肥胖者血管內(nèi)皮穩(wěn)態(tài)受損與缺氧、炎癥、氧化應(yīng)激、免疫失衡等多種因素單獨(dú)或綜合作用相關(guān)。肥胖會(huì)伴有血管內(nèi)皮細(xì)胞功能障礙和血管密度降低，功能失調(diào)的內(nèi)皮細(xì)胞可能是肥胖病理生理學(xué)的早期事件。近年來(lái)，針對(duì)血管內(nèi)皮細(xì)胞或者其相關(guān)因子的研究可能成為治療肥胖相關(guān)代謝紊亂的潛在策略。