廖一蘭，胡雪蓮

(1.重鋼總醫(yī)院藥劑科， 重慶 400081；2.陸軍軍醫(yī)大學(xué)第二附屬醫(yī)院藥學(xué)部，重慶 400037)

隨著碳青霉烯類(lèi)藥物在臨床廣泛應(yīng)用，目前碳青霉烯耐藥腸桿菌科(carbapenem-resistant enterobacteriaceae，CRE)引起的感染已成為一個(gè)全球性的公共衛(wèi)生問(wèn)題。與不產(chǎn)CRE細(xì)菌引起血流感染的患者相比，產(chǎn)CRE血流感染的患者的死亡率是其3倍以上[1]。目前，治療CRE尚無(wú)確定最佳治療方案，可以選擇的抗菌藥物也非常有限，以多粘菌素、替加環(huán)素、氨基糖苷類(lèi)和磷霉素等為主要治療藥物。筆者將1例前列腺穿刺術(shù)后發(fā)生耐碳青霉烯大腸埃希菌引起的血流感染抗感染治療方案進(jìn)行分析，為今后抗CRE感染治療方案提供參考。

1 病例概況

患者，男，63歲，體質(zhì)量指數(shù)27.68 kg·(m2)-1，2019年5月患者因“前列腺增生、前列腺炎”在外院抗感染治療等處理后好轉(zhuǎn)出院。2019年7月2日因“肉眼血尿1個(gè)月”在本院門(mén)診檢查，前列腺特異性抗原檢查提示總前列腺特異性抗原：12.88 ng·mL-1、游離前列腺特異抗原：1.31 ng·mL-1，前列腺磁共振(MRI)提示前列腺增生可能，遂完善血常規(guī)、尿常規(guī)、凝血功能等檢查，提示無(wú)明顯異常，于2019年7月3日下午在超聲引導(dǎo)下經(jīng)直腸前列腺穿刺活檢術(shù)，術(shù)后給予左氧氟沙星0.3 g，靜脈滴注， qd，患者發(fā)生排尿困難，留置導(dǎo)尿管，并給予坦索羅新減輕癥狀。2019年7月5日早晨患者出現(xiàn)高熱，體溫39.5 ℃，脈搏：121次·min-1，呼吸：19次·min-1，血壓：94/70 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)，無(wú)寒戰(zhàn)、惡心、嘔吐，尿道外口可見(jiàn)一尿管留置，尿色稍渾濁。血常規(guī)：白細(xì)胞(WBC)11.19×109·L-1，中性粒細(xì)胞(N)93.7%，降鈣素原(procalcitonin,PCT)12.64 ng·mL-1，泌尿系統(tǒng)彩色B超：雙腎結(jié)石，為求進(jìn)一步治療，收住于泌尿外科。入院診斷：①前列腺增生；②泌尿系統(tǒng)感染；③雙腎結(jié)石；④感染性休克。

治療經(jīng)過(guò)：入院后給予留置導(dǎo)尿，左氧氟沙星0.5 g，靜脈滴注，qd，抗感染，間苯三酚200 mg，靜脈滴注，qd，緩解平滑肌痙攣。2019年7月6日患者仍發(fā)熱，體溫39.2 ℃，復(fù)查血常規(guī)：WBC 4.69×109·L-1，N 95.1%，血小板(PLT)75×109·L-1，C反應(yīng)蛋白(CRP)37.0 mg·L-1，PCT18.82 ng·mL-1。尿常規(guī)白細(xì)胞66.0個(gè)·μL-1，細(xì)菌16個(gè)·μL-1，停用左氧氟沙星，改用頭孢哌酮舒巴坦1.5 g，靜脈滴注， q8h，布洛芬解熱對(duì)癥處理。2019年7月8日患者仍發(fā)熱，體溫38.2 ℃，復(fù)查血常規(guī)：WBC 4.86×109·L-1，N 76.4%，PLT 74×109·L-1，CRP53.0 mg·L-1，PCT 9.54 ng·mL-1，頭孢哌酮舒巴坦調(diào)整為3 g，靜脈滴注， q8h。2019年7月9日患者未再發(fā)熱，拔除導(dǎo)尿管。2019年7月5日及6日兩次血培養(yǎng)(需氧+厭氧)結(jié)果顯示大腸埃希菌，僅對(duì)替加環(huán)素敏感，對(duì)亞胺培南、美羅培南等多種抗菌藥物耐藥。2019年7月12日患者再次出現(xiàn)發(fā)熱，體溫38.5 ℃，無(wú)明顯寒戰(zhàn)，并訴解小便有刺痛感，血常規(guī)：WBC 17.16×109·L-1，N%87.3%，PLT 316×109·L-1，CRP 77.2 mg·L-1，PCT 0.60 ng·mL-1。請(qǐng)臨床藥師會(huì)診，建議使用替加環(huán)素首劑100 mg，靜脈滴注，維持50 mg， q12h；美羅培南2 g，靜脈滴注，q8 h。2019年7月14日 患者仍發(fā)熱，體溫38.0 ℃，肛門(mén)、會(huì)陰處墜脹感明顯，臨床藥師建議將替加環(huán)素調(diào)整為100 mg，靜脈滴注， q12h。2019年7月15日未再發(fā)熱。2019年7月18日復(fù)查炎癥指標(biāo)無(wú)明顯異常，血培養(yǎng)陰性。訴食欲較差，臨床藥師考慮可能與使用替加環(huán)素有關(guān)，建議患者可食用山楂等酸性食物刺激食欲。2019年7月22日患者未發(fā)熱，一般情況可，會(huì)陰稍感墜脹，停用抗菌藥物，予以出院。

2 討論

2.1患者前列腺穿刺活檢術(shù)后發(fā)生感染性休克的原因 前列腺穿刺活檢是一種為篩查前列腺癌，通常經(jīng)直腸超聲引導(dǎo)下在直腸黏膜上穿孔以達(dá)到前列腺組織，從前列腺獲取組織樣本的微創(chuàng)操作。此為一種侵入性操作，手術(shù)部位存在大量人體寄殖菌群即革蘭陰性菌，II類(lèi)切口，為防止手術(shù)時(shí)可能污染手術(shù)部位導(dǎo)致感染，根據(jù)抗菌藥物臨床應(yīng)用指導(dǎo)原則[2]，故手術(shù)前2小時(shí)應(yīng)預(yù)防使用氟喹諾酮類(lèi)，以保證在手術(shù)部位暴露時(shí)局部組織中抗菌藥物已達(dá)到足以殺滅手術(shù)過(guò)程中沾染細(xì)菌的藥物濃度，預(yù)防用藥時(shí)間不超過(guò)24 h。文獻(xiàn)[3]報(bào)道，在614例未預(yù)防性使用抗菌藥物組的患者行前列腺穿刺活檢術(shù)有63例(10.3%)發(fā)生感染并發(fā)癥，而在404例有預(yù)防性使用抗菌藥物組中有15例(3.7%)發(fā)生感染并發(fā)癥(P=0.000 1)。且未接受預(yù)防性抗菌藥物組，會(huì)發(fā)生更嚴(yán)重的感染性并發(fā)癥，如膿毒癥、Fournier壞疽(又稱(chēng)“暴發(fā)性生殖器壞疽”)和需要住院治療的泌尿道感染。該患者2個(gè)月前因“前列腺增生、前列腺炎”在外院抗感染治療，有可能存在耐藥菌CRE定植。一項(xiàng)病例對(duì)照研究發(fā)現(xiàn)[4]，在分離出產(chǎn)CRE菌株的患者中(n=91)，85.7%患者有近3個(gè)月中使用頭孢菌素類(lèi)藥物史；在分離株產(chǎn)超廣譜β-內(nèi)酰胺酶的患者和分離株完全敏感的患者中，有此用藥史的患者比例分別為69.0%和26.7%。另外近3個(gè)月使用氟喹諾酮類(lèi)藥物和碳青霉烯類(lèi)藥物治療的檢出CRE分別為30.4%，21.7%。該患者2019年7月2日在門(mén)診完善術(shù)前檢查后，醫(yī)生為患者開(kāi)具左氧氟沙星片，患者并未按醫(yī)囑服用(入院后臨床藥師向患者詢(xún)問(wèn)病史獲知)。2019年7月3日下午行前列腺穿刺活檢術(shù)，術(shù)后使用左氧氟沙星0.3 g靜脈滴注1次。雖然術(shù)前患者血常規(guī)、尿常規(guī)無(wú)明顯異常，但經(jīng)直腸行前列腺穿刺活檢術(shù)時(shí)，很有可能將寄殖在直腸黏膜的革蘭陰性耐藥菌接種到前列腺組織或血管或尿液而導(dǎo)致感染并發(fā)癥。且術(shù)后患者發(fā)生排尿困難，留置導(dǎo)尿管，也成了感染的高危因素，共同促進(jìn)感染性休克的發(fā)生。入院后患者2 d的血培養(yǎng)均提示有大腸埃希菌生長(zhǎng)，且為CRE，也證實(shí)了感染源可能來(lái)源于前列腺穿刺活檢術(shù)。

2.2耐碳青霉烯大腸埃希菌血流感染抗感染方案分析 2015年美國(guó)疾病控制與預(yù)防中心[5]對(duì)耐碳青霉烯類(lèi)腸埃希菌科(CRE)定義為：①腸桿菌科細(xì)菌對(duì)任一碳青霉烯類(lèi)抗菌藥物耐藥(即多尼培南、美羅培南或亞胺培南最低抑菌濃度(MIC)≥4 mg·L-1，或厄他培南MIC≥2 mg·L-1)；②產(chǎn)碳青霉烯酶；③對(duì)亞胺培南天然不敏感的細(xì)菌(即摩氏摩根氏菌、變異桿菌屬、普羅威登斯菌屬)，需要對(duì)除亞胺培南以外的碳青霉烯類(lèi)耐藥。一項(xiàng)前瞻性研究發(fā)現(xiàn)[6]，在耐碳青霉烯酶的腸肝菌科中，肺炎克雷伯菌和大腸埃希菌的比例11：1。該患者血培養(yǎng)結(jié)果為大腸埃希菌，對(duì)美羅培南和亞胺培南MIC≥8 mg·L-1，故考慮為CRE細(xì)菌引起的血流感染。多粘菌素和替加環(huán)素被認(rèn)為是治療CRE感染的首選藥物，其次可供選擇的還有磷霉素、氨基糖苷類(lèi)、頭孢他啶阿維巴坦、大劑量碳青霉烯類(lèi)等藥物。

對(duì)于CRE所致的嚴(yán)重感染(包括血流感染)，許多研究建議采用至少2種抗菌藥物的聯(lián)合方案。最近一項(xiàng)關(guān)于CRE血流感染的回顧性研究中發(fā)現(xiàn)[7]，單一治療組14 d全因死亡率為30.4%，明顯高于聯(lián)合治療組(5.0%)(P=0.034)。在住院死亡率方面，以替加環(huán)素為基礎(chǔ)的聯(lián)合治療組為0%(0/10)，氨基苷單藥治療組為5.9%(1/17)，碳青霉烯單藥治療組為20.0%(5/25)，替加環(huán)素單藥治療組為61.3%(19/31) 。另外，對(duì)于分離的CRE菌株對(duì)美羅培南MIC≤8 mg·L-1，其住院死亡率為22.7%(10/44)明顯低于MICs>8 mg·L-1組(48.5%，32/66)(P=0.042)，在CRE清除失敗率上，前者為16.2%(6/37)，明顯低于后者(44.2%，23/52)(P=0.006)。TZOUVELEKIS等[8]進(jìn)行了一項(xiàng)包括34項(xiàng)研究在內(nèi)的系統(tǒng)綜述，認(rèn)為含碳青霉烯類(lèi)藥物的聯(lián)合治療有助于提高治療CRE成功率；與單一藥物治療相比，基于多粘菌素和替加環(huán)素的聯(lián)合治療可顯著降低30 d死亡率。NI等[9]關(guān)于替加環(huán)素治療碳青霉烯耐藥腸桿菌科感染的系統(tǒng)綜述和薈萃分析中顯示，在血流感染病例中，單一治療組30 d死亡率明顯高于聯(lián)合治療組[OR=2.12，95%CI(1.17，3.86)，P=0.01]；[I2=35.73%，Q=10.89(P=0.14)]。該研究中，替加環(huán)素聯(lián)合粘菌素，碳青霉烯類(lèi)，或氨基苷類(lèi)是最常見(jiàn)的用于CRE感染的聯(lián)合方案。國(guó)內(nèi)一項(xiàng)Meta分析[10]顯示，在治療碳青霉烯類(lèi)耐藥肺炎克雷伯菌血流感染上，替加環(huán)素單藥和多粘菌素單藥治療相比，全因死亡率差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[OR=0.89，95%CI(0.47，1.68)，P=0.72]。

替加環(huán)素是在米諾環(huán)素 9 位分子上添加叔丁基甘氨酞胺基團(tuán)而衍生的一種新型四環(huán)素類(lèi)抗生素，能克服兩個(gè)產(chǎn)生耐藥性的主要機(jī)制即獲得性的核糖體保護(hù) tet(M)和主動(dòng)外排 tet(A.E)，從而導(dǎo)致細(xì)菌對(duì)替加環(huán)素產(chǎn)生顯著耐藥性的可能性很小。替加環(huán)素一般情況下為抑菌劑，但對(duì)肺炎衣原體和軍團(tuán)菌有殺菌作用，另外該藥具有較長(zhǎng)的抗生素后效應(yīng)，包括對(duì)大腸埃希菌的4.9 h和對(duì)金黃色葡萄球菌的3.4～4 h，其提示使用時(shí)即使低于 MIC 也具有明顯的抗菌作用[11]。美羅培南對(duì)腸桿科細(xì)菌的抗菌活性比亞胺培南強(qiáng)，而且腎臟及中樞神經(jīng)系統(tǒng)毒性低。由于多粘菌素價(jià)格昂貴且腎毒性較大，故針對(duì)該患者耐碳青霉烯大腸埃希菌血流感染，初期臨床藥師建議使用替加環(huán)素聯(lián)合美羅培南治療，因患者在經(jīng)前期頭孢哌酮舒巴坦治療后，體溫下降，生命體征平穩(wěn)，PCT明顯下降，考慮患者感染已好轉(zhuǎn)，故按照說(shuō)明書(shū)給予替加環(huán)素首劑100 mg，靜脈滴注， 維持劑量50 mg，q12h，聯(lián)合美羅培南2 g，靜脈滴注， q8h。但治療2 d后患者仍發(fā)熱。臨床藥師再次查閱文獻(xiàn)，獲知預(yù)測(cè)替加環(huán)素臨床和微生物療效的最佳PK/PD指數(shù)為AUC0～24/MIC，靶值為17.9。文獻(xiàn)[12]報(bào)道，當(dāng)AUC0-24/MIC比值為17.9，PTA為90%時(shí)，對(duì)于體質(zhì)量正常的患者，替加環(huán)素MIC為0.5，1，2 mg·L-1，每12 h給予相應(yīng)的給藥方案為50，100，200 mg，均能達(dá)到成功目標(biāo)，但肥胖患者PTA低于60%。而且在治療鮑曼桿菌、陰溝腸桿菌、大腸埃希菌或肺炎克雷伯菌感染時(shí)，需要考慮增加劑量，尤其是對(duì)肥胖患者。而該患者體質(zhì)量指數(shù)27.68 kg·(m2)-1接近肥胖的定義[體質(zhì)量指數(shù)≥28.0 kg·(m2)-1]，血培養(yǎng)提示為耐碳青霉烯大腸埃希菌，替加環(huán)素MIC=2，故初始使用替加環(huán)素100 mg首劑， 50 mg，q12h，維持劑量，可能劑量不足，造成治療失敗。另外，對(duì)于嚴(yán)重感染，替加環(huán)素說(shuō)明書(shū)劑量即100 mg 首劑，維持50 mg，q12h，往往難以獲得臨床療效。一項(xiàng)回顧性隊(duì)列研究[13]比較大劑量替加環(huán)素組(200 mg負(fù)荷劑量，100 mg q12h維持劑量)與非大劑量組(標(biāo)準(zhǔn)劑量100 mg負(fù)荷劑量，50 mg q12h維持劑量及其他抗生素)對(duì)住院死亡率影響發(fā)現(xiàn)，大劑量組住院死亡率為52.2%，非大劑量組為76.5%(P=0.117)。Kaplan Meier測(cè)試顯示大劑量組生存時(shí)間較非大劑量組明顯延長(zhǎng)(平均83 d比28 d，P=0.027)。兩組不良反應(yīng)的表現(xiàn)無(wú)顯著性差異。故2019年7月14日替加環(huán)素調(diào)整為100 mg，靜脈滴注， q12h，治療后，患者未再發(fā)熱，好轉(zhuǎn)出院。

2.3藥學(xué)監(jiān)護(hù) 替加環(huán)素較為常見(jiàn)的藥物不良反應(yīng)為惡心、嘔吐、腹瀉、低血糖、肝損傷、厭食等，該患者在7月18日訴食欲較差，此時(shí)替加環(huán)素已使用6 d，考慮可能與大劑量替加環(huán)素有關(guān)。故建議患者可食用山楂等酸性食物刺激食欲。另外，患者使用廣譜、強(qiáng)效抗菌藥物已10余天，需警惕抗生素相關(guān)性腹瀉的發(fā)生。美羅培南為時(shí)間依賴(lài)性，半衰期較短，為了發(fā)揮美羅培南的最佳療效，可適當(dāng)延長(zhǎng)滴注時(shí)間至3～4 h。

另外對(duì)于經(jīng)直腸前列腺穿刺術(shù)患者應(yīng)做好相關(guān)的健康教育。圍手術(shù)期應(yīng)合理預(yù)防使用抗菌藥物，觀察穿刺部位出血等，減少感染并發(fā)癥發(fā)生。術(shù)后早期患者應(yīng)適當(dāng)臥床休息，多飲水，增加尿量達(dá)到自我沖洗尿道的目的。保持大便通暢，避免劇烈運(yùn)動(dòng)及腹內(nèi)壓增高[14]。