陸怡，朱亞虹

(上海市浦東醫(yī)院藥劑科，上海 201399)

1 病例介紹

患者，女，70歲。因“納差、乏力1周”于2018年9月3日入我院，有高血壓病史2.5年，平素口服苯磺酸氨氯地平片(商品名：蘭迪)5 mg，qd。否認(rèn)藥物、食物過(guò)敏史。入院當(dāng)天體檢：體溫36.1 ℃，心率86次·min-1，呼吸20次·min-1，血壓97/69 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)。CT頭顱平掃：左側(cè)顱腦術(shù)后改變，左側(cè)額顳頂葉及基底節(jié)區(qū)多發(fā)軟化灶；雙側(cè)側(cè)腦室旁腔梗灶。胸部CT平掃未見明顯異常。B超提示肝囊腫，右腎囊腫；下腹部未見明顯異常。檢驗(yàn)報(bào)告：2018年9月4日患者白細(xì)胞計(jì)數(shù)4.38×109·L-1，中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)3.27×109·L-1，血小板計(jì)數(shù)155×109·L-1，血紅蛋白116 g·L-1，鉀 3.18 mmol·L-1(↓)。經(jīng)相關(guān)檢查診斷為腦出血術(shù)后，高血壓病，低鉀血癥，肝囊腫，右腎囊腫。醫(yī)囑予以醒腦靜注射液(20 mL，靜脈滴注，qd)，氯化鉀注射液(1.5 g，靜脈滴注，qd)，氨基酸注射液(25 g，靜脈滴注，qd)。2018年9月11日實(shí)驗(yàn)室檢查報(bào)告：白細(xì)胞計(jì)數(shù)3.71×109·L-1，中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)3.26×109·L-1，血小板計(jì)數(shù)105×109·L-1(↓)，血紅蛋白107 g·L-1(↓)。2018年 9月12日患者體溫38.6 ℃(入院后首次體溫升高)，聽診雙肺呼吸音粗，雙肺底聞及少許散在濕羅音，肺部CT閱片示：雙肺紋理增粗，右肺下葉炎癥改變，血常規(guī)報(bào)告：中性粒細(xì)胞比例87.9%(↑)，C反應(yīng)蛋白43.7 mg·L-1(↑)，診斷為墜積性肺炎，醫(yī)囑予以鹽酸莫西沙星注射液(0.4 g，靜脈滴注，qd，南京優(yōu)科制藥有限公司，批號(hào)：20180319)抗感染。2018年9月13日患者白細(xì)胞計(jì)數(shù)3.02×109·L-1(↓)，中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)2.25×109·L-1，血小板計(jì)數(shù)74×109·L-1(↓)，血紅蛋白89 g·L-1(↓)，CT胸部高分辨平掃(64排)+二維重建；頭顱平掃示左側(cè)顱腦術(shù)后改變，左側(cè)額顳頂葉及基底節(jié)區(qū)多發(fā)軟化灶；雙側(cè)側(cè)腦室旁腔梗灶，較前片相仿。右肺上葉及下葉少許炎癥可能。2018年9月15日血常規(guī)提示：白細(xì)胞計(jì)數(shù)1.42×109·L-1(↓)，中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)0.82×109·L-1(↓)，血小板計(jì)數(shù)58×109·L-1(↓)，血紅蛋白84 g·L-1(↓)，患者三系下降明顯，停用莫西沙星，予維生素B12、亞葉酸鈣補(bǔ)充葉酸、維生素B12，改用哌拉西林舒巴坦抗感染治療。第2天查房時(shí)，患者精神略好轉(zhuǎn)，無(wú)發(fā)熱，無(wú)明顯咳嗽咳痰，患者家屬要求轉(zhuǎn)院，故于2018年9月17日出院，并建議3 d后復(fù)查血常規(guī)。經(jīng)電話隨訪，患者家屬訴2018年9月17日轉(zhuǎn)院后未再使用鹽酸莫西沙星注射液，且當(dāng)天復(fù)查血常規(guī)，基本正常。

2 討論

本例患者既往無(wú)藥物過(guò)敏史，本次入院的主訴為“納差、乏力1周”，入院治療的1周后，患者出現(xiàn)嘔吐，并進(jìn)食困難，于2018年9月10日留置胃管，9月12日出現(xiàn)了體溫升高，醫(yī)囑予以鹽酸莫西沙星注射液抗感染，在輸注鹽酸莫西沙星注射液后的第2天，檢驗(yàn)血常規(guī)即出現(xiàn)了三系減少的情況，不排除消化道出血的可能，予以泮托拉唑40 mg，qd，護(hù)胃，但患者無(wú)嘔吐及黑便。第3天患者嗜睡有改善，頭顱CT符合目前腦出血術(shù)后改善，排除由于腦出血引起的疾病進(jìn)展，當(dāng)時(shí)由于患者本身進(jìn)食困難，營(yíng)養(yǎng)吸收差，未考慮由于藥物引起的不良反應(yīng)，故繼續(xù)使用。第4天復(fù)查血常規(guī)，白細(xì)胞、紅細(xì)胞及血小板下降更明顯，并乏力嗜睡，當(dāng)時(shí)已留置鼻飼管，并每日進(jìn)食流質(zhì)，且未用其他可能會(huì)導(dǎo)致三系減少的藥物，考慮為鹽酸莫西沙星注射液引起的三系減少，故停用莫西沙星，并積極對(duì)癥治療。治療后精神略好轉(zhuǎn)，未再使用該藥，用藥與不良反應(yīng)的出現(xiàn)有合理的時(shí)間關(guān)系[1]，并能夠排除合并藥物的作用，根據(jù)藥品不良反應(yīng)反應(yīng)因果關(guān)系判斷標(biāo)準(zhǔn)：考慮可能為鹽酸莫西沙星注射液引起的三系血細(xì)胞減少。

莫西沙星為第4代喹諾酮類具有廣譜抗菌活性的8-甲氧基氟喹諾酮類抗菌藥物。適用于上呼吸道和下呼吸道感染的成人(≥18歲)，如急性鼻竇炎、慢性支氣管炎急性發(fā)作、社區(qū)獲得性肺炎，以及皮膚和軟組織感染[2]。莫西沙星不良反應(yīng)發(fā)生率低，說(shuō)明書上記載除致惡心和腹瀉外，其他不良反應(yīng)發(fā)生率<3%。臨床試驗(yàn)中，莫西沙星的絕大多數(shù)不良反應(yīng)均為輕中度[3]。最常見的不良反應(yīng)有：神經(jīng)系統(tǒng)損傷如頭暈、頭痛、幻覺(jué)、運(yùn)動(dòng)失調(diào)甚至誘發(fā)癲等；心血管系統(tǒng)反應(yīng)如QT間期延長(zhǎng)，消化系統(tǒng)反應(yīng)如惡心、嘔吐、消化不良等[4-5]。國(guó)內(nèi)有關(guān)莫西沙星致血液系統(tǒng)反應(yīng)的報(bào)道較少[6-8]。查閱2009年以后關(guān)于莫西沙星不良反應(yīng)的相關(guān)文獻(xiàn)[6，9-10]，有4篇莫西沙星致白細(xì)胞減少的報(bào)道，出現(xiàn)白細(xì)胞、中性粒細(xì)胞降低，均出現(xiàn)在用藥后3～20 d，停藥3～5 d后，白細(xì)胞均有所上升并恢復(fù)正常。文獻(xiàn)[11]報(bào)道，喹諾酮類(如環(huán)丙沙星、氧氟沙星、培氟沙星等)導(dǎo)致的白細(xì)胞減少通常較輕微、并且是暫時(shí)的和可逆的，在及時(shí)停藥后未造成不良后果。

本例患者結(jié)合臨床癥狀、實(shí)驗(yàn)室檢查及體檢，墜積性肺炎診斷明確。首先，莫西沙星和青霉素類、頭孢菌素類、氨基苷類、大環(huán)內(nèi)酯類和四環(huán)素類抗菌藥無(wú)交叉耐藥性。該藥不需做皮試，半衰期長(zhǎng)，用藥每日1次。其次，墜積性肺炎屬于細(xì)菌感染性疾病，多為混合感染，莫西沙星作為廣譜抗菌藥物，對(duì)其治療有效。再者，患者為老年女性，莫西沙星為雙通道代謝的抗菌藥物，可降低對(duì)肝腎的損傷。這些特點(diǎn)決定了莫西沙星的臨床使用覆蓋面很廣，因此予以經(jīng)驗(yàn)性應(yīng)用莫西沙星。

莫西沙星致三系減少的報(bào)道少見，患者既往無(wú)藥物過(guò)敏史，應(yīng)用莫西沙星前未用過(guò)任何藥物，故可排除其他引起不良反應(yīng)因素。目前莫西沙星致白細(xì)胞及中性粒細(xì)胞減少的機(jī)制仍不十分清楚，可能由免疫系統(tǒng)介導(dǎo)，或與骨髓的直接抑制有關(guān)：①莫西沙星作為抗原與血細(xì)胞膜蛋白或血漿蛋白結(jié)合獲得免疫原性，從而刺激機(jī)體產(chǎn)生藥物抗原特異性的抗體，其再與藥物結(jié)合的白細(xì)胞作用，或與藥物結(jié)合形成抗原-抗體復(fù)合物后，再與具有IgG-Fc受體的白細(xì)胞結(jié)合，引起白細(xì)胞減少；②莫西沙星抗菌作用機(jī)制為干擾Ⅱ、Ⅳ拓?fù)洚悩?gòu)酶，而相似的拓?fù)洚悩?gòu)酶與哺乳動(dòng)物DNA的形成和功能有關(guān)，莫西沙星可能抑制了骨髓干細(xì)胞DNA合成，導(dǎo)致白細(xì)胞減少[6]。本例患者用藥后短時(shí)間內(nèi)出現(xiàn)較為嚴(yán)重的白細(xì)胞、中性粒細(xì)胞及血小板降低。醫(yī)生及時(shí)停藥，并更改其他抗菌藥物進(jìn)行抗感染治療。

綜上所述，建議臨床在給患者服用莫西沙星時(shí)，應(yīng)詳細(xì)詢問(wèn)藥物過(guò)敏史，高度重視鹽酸莫西沙星注射液引起的不良反應(yīng)。同時(shí)，也應(yīng)注意對(duì)患者進(jìn)行血常規(guī)的監(jiān)測(cè)，一旦發(fā)現(xiàn)異常應(yīng)立即停藥，必要時(shí)可加用重組人粒細(xì)胞刺激因子，迅速糾正中性粒細(xì)胞減少。