韓廣弢，高馮綜述 李皓桓審校

金屬植入物廣泛用于外科手術(shù)，包括骨科、心胸外科、血管和頜面外科及牙科[1-2]。雖然許多個(gè)例報(bào)道相關(guān)的金屬植入物對(duì)局部和全身的影響，但是缺乏有力的證據(jù)來(lái)支持或反駁是由過(guò)敏反應(yīng)引起的。尚有少數(shù)病例報(bào)道在對(duì)植入物有過(guò)敏反應(yīng)的標(biāo)準(zhǔn)TKA中，認(rèn)為“低變應(yīng)原性”植入物與癥狀的緩解有關(guān)。鑒于對(duì)髖關(guān)節(jié)置換術(shù)中金屬植入物存在的問題仍不清楚。在某些國(guó)家或地區(qū)，人們已經(jīng)接受了可能存在金屬相關(guān)植入物過(guò)敏的證據(jù)，如澳大利亞人工關(guān)節(jié)置換登記冊(cè)表明，金屬超敏反應(yīng)是2012年登記冊(cè)中髖關(guān)節(jié)置換術(shù)的第五大常見反應(yīng)，占所有置換問題的5.9%。在2014年的報(bào)告中，措詞從“金屬敏感性”改為“金屬相關(guān)病理學(xué)”，與該術(shù)語(yǔ)相關(guān)的全髖關(guān)節(jié)置換術(shù)(THA)達(dá)0.5%。2012年TKA的術(shù)語(yǔ)更改與金屬敏感性相同，導(dǎo)致全膝關(guān)節(jié)置換術(shù)產(chǎn)生的原因?yàn)?.3%；2014年，將TKA的1.8%歸因于“金屬相關(guān)病理學(xué)”[3]。該術(shù)語(yǔ)仍然令人困惑，兩極化的觀點(diǎn)表明，對(duì)于金屬過(guò)敏作為一種與植入物有關(guān)的深層現(xiàn)象存在分歧。文章旨在研究文獻(xiàn)并探討潛在的過(guò)敏機(jī)制。

1 過(guò)敏反應(yīng)

過(guò)敏反應(yīng)屬免疫系統(tǒng)超敏性疾病的復(fù)雜范圍，它是對(duì)通常無(wú)害物質(zhì)的過(guò)度反應(yīng)。關(guān)于超敏反應(yīng)的過(guò)敏經(jīng)典定義是免疫學(xué)介導(dǎo)的Ⅰ型反應(yīng)。由于抗原與IgE交聯(lián)導(dǎo)致肥大細(xì)胞脫粒和釋放血管活性生物分子，而這種反應(yīng)在數(shù)秒至數(shù)分鐘即可發(fā)生，因此發(fā)生了該反應(yīng)。這種由IgE介導(dǎo)的反應(yīng)不會(huì)因金屬植入物而發(fā)生，以往未出現(xiàn)金屬假體植入后的過(guò)敏反應(yīng)。聚甲基丙烯酸甲酯(PMMA)被認(rèn)為是使用膠黏劑固定后死亡的過(guò)敏反應(yīng)原因[4]。很難證明這一聯(lián)系，因?yàn)樾g(shù)后心血管衰竭被公認(rèn)是骨水泥植入綜合征。金屬粒子本身不會(huì)刺激免疫系統(tǒng)，但必須與蛋白質(zhì)發(fā)生交叉反應(yīng)，然后復(fù)合物可以作為能夠引起免疫應(yīng)答中T細(xì)胞介導(dǎo)的超敏性反應(yīng)。動(dòng)態(tài)磨損植入物中的金屬磨損碎片可能會(huì)因預(yù)期和非預(yù)期的軸承表面的相互作用而發(fā)生，以及金屬與組織中所含液體不可避免地腐蝕而產(chǎn)生金屬離子。靜電植入物由于與潮濕的組織接觸而腐蝕，同樣可以產(chǎn)生金屬離子，而不會(huì)產(chǎn)生磨損顆粒。已證明金屬碎片不僅位于植入物周圍組織中，而且還遷移至與金屬碎片全身性擴(kuò)散相一致的關(guān)節(jié)外組織，包括骨髓、淋巴結(jié)和肝臟，引發(fā)過(guò)敏反應(yīng)的產(chǎn)生[5]。

1.1 金屬離子的局部效應(yīng) 比皮膚癥狀發(fā)展更嚴(yán)重的問題可能是金屬超敏性對(duì)植入物骨界面不可觀察的局部作用[6]。聚乙烯碎片已被深入研究，導(dǎo)致松動(dòng)的途徑早已建立[7]。在髖關(guān)節(jié)置換中，植入物松動(dòng)最大預(yù)測(cè)因素是聚乙烯的線性磨損率每年>0.1 mm。聚合物碎片會(huì)激活先天或非特異性免疫系統(tǒng)。這種類型的免疫反應(yīng)是防御性免疫系統(tǒng)的第一道防線，最初不包括過(guò)敏反應(yīng)途徑，因該途徑涉及淋巴細(xì)胞。免疫系統(tǒng)對(duì)關(guān)節(jié)成形術(shù)失敗的反應(yīng)的公認(rèn)理解是，顆粒物質(zhì)會(huì)引起先天性或非特異性反應(yīng)。先天免疫系統(tǒng)的功能既是宿主的第一道防線，又是向特定或適應(yīng)性免疫系統(tǒng)的抗原呈遞。研究證明，淋巴細(xì)胞種群的適應(yīng)性反應(yīng)是金屬誘導(dǎo)的直接結(jié)果。適應(yīng)性免疫系統(tǒng)是細(xì)胞介導(dǎo)的，并通過(guò)特定抗原刺激或激活后利用其他細(xì)胞系的吸引力[8]。

金屬碎片和其他顆粒物質(zhì)的局部影響并非總是可預(yù)測(cè)的，但是已對(duì)顆粒的生物反應(yīng)性進(jìn)行了一些概括：炎性反應(yīng)與顆粒負(fù)荷呈正比；金屬顆粒比聚合物碎片更具促炎性；產(chǎn)生磨損顆粒會(huì)通過(guò)巨噬細(xì)胞攝取引起破骨細(xì)胞活化。

核因子κB受體激活劑是激活骨破骨細(xì)胞吸收的最終通用途徑，繼而由促炎性激活因子如白介素1β、TNFα、IL-6和前列腺素E2(PGE2)引起種植體周圍骨溶解[9]。這種情況發(fā)生在與聚乙烯碎片相關(guān)的骨溶解中，并且金屬碎片可以通過(guò)不同的途徑誘導(dǎo)類似的促炎因子。聚乙烯是所有塑料中含量最多的一種，似乎與引起接觸性皮炎無(wú)關(guān)，到目前為止，還未發(fā)現(xiàn)存在聚合物過(guò)敏[10]。這些促炎因子不僅上調(diào)破骨細(xì)胞活化，而且還可下調(diào)成骨細(xì)胞作用。有研究對(duì)巨噬細(xì)胞誘發(fā)的炎性反應(yīng)程度進(jìn)行了分析，證明金屬材料大小和顆粒不規(guī)則性增加了巨噬細(xì)胞攝入金屬合金顆粒引發(fā)的炎性反應(yīng)[11]。

1.2 金屬植入物的局部和全身反應(yīng) 內(nèi)部金屬裝置是否會(huì)引起類似于經(jīng)典接觸性皮炎的局部和全身性皮膚表現(xiàn)。真皮的朗格漢斯細(xì)胞已被認(rèn)為與皮膚超敏反應(yīng)相關(guān)的主要抗原呈遞細(xì)胞(APC)。目前尚不清楚該細(xì)胞系是否負(fù)責(zé)植入相關(guān)的超敏反應(yīng)。潛在的抗原遞呈細(xì)胞(APC)包括巨噬細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞、淋巴細(xì)胞、朗格漢斯細(xì)胞、樹突狀細(xì)胞和實(shí)質(zhì)組織細(xì)胞，其中一些可能與釋放的金屬離子和顆粒的傳播有關(guān)。 TKA后皮膚反應(yīng)的發(fā)展已被標(biāo)記為過(guò)敏反應(yīng)，而且有研究指出，翻修關(guān)節(jié)后已顯示出癥狀緩解。然而，這些證據(jù)之間沒有任何因果關(guān)系[12]。同樣，在術(shù)前對(duì)金屬敏感的患者中，TKA后皮膚表現(xiàn)與發(fā)展之間沒有聯(lián)系。在一項(xiàng)前瞻性地研究TKA和術(shù)前金屬敏感性測(cè)試中，顯示26%患者術(shù)前表現(xiàn)為改良的淋巴細(xì)胞刺激試驗(yàn)(MLST)陽(yáng)性[13]。在這5種發(fā)生的濕疹反應(yīng)中(3處局限在膝蓋上，2處普遍發(fā)生在植入物上方)，在術(shù)前均為MLST陽(yáng)性。2例患者重新翻修關(guān)節(jié)以緩解癥狀，并且其MLST從陽(yáng)性變?yōu)殛幮?。但是，未行其他手術(shù)的另外3例患者的癥狀逐漸消失，并且MLST陽(yáng)性也有所逆轉(zhuǎn)。其研究中大多數(shù)術(shù)前對(duì)金屬M(fèi)LST陽(yáng)性的患者未出現(xiàn)任何皮膚反應(yīng)。共有8例患者具有金屬敏感性和陽(yáng)性檢測(cè)史，而11例患者沒有敏感性檢測(cè)史，只有2項(xiàng)陽(yáng)性的術(shù)前檢測(cè)是男性(22例女性術(shù)前MLST陽(yáng)性)[14]。雖然可能存在細(xì)胞和免疫學(xué)機(jī)制，但該途徑尚未建立且尚未證明其臨床意義。皮膚反應(yīng)的治療首先應(yīng)為皮質(zhì)類固醇激素的局部治療，治療效果良好[9]。

2 金屬植入物選擇

有學(xué)者通過(guò)德爾菲研究的共識(shí)支持了針對(duì)已證明具有金屬超敏性的患者選擇使用標(biāo)準(zhǔn)植入物[15]，認(rèn)為無(wú)論患者是否報(bào)告或已確認(rèn)斑貼試驗(yàn)，均應(yīng)使用標(biāo)準(zhǔn)植入物，而不論金屬是否過(guò)敏。其他人將使用低變應(yīng)原性股骨組件和全聚乙烯脛骨組件，用于報(bào)告金屬過(guò)敏并在實(shí)驗(yàn)室測(cè)試中呈陽(yáng)性的患者[16]。對(duì)變態(tài)反應(yīng)的最全面的系統(tǒng)評(píng)價(jià)得出結(jié)論，應(yīng)對(duì)有金屬過(guò)敏史的患者進(jìn)行過(guò)敏反應(yīng)測(cè)試，并建議一種治療方式，其中包括測(cè)試不使用植入物患者可能表現(xiàn)出過(guò)敏反應(yīng)的成分，這并非來(lái)自系統(tǒng)評(píng)價(jià)或薈萃分析，而是作者表達(dá)的觀點(diǎn)[17]。

毫無(wú)疑問，金屬植入物，無(wú)論是靜態(tài)的還是動(dòng)態(tài)的，都會(huì)產(chǎn)生會(huì)引起局部反應(yīng)的磨損碎片[18]。該局部反應(yīng)與劑量無(wú)關(guān)或不可預(yù)測(cè)，因此并非單純碎片的毒性作用，而是可能是由于免疫宿主過(guò)程。因此，存在對(duì)金屬的超敏反應(yīng)，但目前尚不能說(shuō)是過(guò)敏反應(yīng)。對(duì)金屬碎片的反應(yīng)可能引起松弛的可能性遠(yuǎn)大于皮膚表現(xiàn)問題。在某種程度上已經(jīng)建立了這種機(jī)制，但尚未在臨床中得到證實(shí)。鑒于金屬在關(guān)節(jié)置換術(shù)中的問題，研究集中在髖關(guān)節(jié)置換上，金屬碎屑的負(fù)載量顯然有所不同，這很可能代表與過(guò)敏完全不同的情況。

3 金屬植入物松動(dòng)

TKA術(shù)后組織的分析表明，經(jīng)過(guò)置換的膝蓋種植體周圍組織中存在高水平的T淋巴細(xì)胞導(dǎo)致翻修，翻修的原因不是感染或錯(cuò)位[19-22]。顆粒物和可溶性物質(zhì)均會(huì)引起炎性反應(yīng)，這是公認(rèn)的過(guò)程，會(huì)引起骨溶解，從而導(dǎo)致植入物的無(wú)菌松動(dòng)。可能是由于對(duì)顆粒和非顆粒碎片的反應(yīng)增強(qiáng)，一些人更容易出現(xiàn)松動(dòng)的風(fēng)險(xiǎn)，但是這種反應(yīng)是否是過(guò)敏尚待確定。

在組織學(xué)上，延遲型超敏反應(yīng)的局部組織反應(yīng)被描述為血管周圍淋巴細(xì)胞浸潤(rùn)(PVLI)和彌散性淋巴細(xì)胞浸潤(rùn)(DLI)[23-24]，已被證實(shí)均與延遲型超敏反應(yīng)有關(guān)。在242例翻修的TKA回顧性研究中，組織樣品用于PVLI和DLI組織學(xué)分析，40%患者發(fā)現(xiàn)有一定程度的PVLI產(chǎn)生。在THA翻修的組織中證實(shí)了類似的血管周圍組織類型，原因是金屬植入物失效[25]。在金屬髖關(guān)節(jié)置換上對(duì)金屬的局部組織反應(yīng)與延遲型超敏反應(yīng)有關(guān)，這種遲發(fā)型超敏反應(yīng)與金屬髖關(guān)節(jié)上的金屬失效有關(guān)。德國(guó)共識(shí)小組已對(duì)骨膜周圍組織進(jìn)行了深入研究。修改后的分類包括其推測(cè)與碎片過(guò)敏反應(yīng)有關(guān)的組織類型，并包含大量淋巴細(xì)胞[26]。

可能被標(biāo)記某些形式的松動(dòng)與過(guò)敏不同，但要診斷金屬敏感性并知道如何應(yīng)對(duì)翻修手術(shù)，尤其是選擇植入物，要困難得多。術(shù)前篩查金屬敏感性是否具有任何價(jià)值，仍意見不一，有學(xué)者認(rèn)為患有過(guò)敏癥的患者應(yīng)接受檢測(cè)，其結(jié)果應(yīng)影響植入物的選擇。但是，尚無(wú)證據(jù)支持此方法或證明對(duì)這種方法有好處。在分析失敗的植入物時(shí)，對(duì)失敗原因的診斷對(duì)修復(fù)成功至關(guān)重要。在沒有失敗原因的情況下以疼痛為基礎(chǔ)修改假體不會(huì)解決問題，患者也不會(huì)受益。

4 金屬植入物過(guò)敏診斷

現(xiàn)在很難診斷由于過(guò)敏引起的植入物失敗[27]，需要證明：(1)典型的富含T淋巴細(xì)胞的免疫組織病理學(xué);(2)對(duì)特定植入物衍生的過(guò)敏原的陽(yáng)性表皮斑試驗(yàn)；(3)在將植入物更換為免疫惰性的植入物后愈合反應(yīng)。盡管以上內(nèi)容可被視為證明超敏反應(yīng)的最低要求，但由于只能通過(guò)去除植入物和緩解癥狀才能實(shí)現(xiàn)診斷，因此該診斷的價(jià)值令人懷疑。實(shí)際上，存在以上表現(xiàn)，甚至修訂后癥狀的緩解也不足以作為科學(xué)假設(shè)的證據(jù)。

最近對(duì)膝關(guān)節(jié)或髖關(guān)節(jié)置換術(shù)的患者進(jìn)行金屬超敏反應(yīng)的系統(tǒng)評(píng)價(jià)和薈萃分析表明，植入物失敗患者發(fā)生金屬過(guò)敏的風(fēng)險(xiǎn)是植入物穩(wěn)定患者的2倍[28]。而陽(yáng)性超敏結(jié)果無(wú)法對(duì)植入物的狀態(tài)進(jìn)行任何預(yù)測(cè)，這表明上述發(fā)現(xiàn)可能是關(guān)聯(lián)而不是因果關(guān)系。其他研究發(fā)現(xiàn)，在失效的TKA中發(fā)現(xiàn)金屬離子水平升高，并建議在嘗試診斷TKA失效原因時(shí)可以使用鉻離子。

雖然有證據(jù)支持各個(gè)步驟，對(duì)金屬的超敏性可能在TKA無(wú)菌性松動(dòng)中起重要作用，但沒有一項(xiàng)單獨(dú)的研究支持該假設(shè)。相比之下，丹麥的注冊(cè)管理機(jī)構(gòu)數(shù)據(jù)強(qiáng)烈支持金屬過(guò)敏反應(yīng)與THA不相關(guān)的觀點(diǎn)[29]。作者得出的結(jié)論是，在由丹麥髖關(guān)節(jié)注冊(cè)表和丹麥斑貼試驗(yàn)注冊(cè)表鏈接的患者中，金屬過(guò)敏與THA之間沒有關(guān)聯(lián)。雖然將2個(gè)注冊(cè)表關(guān)聯(lián)起來(lái)可能是一個(gè)非常有效的工具，可以回答有關(guān)TKA中過(guò)敏的問題，但其使用僅限于2個(gè)帳戶。首先，研究對(duì)象是THA，而不是TKA；其次，超過(guò)70 000例患者中只有0.5%的斑貼試驗(yàn)呈陽(yáng)性，這大大低于一般人群的預(yù)期數(shù)目。其超敏反應(yīng)檢出率的有效性欠佳，因此相關(guān)的注冊(cè)表可能無(wú)助于此討論。

總而言之，目前金屬過(guò)敏作為一種過(guò)敏過(guò)程尚不能為TKA翻修進(jìn)行解釋，但其重要性和機(jī)制尚需明確。鑒于在診斷過(guò)敏之前需要滿足廣泛且臨床上無(wú)法實(shí)現(xiàn)的標(biāo)準(zhǔn)，并且需要證據(jù)來(lái)支持使用低變應(yīng)原性植入物，筆者認(rèn)為圍手術(shù)期決策算法無(wú)法指導(dǎo)臨床醫(yī)生使用未經(jīng)證實(shí)的低變應(yīng)原性成分。然而，診斷為金屬過(guò)敏的患者將繼續(xù)詢問植入物所用的材料，在關(guān)節(jié)置換后可能出現(xiàn)的任何問題都與其先前存在的過(guò)敏有關(guān)。因此需要更多的科學(xué)和臨床研究來(lái)證實(shí)。