劉 軍 付馬墨陽

我國居民結(jié)直腸癌發(fā)生率和病死率均位居惡性腫瘤的前5位，且發(fā)病年齡呈逐漸年輕化的趨勢。約25%～30%的結(jié)直腸癌患者出現(xiàn)結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移(CRML)，其中同時性及異時性各占25%，雖然CRML為晚期疾病，且病死率占結(jié)直腸癌總病死率的60%～71%，但隨著治療策略及手術(shù)方式的進步，臨床研究表明通過手術(shù)切除腫瘤可以實現(xiàn)根治[1]。治療目的也從傳統(tǒng)意義上的R0切除變?yōu)闊o疾病證據(jù)(no-evidence of disease, NED)。NED的定義是指從當(dāng)前病理學(xué)、影像學(xué)、分子生物學(xué)等檢查中均未明確腫瘤存在的證據(jù)。而在治療方式上，經(jīng)多學(xué)科團隊(multidisciplinary team，MDT)這種醫(yī)療模式，多角度、多方面評估患者并制定更有針對性的治療計劃，使得一部分最初肝轉(zhuǎn)移灶無法根除的患者，通過治療后可以轉(zhuǎn)化為可切除或達到 NED 狀態(tài)，使患者預(yù)后得到提高，生活質(zhì)量得到改善[2，3]。

一、可手術(shù)治療的治療策略

《結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移診斷和綜合治療指南(2018版)》提出肝轉(zhuǎn)移灶手術(shù)切除的標(biāo)準(zhǔn)為:①結(jié)直腸癌原發(fā)灶能夠或已經(jīng)根治性切除；②根據(jù)肝臟解剖學(xué)基礎(chǔ)和病灶范圍,肝轉(zhuǎn)移灶可完全(R0)切除,且要求保留足夠的功能性肝組織(剩余肝臟容積30%～40%,采用三維 CT、3D 數(shù)字成像技術(shù)等有助于評估剩余肝臟容積)；③患者全身狀況允許,無不可切除或毀損的肝外轉(zhuǎn)移病變,或僅為肺部結(jié)節(jié)性病灶,但不影響肝轉(zhuǎn)移灶切除決策的患者[4]。

1.手術(shù)時機的選擇：在行外科手術(shù)的時機選擇上，Chen等[5]研究有關(guān)切除時間(time to surgery, TTS)對CRML患者預(yù)后的影響，他們將TTS定義為從CRLM的診斷到首次行肝切除的時間。將281例患者分為短TTS(<3個月)，中等TTS(3～6個月)以及長TTS(>6個月)。結(jié)果顯示，雖然TTS的總生存期(OS)相似，但術(shù)后長TTS的總生存期(OS)[44個月,95% CI: 34～52個月]較短TTS[59個月,95% CI:43～79個月]及中等TTS[63個月，95% CI：52～108個月]更差(P均<0.01)。多因素分析(HR=1.6,P<0.01)顯示，術(shù)后OS與長TTS呈顯著負(fù)相關(guān)。

2.手術(shù)方式的選擇：目前可切除CRML手術(shù)治療中，手術(shù)方式的選擇尚有多種選擇。Raoux等[6]在結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移癌(synchronous colorectal cancer liver metastases, sCRLM)的手術(shù)治療中，定義有3種方式：①“傳統(tǒng)分步切除”，即首先切除原發(fā)灶而后切除肝轉(zhuǎn)移癌；②“聯(lián)合切除”，即同時切除原發(fā)灶及轉(zhuǎn)移癌；③“肝優(yōu)先切除”，即優(yōu)先切除肝轉(zhuǎn)移灶而后切除原發(fā)腫瘤。Raoux等[6]將209例sCRLM患者分為3組，分別采用不同的切除方式，結(jié)果表明3種切除方式均為可行方式，且生存率比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義，采用“聯(lián)合切除”方案的患者可能出現(xiàn)更多的并發(fā)癥。Slupski等[7]將131例病例分為聯(lián)合切除及分步切除，顯示其長期生存率類似，因此手術(shù)方式可結(jié)合患者年齡、腫瘤直徑及位置、患者經(jīng)濟狀況等綜合考慮決定。而國內(nèi)也有研究表明，設(shè)置對照組為聯(lián)合切除，試驗組為分步肝切除，通過隨訪觀察結(jié)果顯示，試驗組的預(yù)后生存率明顯高于對照組，因為分步肝切除可實時檢測到不易觀察到的癌細(xì)胞轉(zhuǎn)移，對于了解腫瘤進展以及降低殘余肝臟腫瘤復(fù)發(fā)率十分有利。對于異時性肝轉(zhuǎn)移癌中首選手術(shù)治療，而其預(yù)后比同時性肝轉(zhuǎn)移癌更好[8]。對于腫瘤切除范圍上來說，保留實質(zhì)肝切除(PSH)與肝大部切除(MH)在多發(fā)性結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移(CLM)患者中的效果仍是一個有爭議的問題。Donadon等[9]研究顯示，PSH在降低術(shù)后發(fā)生率和生存獲益方面優(yōu)于MH。只要在技術(shù)上可行，PSH應(yīng)該被認(rèn)為是替代MH的合適選擇。

隨著手術(shù)技術(shù)的進步，與腹腔鏡下結(jié)直腸癌切除術(shù)加開放肝轉(zhuǎn)移癌切除術(shù)比較，手術(shù)方式中采用腹腔鏡切除原發(fā)灶及肝轉(zhuǎn)移灶技術(shù)術(shù)中出血較少，術(shù)后住院時間較短，術(shù)后并發(fā)癥指數(shù)(PMI)更低[10]。對于基礎(chǔ)狀態(tài)較差，伴有多種基礎(chǔ)疾病以及高齡、難以耐受手術(shù)的患者而言，腹腔鏡手術(shù)相對傳統(tǒng)開腹手術(shù)治療優(yōu)勢更加明顯。而隨著3D腹腔鏡技術(shù)的成熟，在直腸癌肝轉(zhuǎn)移手術(shù)中較傳統(tǒng)的腹腔鏡技術(shù)相比，3D腹腔鏡技術(shù)更容易進行分離、切割和縫合等外科操作，尤其對于靠近膈頂?shù)母闻K腫瘤更便于手術(shù)切除。有國內(nèi)研究表明，3D腹腔鏡結(jié)合NOSE技術(shù)同期手術(shù)切除是可行的，由于無切口，術(shù)后患者可早期下床活動，減少并發(fā)癥風(fēng)險，但該術(shù)式缺乏遠(yuǎn)期療效分析及對照，因此還需進一步研究[11]。為了更加準(zhǔn)確的定位手術(shù)部位，術(shù)中可采用吲哚菁綠(ICG)熒光影像技術(shù)于術(shù)中實時明確肝轉(zhuǎn)移瘤的部位、直徑及數(shù)目，為手術(shù)切除肝腫瘤導(dǎo)航，也為患者的R0切除提供依據(jù)，并且可以減少膽管損傷、膽汁漏等術(shù)后并發(fā)癥，改善患者預(yù)后[12]。

3.射頻消融：射頻消融(radio frequency ablation,RFA)是一種通過CT或超聲等影像技術(shù)，在影像學(xué)的引導(dǎo)下經(jīng)皮穿刺，直接將射頻電極插入腫瘤組織并發(fā)出高頻射頻波，使腫瘤細(xì)胞收到熱能從而壞死的技術(shù)，RFA用于治療殘留于肝臟內(nèi)無法切除或位置較深的腫瘤，以避免肝實質(zhì)的損傷。對于肝臟轉(zhuǎn)移癌直徑<1.8cm的轉(zhuǎn)移灶更為有效[13]。行射頻消融的時機可分為：①行肝轉(zhuǎn)移灶切除時聯(lián)合應(yīng)用射頻消融；②行手術(shù)治療后再次行射頻消融治療。Chun 等[14]研究認(rèn)為，腹腔鏡直視下行射頻消融與經(jīng)皮穿刺射頻消融術(shù)比較，并發(fā)癥更少且程度更輕，腫瘤滅活更徹底。相對于單純射頻消融治療，聯(lián)合腹腔鏡下或開腹直視下操作對于特殊位置(如靠近膈頂、膈肌以及第一、第二肝門等位置單純依靠體外穿刺可能會造成損傷的轉(zhuǎn)移灶所在部位)達到更小的損傷以及更好的預(yù)后。而由于射頻消融具有精確、微創(chuàng)、可重復(fù)性的優(yōu)點，對正常組織的影響較小，可減輕手術(shù)切除肝臟體積較大造成患者術(shù)后肝衰竭[15]。同時也有研究表明，采用腹腔鏡結(jié)直腸癌根治術(shù)聯(lián)合肝轉(zhuǎn)移灶射頻消融術(shù)時，手術(shù)時間、術(shù)中出血量均小于單純腹腔鏡下結(jié)直腸癌根治術(shù)，術(shù)后并發(fā)癥總發(fā)生率低于對照組，而1年及2年復(fù)發(fā)率無明顯差別[16]。對于多發(fā)肝轉(zhuǎn)移癌患者(腫瘤數(shù)目>4個的患者)，射頻消融治療聯(lián)合外科手術(shù)切除可以獲得更好的預(yù)后效果[17]。Masuda等[18]研究顯示，在腫瘤數(shù)目>4個的患者中，手術(shù)切除聯(lián)合RFA(n=68)和單純切除(n=81)組的OS比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(5年OS: 31.9% vs 34.1%，P=0.48)，但復(fù)發(fā)率較單純切除組降低。

二、不可手術(shù)治療的治療策略

有研究表明，首次就診中可行根治性切除的結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移患者僅占10%～20%，且5年生存率較低。大部分患者首診時并不存在直接手術(shù)治療的機會，隨著技術(shù)的發(fā)展，應(yīng)用全身化療、化療聯(lián)合靶向治療、肝動脈導(dǎo)管栓塞術(shù)等方法，以期達到無疾病證據(jù)(no-evidence of disease, NED)的治療目的并限期實施手術(shù)的治療方法[19]。

1.全身化療：全身化療在術(shù)前應(yīng)用可有效改善生存質(zhì)量，并將不可切除的轉(zhuǎn)移癌轉(zhuǎn)化為可切除的情況實現(xiàn)根治，目前常用的化療方案為FOLFOX方案及FOLFIRI等[20]。有研究表明，單純化療方案聯(lián)合靶向治療可以取得更好的效果，F(xiàn)OLFOX方案聯(lián)合貝伐珠單抗治療，通過不同的機制抑制腫瘤生長，可以取得更好的效果[21]。在轉(zhuǎn)化治療后的手術(shù)時機選擇上，有研究表明轉(zhuǎn)化治療聯(lián)合靶向藥物要注意毒性不良反應(yīng)的發(fā)生，例如貝伐珠單抗可增加器官穿孔出血等風(fēng)險。Ellis等[22]研究表明，停用貝伐珠單抗后6周進行手術(shù)治療較為安全。Karoui 等[23]研究顯示，增加化療周期數(shù)顯著增加了圍術(shù)期并發(fā)癥發(fā)生率，術(shù)前行6個周期新輔助化療后再行手術(shù)治療，術(shù)后并發(fā)癥發(fā)生率為54%，而對照組為行新輔助治療≤6 個周期，其術(shù)后并發(fā)癥的發(fā)生率僅為19%。從轉(zhuǎn)化治療的時間上來說，新輔助化療應(yīng)以不超過6～8 個周期，或者不超過3～4 個月為宜[24]。

目前為了使轉(zhuǎn)化治療的生物利用度得到提高，納米級藥物傳遞系統(tǒng)(nanoscale drug delivery systems，NDDS)正在獲得重視，它可以通過不同的傳遞通路提高藥物的利用度，獲得更好的效果。目前納米制備的腫瘤治療藥物多集中在原位腫瘤的治療上。腫瘤轉(zhuǎn)移的病理機制復(fù)雜，原位腫瘤血管生成、血管浸潤、循環(huán)腫瘤細(xì)胞、血管外滲透、靶器官生長、繼發(fā)轉(zhuǎn)移等過程受到多種因素的影響。臨床醫(yī)生、生物學(xué)家和制劑師仍然需要深入研究NDDS中抗轉(zhuǎn)移的新靶點。同時，關(guān)于NDDS的臨床安全性、毒性和有效性有待于進一步研究[25]。

2.介入治療：肝動脈導(dǎo)管栓塞術(shù)(transcatheter arterial chemoembolization, TACE)是一種新型的治療不可切除的結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移的治療手段，其原理是將化療藥物沿肝動脈灌注到病灶部位，在藥物的作用下可以造成腫瘤血管栓塞，阻止腫瘤區(qū)域的血供，也可使化療藥物得到延緩釋放，提高了轉(zhuǎn)移病灶內(nèi)的藥物濃度及藥效持續(xù)時間，同時使化療藥物局限于腫瘤內(nèi)局部，使全身藥物濃度減少，化療藥物所導(dǎo)致的全身的不良反應(yīng)也相應(yīng)降低。有研究顯示，TACE治療聯(lián)合其他治療方式可以獲得更好的療效，徐毅等研究TACE聯(lián)合射頻消融治療結(jié)果顯示，聯(lián)合組臨床療效與疾病控制率(82.61%)均優(yōu)于TACE組(63.04%)，提示聯(lián)合治療能夠有效提高結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移患者的臨床療效，且聯(lián)合組患者PFS、OS均長于TACE組，表明聯(lián)合治療對于患者預(yù)后有重要意義[26]。

有研究表明，在不可切除的肝轉(zhuǎn)移癌中，射頻消融臨床效果確切，不良反應(yīng)較小，和單純?nèi)砘煴容^，采取射頻消融治療的總有效率為96.67%，高于單純?nèi)砘煹?3.33%，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)[27]。最大直徑≤3cm且個數(shù)≤3個的結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移灶，射頻消融能達到完全消融的效果，但射頻消融的患者復(fù)發(fā)率高于手術(shù)切除[28]。因此射頻消融聯(lián)合TACE可形成互補作用，在治療不可手術(shù)切除的結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移中可獲得較好的治療效果。原因可歸結(jié)于：①TACE 后碘油積聚，可在RFA治療時定位更加準(zhǔn)確，在缺乏血供腫瘤的治療中更加準(zhǔn)確地發(fā)現(xiàn)病灶; ②可徹底殺滅化療殘留病灶; ③TACE可延緩化療藥物的釋放，從而延長化療間歇期，可使患者得到充分的休養(yǎng)以接受二線或三線治療; ④部分肝轉(zhuǎn)移患者經(jīng)RFA治療后表現(xiàn)為影像學(xué)完全緩解，可將化療再次提升到“術(shù)后輔助”的階段，也非常有利于患者心理狀態(tài)的調(diào)整[29]。

三、展 望

在以往的治療觀念中，結(jié)直腸癌伴肝轉(zhuǎn)移的患者往往已經(jīng)失去手術(shù)機會，現(xiàn)如今隨著治療策略及手術(shù)方式的進步，更多的研究表明手術(shù)切除可以實現(xiàn)根治。而治療目的也從傳統(tǒng)意義上的R0切除變?yōu)闊o疾病證據(jù)，因此越來越多的結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移的晚期患者獲得了手術(shù)治療的機會，從而得到延長生命甚至NED的可能。在施行手術(shù)的時機上，現(xiàn)在的研究大多以發(fā)現(xiàn)腫瘤3個月及6個月為界限，而隨著時間的延長，預(yù)后效果更差。在手術(shù)方式上，目前主要包括：①傳統(tǒng)分步切除法；②聯(lián)合切除；③肝優(yōu)先切除。從切除范圍來講，保留肝實質(zhì)切除與肝大部切除的預(yù)后還有待于進一步研究。在不可手術(shù)治療的治療策略中，MDT成為優(yōu)化患者預(yù)后的方式，多種治療方式聯(lián)合應(yīng)用效果可能優(yōu)于單一治療方式。因此，當(dāng)前的研究已經(jīng)為治療結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移提供了多角度的思路與方式，應(yīng)當(dāng)拓寬思路，以期為患者帶來更好的預(yù)后。