高 策 蔣勇明 黃建敏

右江民族醫(yī)學(xué)院，廣西百色市 533000

腦卒中成為危害中國人健康的首位疾病，其中“2018年中國卒中預(yù)防報(bào)告”指出腦卒中占農(nóng)村和城市人口死亡人數(shù)均超過20%，腦卒中發(fā)病率逐漸增高[1]。在腦卒中眾多病因中，腦動(dòng)脈粥樣硬化扮演著重要作用。腦動(dòng)脈粥樣硬化的具體發(fā)病機(jī)制尚未明確，常見學(xué)說包括：慢性炎癥理論、氧化應(yīng)激理論、脂質(zhì)浸入理論、內(nèi)皮損傷理論、平滑肌細(xì)胞增殖理論等[2]。在眾多學(xué)說中，慢性炎癥與動(dòng)脈粥樣硬化密切相關(guān)。白細(xì)胞介素-8(Interleukin 8，IL-8)作為經(jīng)典的炎性趨化因子不僅能促進(jìn)動(dòng)脈粥樣硬化中的慢性炎癥反應(yīng)，同時(shí)也能夠促進(jìn)斑塊內(nèi)血管的再生，容易使管腔狹窄血流緩慢，導(dǎo)致腦細(xì)胞缺血出現(xiàn)神經(jīng)功能異常。本文主要從IL-8結(jié)構(gòu)與功能、預(yù)警價(jià)值、表達(dá)調(diào)節(jié)、靶向抗體、基因多態(tài)性等方面與腦動(dòng)脈粥樣硬化關(guān)系進(jìn)行綜述。

1 IL-8結(jié)構(gòu)與功能

IL-8最初是由Yoshimur通過刺激人單核細(xì)胞產(chǎn)生的具有中性粒細(xì)胞趨化功能的蛋白質(zhì)[3]。其編碼基因位于人染色體4q-13-21上，由近端啟動(dòng)子區(qū)、四個(gè)外顯子和三個(gè)內(nèi)含子組[4]。IL-8主要是通過與受體CXCR1和 CXCR2相互作用發(fā)揮其生物學(xué)效應(yīng)，其信號(hào)通過配體誘導(dǎo)的結(jié)構(gòu)變化實(shí)現(xiàn)跨膜傳遞，暴露受體的細(xì)胞內(nèi)循環(huán)和羧基末端表位促進(jìn)與功能性異源三聚體G蛋白的偶聯(lián)[5]。其發(fā)揮生物學(xué)特性包括誘導(dǎo)中性粒細(xì)胞活化、巨噬細(xì)胞浸潤和脂肪組織活化等，這些特征在動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)展中起重要作用。有研究表明IL-8的生物學(xué)活性并非固定不變，其中天然存在IL-8的NH2-末端區(qū)域的翻譯后修飾能夠影響其生物學(xué)活性，IL-8特異性位點(diǎn)瓜氨酸化可增強(qiáng)誘導(dǎo)CXCR1和CXCR2內(nèi)化的能力，可實(shí)現(xiàn)微調(diào)特定趨化因子活性目的[5]。IL-8來源于包括內(nèi)皮細(xì)胞、上皮細(xì)胞等多種細(xì)胞，對(duì)溫度、蛋白水解、酸性環(huán)境均具有高度耐受性，可以在體內(nèi)維持?jǐn)?shù)周。

2 IL-8表達(dá)對(duì)動(dòng)脈粥樣硬化的預(yù)警價(jià)值

IL-8作為重要炎癥介質(zhì)，與動(dòng)脈粥樣硬化形成密切相關(guān)。近來研究表明腦動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)病率與年齡相關(guān)性較大，其中Kimura等[6]通過分析了我國7 260例尸檢病例，結(jié)果顯示，腦動(dòng)脈粥樣硬化評(píng)分隨著死亡年齡的增加而增加。在動(dòng)脈粥樣硬化的不同時(shí)期IL-8的表達(dá)含量也不同，不僅在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中，而且在臨床研究中均能體現(xiàn)。Nie等[7]為了建立 IL-8蛋白表達(dá)與斑塊發(fā)展之間的時(shí)間相關(guān)性，通過創(chuàng)建高脂血癥動(dòng)物模型，觀測(cè)動(dòng)脈硬化病變處8周時(shí)及12周時(shí) IL-8蛋白和基因表達(dá)變化，結(jié)果表明IL-8蛋白在8周和12周表達(dá)明顯增多，IL-8蛋白表達(dá)與斑塊發(fā)展時(shí)間之間呈正相關(guān)。此外IL-8也是急性冠狀動(dòng)脈綜合征的獨(dú)立預(yù)測(cè)因子。Cavusoglu等[8]通過測(cè)量180名急性冠狀動(dòng)脈綜合征患者的基線血漿 IL-8水平，前瞻性地追蹤5年內(nèi)全部死亡率的發(fā)展，結(jié)果表明基線血漿 IL-8(作為連續(xù)變量分析)成為5年全因死亡率的重要預(yù)測(cè)因子。隨著對(duì) IL-8的深入研究，IL-8基因表達(dá)反映了與動(dòng)脈粥樣硬化的關(guān)聯(lián)，因此它被用作評(píng)估動(dòng)脈粥樣硬化的血清學(xué)指標(biāo)，為動(dòng)脈粥樣硬化的多角度研究提供參考。其中Polonskaya等[9]通過測(cè)定炎癥生物學(xué)標(biāo)志物 IL-8基因表達(dá)水平升高，證實(shí)了高水平的血管鈣化與動(dòng)脈粥樣硬化斑塊的不穩(wěn)定性相關(guān)。另有研究表明，通過測(cè)定炎癥因子IL-8等表達(dá)及分泌情況，可為動(dòng)脈粥樣硬化提供新的防治方向。其中Li等[10]證實(shí) miR-155可通過細(xì)胞因子信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)抑制分子1(Suppressor of cytokine signaling 1，SOCS1)顯著抑制ox-LDL介導(dǎo)的動(dòng)脈內(nèi)皮細(xì)胞的炎癥和凋亡，最終可減弱IL-8介導(dǎo)動(dòng)脈粥樣硬化中的炎癥反應(yīng)。因此IL-8不單單可作為反映動(dòng)脈粥樣硬化的相關(guān)性指標(biāo)，還可以作為研究動(dòng)脈粥樣硬化的血清學(xué)標(biāo)志物，為動(dòng)脈粥樣硬化篩查提供了重要的預(yù)警價(jià)值。

3 IL-8表達(dá)調(diào)節(jié)因素對(duì)動(dòng)脈粥樣硬化的影響

IL-8來源于多種細(xì)胞，因此其表達(dá)也受到很多因素的。近年來研究表明IL-8表達(dá)不僅能夠得到增強(qiáng)，同時(shí)也能受到抑制。其中Hoffmann等[11]證實(shí)IL-8的表達(dá)譜與氧化低密度脂蛋白/低密度脂蛋白的比例成反比，鋅指蛋白580(ZNF580)通過影響氧化與非氧化脂蛋白的比例來增強(qiáng)IL-8的表達(dá)和釋放。有研究表明多種途徑抑制IL-8基因表達(dá)可以實(shí)現(xiàn)拮抗腦動(dòng)脈粥樣硬化的目的。首先在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中得到了證實(shí)，Zhang等[12]通過擦拭腹主動(dòng)脈內(nèi)皮，建立了高脂飲食的再狹窄模型，應(yīng)用中藥復(fù)方珍珠調(diào)脂膠囊(FTZ)觀測(cè)IL-8等炎癥因子的表達(dá)，證實(shí)了FTZ可通過降低IL-8等炎癥因子表達(dá)減少再狹窄。其次在臨床研究中也得到了證實(shí)，Koleva等[13]發(fā)現(xiàn)脂聯(lián)素可降低血管和細(xì)胞內(nèi)IL-8的表達(dá)，從而實(shí)現(xiàn)拮抗動(dòng)脈粥樣硬化的作用。Lv等[14]證實(shí)IL-8可誘導(dǎo)內(nèi)皮細(xì)胞和血管平滑肌細(xì)胞中跨膜蛋白98(TMEM98)的表達(dá)，siRNA-TMEM98通過下調(diào)細(xì)胞間黏附分子-1(ICAM-1)的表達(dá)來抑制IL-8介導(dǎo)的內(nèi)皮細(xì)胞黏附。因此FTZ、脂聯(lián)素、siRNA-TMEM98均能夠抑制IL-8表達(dá)。IL-8基因表達(dá)的影響因素仍在不斷地研究中，通過多種途徑抑制IL-8基因表達(dá)可為后期腦動(dòng)脈粥樣硬化的治療提供新的研究方向。

4 IL-8靶向抗體聯(lián)合影像學(xué)對(duì)動(dòng)脈粥樣硬化的診斷價(jià)值

IL-8的炎癥誘導(dǎo)功能和促進(jìn)血管生成作用是導(dǎo)致腦動(dòng)脈粥樣斑塊不穩(wěn)定的重要因素。因此，腦動(dòng)脈粥樣硬化臨床準(zhǔn)確診斷十分必要。臨床中腦動(dòng)脈粥樣硬化常見診斷手段包括CTA及DSA等，但費(fèi)用相對(duì)較大。因此尋求簡單、快捷的診斷途徑十分重要。IL-8除了測(cè)定血清學(xué)指標(biāo)評(píng)估動(dòng)脈粥樣硬化外，還可以聯(lián)合常規(guī)影像學(xué)技術(shù)，這種結(jié)合大大幫助了臨床確診動(dòng)脈粥樣硬化。其中趙紅敏等[15]應(yīng)用血清脂聯(lián)素IL-8測(cè)定結(jié)合頸動(dòng)脈多普勒彩超為早期腦動(dòng)脈硬化診斷提供了很大的幫助。IL-8靶向抗體與靶細(xì)胞的結(jié)合具有高效性和特異性等特性，最新研究表明IL-8靶向抗體與影像學(xué)檢測(cè)技術(shù)結(jié)合，可提高影像技術(shù)診斷動(dòng)脈粥樣硬化準(zhǔn)確度。其中陳建福等[16]應(yīng)用IL-8單克隆抗體與 SonoVue微泡偶聯(lián)，使用這種 IL-8靶向造影劑的心肌細(xì)胞造影，能夠使造影劑快速到達(dá)責(zé)任病灶，它為研究動(dòng)脈粥樣硬化斑塊所致急性心肌梗死的特征發(fā)揮了獨(dú)特的優(yōu)勢(shì)。其次Sun等[17]發(fā)現(xiàn) IL-8靶向心肌造影超聲心動(dòng)圖能夠更好評(píng)估兔心肌缺血再灌注損傷，在灌注損傷心肌組織中 IL-8水平迅速升高，為無創(chuàng)評(píng)估心肌缺血再灌注損傷提供了新方法。因此IL-8靶向抗體可為動(dòng)脈粥樣硬化的影像學(xué)確診提供了更加精準(zhǔn)的檢測(cè)方法。

5 IL-8基因多態(tài)性與動(dòng)脈粥樣硬化的相關(guān)性

基因多態(tài)性主要指兩種或多種離散基因型或等位基因的同時(shí)和頻繁存在。當(dāng)前對(duì)基因多態(tài)性的研究方向主要在單核苷酸多態(tài)性上。IL-8基因多態(tài)性研究在支氣管哮喘、腫瘤及胰腺炎等方面較多。最近在國內(nèi)外許多研究中，IL-8基因多態(tài)性和動(dòng)脈粥樣硬化研究多數(shù)集中在IL-8啟動(dòng)子251A/T序列上。其中Zhang等[18]通過研究8 244名冠心病患者，發(fā)現(xiàn)在顯性模型中 IL-8-251A/T多態(tài)性與冠心病風(fēng)險(xiǎn)之間存在顯著相關(guān)性，中國人群在顯性模型中存在顯著相關(guān)性。有研究表明在IL-8-251A/T位點(diǎn)上攜帶TA和AA基因型更易患動(dòng)脈硬化疾病。Zhang等[19]通過觀測(cè)中國217名冠狀動(dòng)脈造影證實(shí)了冠狀動(dòng)脈疾病(CAD)和對(duì)照組之間 IL-8-251A/T基因型顯著不同，TA和AA基因型患者更可能患有 CAD。IL-8-251A/T與動(dòng)脈粥樣硬化相關(guān)性不僅在中國得到證實(shí)，同時(shí)在其他國家也得到了證實(shí)。其中Wu等[20]分析了亞群，發(fā)現(xiàn)攜帶 IL-8-251A/T單核苷酸多態(tài)性東亞人群中冠心病的風(fēng)險(xiǎn)顯著較高，特別是在東亞種族群體中。IL-8基因多態(tài)性與腦動(dòng)脈硬化相關(guān)性不僅在單一啟動(dòng)子位點(diǎn)進(jìn)行研究，同時(shí)也在IL-8+781C/T基因位點(diǎn)進(jìn)行了相關(guān)研究。其中Luo 等[21]通過研究IL-8+781C/T多態(tài)性與動(dòng)脈粥樣硬化性腦梗死的相關(guān)性，結(jié)果表明C等位基因和 CT基因型與頸內(nèi)動(dòng)脈的動(dòng)脈粥樣硬化可能有關(guān)。目前IL-8 -251A/T多態(tài)性與動(dòng)脈粥樣硬化相關(guān)性較大，但I(xiàn)L-8基因在其他位點(diǎn)與腦動(dòng)脈粥樣硬化是否存在關(guān)聯(lián)仍有待后期更深入的研究。

6 結(jié)語

因此檢測(cè)血清中IL-8表達(dá)水平，可為臨床上診斷腦動(dòng)脈粥樣硬化提供重要預(yù)警價(jià)值。IL-8的表達(dá)受多種因素的調(diào)節(jié)，通過各種途徑抑制IL-8的表達(dá)，抑制動(dòng)脈粥樣硬化慢性炎癥的進(jìn)展，為動(dòng)脈粥樣硬化的防治提供了新的研究方向。同時(shí)，IL-8靶向抗體與影像技術(shù)相結(jié)合，大大提高了動(dòng)脈粥樣硬化影像診斷的靈敏度。目前IL-8基因多態(tài)性與動(dòng)脈粥樣硬化之間的研究主要集中在IL-8-251A/T啟動(dòng)子序列上，后期可以研究其他基因位點(diǎn)與動(dòng)脈粥樣硬化之間的相關(guān)性，為基因靶向治療提供新方向。因此IL-8與腦動(dòng)脈粥樣硬化研究還有很長路要走。