韓晗，張宇禎，林佳，謝誠(chéng)

(1.蘇州大學(xué)附屬第一醫(yī)院藥學(xué)部，蘇州 215006；2.合肥市第一人民醫(yī)院藥學(xué)部，合肥 236700；3.蘇州大學(xué)附屬第一醫(yī)院心血管內(nèi)科，蘇州 215006)

1 病例介紹

患者，男，76歲，因“右側(cè)胸痛3年，加重伴咳粉紅色泡沫樣痰1 d”于2017年11月12日入住蘇州大學(xué)附屬第一醫(yī)院心血管內(nèi)科?；颊?017年10月23日于我院血液科就診，行骨髓穿刺確診為“骨髓增生異常綜合征”。2017年11月4日入住外院，實(shí)驗(yàn)室檢查：白細(xì)胞計(jì)數(shù)(WBC)5.5×109·L-1，中性粒細(xì)胞百分比(N%)70.6%，紅細(xì)胞計(jì)數(shù)(RBC)2.52×1012·L-1，血紅蛋白(HGB)77 g·L-1，血小板計(jì)數(shù)(PLT)27×109·L-1，總膽紅素(T-BiL)36.7 μmol·L-1，丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(ALT)8 U·L-1，天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(AST)19 U·L-1，血肌酐(Cr-S)89 μmol·L-1，N末端腦利鈉肽前體(NT-proBNP)162 pg·mL-1。心電圖示竇性心律，心率70次·min-1。心臟超聲未見(jiàn)明顯異常，左心室射血分?jǐn)?shù)(LVEF)70%。腹部B超提示膽囊結(jié)石多發(fā)，左腎囊腫，肝、胰、脾及右腎未見(jiàn)明顯異常。予維A酸、十一酸睪丸酮、復(fù)方皂礬丸、重組人促紅素、重組人血小板生成素、腺苷蛋氨酸等治療。11月8日實(shí)驗(yàn)室檢查：T-BiL 17.2 μmol·L-1，ALT 7 U·L-1，AST 24 U·L-1，Cr-S 80.3 μmol·L-1。11月11日予注射用地西他濱(正大天晴藥業(yè)集團(tuán)股份有限公司，批號(hào)：170526130)10 mg，每周1次，皮下注射。11月12日患者突感右側(cè)胸痛，較前明顯加重，伴大汗淋漓，胸悶氣喘，咳粉紅色泡沫樣痰，實(shí)驗(yàn)室檢查：T-BiL 33.6 μmol·L-1，ALT 67 U·L-1，AST 119 U·L-1，Cr-S 107.9 μmol·L-1，肌鈣蛋白6.2 ng·mL-1，NT-proBNP 3000 pg·mL-1。心電圖示V3導(dǎo)聯(lián)R波遞增不良，V4-V6導(dǎo)聯(lián)ST段壓低，心率133次·min-1。轉(zhuǎn)至我院，實(shí)驗(yàn)室檢查：T-BiL 49.1 μmol·L-1，ALT 98.2 U·L-1，AST 189.5 U·L-1，Cr-S 109.4 μmol·L-1，高敏肌鈣蛋白T(hs-cTn T)792.2 pg·mL-1，NT-proBNP 10 494 pg·mL-1。既往有“高血壓病”病史5年余，近2年因血壓偏低未服用降壓藥物；3年前發(fā)現(xiàn)“胃、十二指腸球部潰瘍，慢性淺表性胃炎”，規(guī)律藥物治療(具體不詳)；否認(rèn)“糖尿病、腎病”等慢性病史；否認(rèn)“肝炎、結(jié)核”等傳染病史。無(wú)藥物、食物過(guò)敏史。入院診斷：急性心力衰竭，肝腎功能不全，骨髓增生異常綜合征，胃、十二指腸潰瘍，慢性淺表性胃炎。入院體檢：體溫37.2℃，脈搏124次·min-1，呼吸30次·min-1，血壓140/85 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)。兩肺呼吸音粗，兩肺可聞及干濕啰音。心率124次·min-1，律齊。雙下肢無(wú)水腫。入院第2天(2017年11月13日)實(shí)驗(yàn)室檢查：T-BiL 109.7 μmol·L-1，ALT 249 U·L-1，AST 3858.7 U·L-1，Cr-S 163.3 μmol·L-1，國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)化比值(INR)2.79，hs-cTn T 1842 pg·mL-1，NT-proBNP 24 942 pg·mL-1。心臟B超檢查示左室前壁、前間隔基底段腱索水平以下、前壁、室間隔中段及整個(gè)心尖部室壁活動(dòng)幅度減弱，LVEF 35%。予異甘草酸鎂、谷胱甘肽降酶，螺內(nèi)酯抑制心肌重構(gòu)，曲美他嗪改善心肌代謝。入院第6天(2017年11月17日)實(shí)驗(yàn)室檢查：Cr-S 77.2 μmol·L-1，hs-cTn T 565.5 pg·mL-1，NT-proBNP 3396 pg·mL-1。心臟B超檢查示左室前壁、前間隔中段及整個(gè)心尖部室壁活動(dòng)幅度減弱，LVEF 44%。予腺苷蛋氨酸降膽紅素，調(diào)整為多烯磷脂酰膽堿降酶。入院第8天(2017年11月19日)實(shí)驗(yàn)室檢查：T-BiL 208.2 μmol·L-1，ALT 542.6 U·L-1，AST 86.8 U·L-1，INR 1.46，hs-cTn T 815.2 pg·mL-1，NT-proBNP 2094 pg·mL-1。入院第11天(2017年11月22日)實(shí)驗(yàn)室檢查：T-BiL 153.1 μmol·L-1，ALT 210.3 U·L-1，AST 59.4 U·L-1，Cr-S 84.7 μmol·L-1，hs-cTn T 609.1 pg·mL-1，NT-proBNP 1241 pg·mL-1。心臟B超檢查未見(jiàn)室壁活動(dòng)幅度明顯異常，LVEF 71%。加用熊去氧膽酸、膽寧片降膽紅素，乙酰半胱酰胺降酶。入院第15天(2017年11月26日)實(shí)驗(yàn)室檢查：T-BiL 66.5 μmol·L-1，ALT 84.6 U·L-1，AST 34.3 U·L-1，hs-cTn T 307.9 pg·mL-1，NT-proBNP 2506 pg·mL-1。予琥珀酸亞鐵、甲鈷胺、葉酸、紅細(xì)胞生成素等治療。入院第19天(11月30日)實(shí)驗(yàn)室檢查：WBC 6.91×109·L-1，N% 63%，RBC 2.33×1012·L-1，HGB 69 g·L-1，PLT 20×109·L-1，T-BiL 47.1 μmol·L-1，ALT 55.3 U·L-1，AST 32.4 U·L-1，Cr-S 66.6 μmol·L-1，hs-cTn T 241.7 pg·mL-1，NT-proBNP 1830 pg·mL-1。心臟B超未見(jiàn)室壁活動(dòng)幅度明顯異常，LVEF 71%。冠脈CTA示左右冠脈開(kāi)口正常，呈明顯右側(cè)優(yōu)勢(shì)型，右冠狀動(dòng)脈(RCA)近中段可見(jiàn)斑片狀混合密度斑塊影，遠(yuǎn)段可見(jiàn)低密度斑塊影，管腔輕中度狹窄，最窄處狹窄率約55%；左主干(LM)可見(jiàn)斑片狀致密影，管腔中度狹窄，最窄處狹窄率約60%；左前降支(LAD)近中段可見(jiàn)斑片狀混合密度斑塊影，管腔輕度狹窄，最窄處狹窄率約45%；左回旋支(LCX)管壁光整，管腔通暢，未見(jiàn)明顯病變。入院第24天(2017年12月5日)患者無(wú)明顯不適主訴，實(shí)驗(yàn)室檢查：T-BiL 54.6 μmol·L-1，ALT 32.6 U·L-1，AST 25.9 U·L-1，Cr-S 64.9 μmol·L-1，INR 1.22，hs-cTn T 82.43 pg·mL-1，NT-proBNP 1454 pg·mL-1，予以出院，出院診斷“急性心力衰竭，肝腎功能不全，骨髓增生異常綜合征，胃、十二指腸潰瘍，慢性淺表性胃炎”。出院帶藥為多烯磷脂酰膽堿、熊去氧膽酸、螺內(nèi)酯、曲美他嗪、琥珀酸亞鐵、葉酸、甲鈷胺和重組人促紅素。2018年3月14日門(mén)診復(fù)查心臟B超未見(jiàn)室壁活動(dòng)幅度明顯異常，LVEF 64%。

2 討論

本例患者入住外院時(shí)各項(xiàng)檢查指標(biāo)均未見(jiàn)明細(xì)異常，予維A酸、十一酸睪丸酮、復(fù)方皂礬丸、重組人促紅素、重組人血小板生成素、腺苷蛋氨酸等治療期間無(wú)明顯不適主訴，復(fù)查肝腎功能較前無(wú)明顯變化，后予皮下注射地西他濱10 mg第2天無(wú)明顯誘因突感右側(cè)胸痛，且較前明顯加重，伴大汗淋漓，胸悶氣喘，咳粉紅色泡沫樣痰，心電圖示竇性心動(dòng)過(guò)速，前壁導(dǎo)聯(lián)ST段壓低，查NT-proBNP、hs-cTn T、T-BiL、ALT、AST、Cr-S等指標(biāo)均較前明顯升高，心臟B超示室壁活動(dòng)幅度減弱，LVEF明顯降低，提示心功能和肝腎功能均出現(xiàn)異常，經(jīng)對(duì)癥治療11 d后上述指標(biāo)均較前明顯恢復(fù)，至24 d時(shí)已基本恢復(fù)至基線水平，故考慮可能為地西他濱引起的多器官功能損傷。

地西他濱為DNA甲基化轉(zhuǎn)移酶抑制劑，屬細(xì)胞周期S期特異性藥物，臨床上主要通過(guò)靜脈用藥治療骨髓增生異常綜合征[1]和急性髓細(xì)胞性白血病[2-3]。近年來(lái)有研究顯示，對(duì)于骨髓增生異常綜合征[4-5]、髓細(xì)胞性白血病[5-6]和轉(zhuǎn)移性黑素瘤[7-8]患者予以皮下注射小劑量地西他濱亦能取得良好的臨床療效。地西他濱最主要的不良反應(yīng)為骨髓抑制，此外還可涉及心血管系統(tǒng)、中樞神經(jīng)系統(tǒng)、呼吸系統(tǒng)、內(nèi)分泌系統(tǒng)和消化系統(tǒng)等，其中高膽紅素血癥、轉(zhuǎn)氨酶升高、心動(dòng)過(guò)速和心力衰竭在說(shuō)明書(shū)和文獻(xiàn)報(bào)道中的發(fā)生率分別為6%，10%，6%和<5%[9-10]。經(jīng)查閱萬(wàn)方、維普、中國(guó)知網(wǎng)和MEDLINE數(shù)據(jù)庫(kù)，未見(jiàn)地西他濱致多器官功能損傷的報(bào)道，而該患者出現(xiàn)的急性心功能損傷且短期內(nèi)即恢復(fù)至正常水平，考慮可能是由于DNA甲基化轉(zhuǎn)移酶抑制劑的超敏反應(yīng)所致[11]。

綜上所述，雖然皮下注射地西他濱可能是一種更為安全、有效的治療方案，但在應(yīng)用過(guò)程中仍應(yīng)對(duì)其加強(qiáng)監(jiān)護(hù)，尤其是一些罕見(jiàn)的和難以預(yù)測(cè)的不良反應(yīng)，一旦出現(xiàn)可疑癥狀或指標(biāo)異常應(yīng)時(shí)停藥并進(jìn)行積極有效的治療。