劉慧

(北京市海淀醫(yī)院藥劑科，北京 100080)

1 病例介紹

患者，女，63歲。于2017年7月5日行腹腔鏡下結(jié)腸癌根治術(shù)。手術(shù)后病理檢查：結(jié)腸(降結(jié)腸和乙狀結(jié)腸交界)中分化黏液腺癌，潰瘍型，PT4bN1bM0。手術(shù)后恢復(fù)良好，于2017年8月2日、8月23日、9月13日、10月31日、11月22日、12月14日予以奧沙利鉑150 mg(第1天)+卡培他濱1500 mg口服(第1～14天)化療?；颊?個月前復(fù)查發(fā)現(xiàn)肺部結(jié)節(jié)，考慮轉(zhuǎn)移可能，行 K-ras 基因檢測結(jié)果為野生型，化療方案改為FOLFIRL方案(伊立替康+亞葉酸鈣+氟尿嘧啶)聯(lián)合西妥昔單抗(德國默克公司，批號：242144)化療。治療經(jīng)過：患者于2018年7月19日行FOLFIRL方案(伊立替康300 mg靜脈滴注+亞葉酸鈣300 mg靜脈滴注+氟尿嘧啶0.625 g靜脈注射+氟尿嘧啶2.0 g泵入)聯(lián)合西妥昔單抗800 mg靜脈滴注化療，并給予苯海拉明注射液、地塞米松注射液預(yù)防過敏，多拉司瓊注射液止吐。并于2018年7月26日給予西妥昔單抗400 mg靜脈滴注。用藥3 d后，患者出現(xiàn)雙頰及下頜散在炎性丘疹、膿皰，考慮為西妥昔單抗所致的皮疹?；颊哐Ｒ?guī)檢查：白細(xì)胞(WBC)11.48×109·L-1，中性粒細(xì)胞8.25×109·L-1。給予莫匹羅星軟膏涂擦膿皰疹處聯(lián)合米諾環(huán)素膠囊口服后，患者皮疹干癟、消退。

2 討論

西妥昔單抗聯(lián)合FOLFIRI 等化療方案可用于 K-ras 基因野生型的晚期或轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌的一線治療。患者行西妥昔單抗聯(lián)合FOLFIRI方案化療后出現(xiàn)嚴(yán)重的痤瘡樣皮疹，考慮與治療藥物有關(guān)。FOLFIRI方案的主要不良反應(yīng)為惡心嘔吐(71.87%) 、腹瀉(44.44%) 、中性粒細(xì)胞減少癥(77.78%) 及神經(jīng)毒性(55.56%) 等。西妥昔單抗為表皮生長因子受體(epithelial growth factorreceptor，EGFR) 阻斷藥，通過結(jié)合并阻斷EGFR 發(fā)生同型二聚體化反應(yīng)，抑制受體蛋白酪氨酸激酶磷酸化，使腫瘤細(xì)胞凋亡及血管生長受到抑制。西妥昔單抗最常見的不良反應(yīng)，如中性粒細(xì)胞減少癥(31%) 、腹瀉(24%) 、白細(xì)胞減少癥(17%) 、乏力(14%) 和痤瘡樣皮疹(14%)，其中痤瘡樣皮疹是 EGFR 阻斷劑共有的不良反應(yīng)[1-2]。痤瘡樣皮疹在接受西妥昔單抗治療的患者中發(fā)生率80%～86%，而其他皮膚毒性反應(yīng)發(fā)生率較皮疹發(fā)生率稍低[3]。

通常認(rèn)為，西妥昔單抗對濾泡及濾泡間細(xì)胞表皮生長信號傳導(dǎo)通路的干擾是引起皮疹發(fā)生的關(guān)鍵原因，可導(dǎo)致正常上皮細(xì)胞生長受抑，皮膚屏障破壞，同時伴有炎癥細(xì)胞化學(xué)誘導(dǎo)物釋放，從而誘導(dǎo)白細(xì)胞積聚，釋放蛋白酶類導(dǎo)致角質(zhì)化細(xì)胞凋亡。大量凋亡細(xì)胞在真皮層下蓄積，合并細(xì)菌生長，進一步加重皮膚損傷，引起痤瘡樣皮疹的發(fā)生。伊立替康和氟尿嘧啶引起皮疹的發(fā)生率較低。本例患者表現(xiàn)為典型的痤瘡樣皮疹，且在輸注完西妥昔單抗后發(fā)生，考慮為輸注西妥昔單抗所致的皮疹。

痤瘡樣皮疹的嚴(yán)重程度可以預(yù)示腫瘤對西妥昔單抗的應(yīng)答強弱，是否發(fā)生痤瘡樣皮疹可以作為一個重要的臨床預(yù)后指標(biāo)[4-5]。一項 Meta 分析結(jié)果顯示，應(yīng)用西妥昔單抗后出現(xiàn)皮疹患者的治療有效率顯著高于無皮疹者，且皮疹嚴(yán)重者的治療有效率又顯著高于較輕者，皮疹及其嚴(yán)重程度與西妥昔單抗的療效有很好的一致性[6]。該患者行西妥昔單抗治療后出現(xiàn)嚴(yán)重痤瘡伴膿皰疹，分析認(rèn)為患者對西妥昔單抗敏感，療效較好。

患者出現(xiàn)雙頰及下頜散在炎性丘疹、膿皰，考慮為西妥昔單抗所致的皮疹。根據(jù)NCI CTCAE 4.0分級標(biāo)準(zhǔn)[7]及患者臨床表現(xiàn)診斷為Ⅲ級皮膚痤瘡。MASCC指南推薦對于痤瘡樣皮疹的治療局部用藥推薦激素類軟膏和抗菌藥物軟膏，全身用藥推薦多西環(huán)素100 mg，bid或米諾環(huán)素100 mg，bid，小劑量異維A酸(20～30 mg，bid)。 因此給予患者莫匹羅星軟膏涂擦膿皰疹處。莫匹羅星為局部外用抗菌藥物，適用于革蘭陽性球菌引起的膿皰病、癤腫、毛囊炎等原發(fā)性皮膚感染，該患者應(yīng)用莫匹羅星治療膿皰疹，藥物選擇合理?；颊哐Ｒ?guī)提示白細(xì)胞和中性粒細(xì)胞偏高，考慮為輸注西妥昔單抗后誘發(fā)膿皰疹所致繼發(fā)感染，且患者肝功能未見異常，因此給予患者米諾環(huán)素膠囊50 mg，bid，口服。此外，治療皮疹期間囑患者避免皮膚干燥，建議溫水洗浴，可選用沐浴油；采取適當(dāng)防曬措施；注意皮膚保濕，使用不含乙醇、香料的潤膚霜 。患者在皮疹部位應(yīng)用莫匹羅星軟膏涂擦及口服米諾環(huán)素后膿皰疹逐漸干癟、消退，痤瘡樣皮疹減少，治療方案有效。

根據(jù)西妥昔單抗說明書提示：當(dāng)發(fā)生3級皮膚反應(yīng)時，需要停藥，待皮膚反應(yīng)恢復(fù)為2級時才能繼續(xù)治療；若3級皮膚反應(yīng)是第一次發(fā)生時，再次治療時無需調(diào)整西妥昔單抗的劑量 ；對于此患者，為第一次發(fā)生3級皮膚反應(yīng)，因此建議先停藥，待皮膚毒性反應(yīng)恢復(fù)至2級后可繼續(xù)足量使用西妥昔單抗。