伍勇，龔開政，杜林

(揚(yáng)州大學(xué)附屬醫(yī)院 揚(yáng)州市第一人民醫(yī)院心內(nèi)科，江蘇 揚(yáng)州 225001)

目前國(guó)內(nèi)外對(duì)頑固性高血壓(resistant hypertension，RH)的定義不同。2018年，美國(guó)心臟協(xié)會(huì)最新對(duì)RH的定義為：在充分改善生活方式的前提下，聯(lián)合使用包括一種長(zhǎng)效鈣離子通道阻滯劑、一種血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑(或血管緊張素受體阻滯劑)和一種利尿劑這3種降壓藥，且每種降壓藥需達(dá)到最大劑量或最大耐受量的情況下，血壓未能達(dá)標(biāo)者，或至少4種降壓藥聯(lián)合使用才能使血壓達(dá)標(biāo)者[1]；而最新的《中國(guó)高血壓防治指南2018年修訂版》[2]中對(duì)RH的定義為：在改善生活方式的基礎(chǔ)上應(yīng)用了可耐受的足夠劑量且合理的3種降壓藥物(包括一種噻嗪類利尿劑)至少治療4周后，診室和診室外(包括家庭血壓或動(dòng)態(tài)血壓監(jiān)測(cè))血壓值仍在目標(biāo)水平之上，或至少需要4種藥物才能使血壓達(dá)標(biāo)者。國(guó)外有研究顯示，在高血壓患者中，RH患者占10%～30%[3-8]。與普通高血壓相比，由于RH病因錯(cuò)綜復(fù)雜，血壓難以控制達(dá)標(biāo)，因而成為高血壓臨床治療的難點(diǎn)[9]。有研究證實(shí)，RH患者由于血壓較高，病程較長(zhǎng)，更容易發(fā)生腦卒中、心力衰竭、腎功能損害等并發(fā)癥，成為高血壓人群的頭號(hào)健康殺手[10]。因此，對(duì)RH患者進(jìn)行正確的診斷和治療，對(duì)提高患者血壓達(dá)標(biāo)率，降低并發(fā)癥發(fā)生率及病死率具有重要意義。現(xiàn)就RH的診斷與治療進(jìn)展予以綜述。

1 RH的診斷和評(píng)估

1.1假性RH 臨床常忽視假性RH的存在，導(dǎo)致假性RH的原因主要有以下幾點(diǎn)。①血壓測(cè)量偏差：血壓計(jì)精確性差、患者血壓測(cè)量前未休息、血壓袖帶大小、聽診器位置放置錯(cuò)誤、測(cè)量時(shí)患者上臂未與心臟處于同一水平等均會(huì)導(dǎo)致血壓測(cè)量不準(zhǔn)確；②治療依從性：部分患者，尤其是老年患者，由于年齡增長(zhǎng)，記憶力減退，可能出現(xiàn)漏服藥物現(xiàn)象，因此，要注意檢查患者的剩余藥量，判斷是否存在漏服現(xiàn)象；③白大衣效應(yīng)：白大衣效應(yīng)即單純?cè)\室高血壓，這種白大衣效應(yīng)會(huì)增加降壓藥物的劑量和種類，對(duì)患者血壓的控制極為不利[11]。有研究顯示，20%～30%的RH與白大衣效應(yīng)有關(guān)[12]。因此，需結(jié)合24 h 動(dòng)態(tài)血壓檢查和家庭自測(cè)血壓了解真實(shí)的血壓控制情況，診斷RH時(shí)應(yīng)積極排除假性RH。Wei等[13]認(rèn)為，動(dòng)態(tài)血壓監(jiān)測(cè)是診斷RH的金標(biāo)準(zhǔn)，能區(qū)分單純性夜間高血壓、持續(xù)性高血壓和白大衣高血壓。

1.2用藥不佳和不良生活習(xí)慣 在排除假性RH后，根據(jù)RH的定義，了解患者對(duì)藥物治療的堅(jiān)持情況以及是否改變生活方式。在藥物治療情況上，據(jù)相關(guān)研究顯示，在初次診斷為高血壓的患者中，第一年內(nèi)約40%的患者不能堅(jiān)持用藥，而影響用藥的原因主要有藥物不良反應(yīng)、患者經(jīng)濟(jì)狀況等[14]。醫(yī)護(hù)人員可以通過(guò)直接詢問、檢查藥物數(shù)量、監(jiān)測(cè)患者血液、尿液中相關(guān)藥物代謝情況等來(lái)了解患者的用藥情況。在生活習(xí)慣上，不良生活習(xí)慣是導(dǎo)致血壓控制不良的重要因素，如喜歡高鈉、偏咸的食物，長(zhǎng)期焦慮狀態(tài)或大量吸煙，睡眠質(zhì)量差等，部分患者在血壓控制達(dá)標(biāo)后便會(huì)回到以往的生活方式上，因此，醫(yī)護(hù)人員可以通過(guò)詢問患者及家屬了解患者的生活習(xí)慣。

1.3繼發(fā)性高血壓 在確診RH后，需要明確繼發(fā)性高血壓的原因，如腎動(dòng)脈狹窄、腎實(shí)質(zhì)性疾病、庫(kù)欣綜合征、原發(fā)性醛固酮增多癥、阻塞性睡眠呼吸暫停、服用含甘草素豐富的食物或使用其他能升高血壓的藥物等[15]，可通過(guò)腎上腺CT了解有無(wú)腎上腺疾病導(dǎo)致繼發(fā)性高血壓，根據(jù)腎動(dòng)脈彩色超聲或造影明確有無(wú)腎動(dòng)脈狹窄導(dǎo)致繼發(fā)性高血壓等。腎動(dòng)脈狹窄是導(dǎo)致RH最常見的繼發(fā)性原因之一，如果患者血壓控制良好卻突然出現(xiàn)對(duì)藥物治療抵抗或出現(xiàn)高調(diào)的全收縮期腎血管雜音應(yīng)高度懷疑腎動(dòng)脈狹窄；而原發(fā)性醛固酮增多癥患者血漿醛固酮水平增加會(huì)引起循環(huán)容量負(fù)荷過(guò)重，導(dǎo)致血壓難以控制。

1.4其他影響因素

1.4.1外源性藥物干擾 阿司匹林等非甾體抗炎藥幾乎對(duì)所有降壓藥物的作用機(jī)制都有干擾作用，可以直接引起患者血壓升高[1,16]。此外，現(xiàn)在避孕藥物種類繁多，藥理作用復(fù)雜，但并非人人適用，避孕藥中的喹諾酮成分可導(dǎo)致血壓升高[17]。有調(diào)查研究顯示，30～39歲婦女中長(zhǎng)期口服避孕藥者比不服藥者發(fā)生心肌梗死的風(fēng)險(xiǎn)高4倍[18]，可能與避孕藥中孕激素通過(guò)對(duì)血脂代謝的影響降低血中高密度脂蛋白而加速冠狀動(dòng)脈硬化有關(guān)，另外避孕藥中雌激素成分也可導(dǎo)致造血功能亢進(jìn)、心力衰竭形成和冠狀動(dòng)脈痙攣。

1.4.2合并癥 合并癥與RH具有密切關(guān)聯(lián)，如合并糖尿病，有研究顯示，高血壓患者合并糖尿病是導(dǎo)致血壓難以控制的重要危險(xiǎn)因素[19]；合并慢性腎病、肥胖癥，肥胖是導(dǎo)致高血壓的原因之一，肥胖癥患者因水鈉潴留而導(dǎo)致降壓治療抵抗增加，不利于血壓的控制，而慢性腎病與肥胖癥類似，水鈉潴留會(huì)增加血容量負(fù)荷，導(dǎo)致血壓升高[20]。

2 RH的治療

2.1基礎(chǔ)治療 基礎(chǔ)治療即非藥物治療，主要是通過(guò)調(diào)整患者生活方式達(dá)到控制血壓的目的。①飲食：首先減少鈉鹽的攝入，高血壓患者每日鹽攝入量不能高于5 g；其次需要平衡營(yíng)養(yǎng)，多吃蔬菜水果、適量豆制品或魚類、奶類，少吃或不吃肥肉和動(dòng)物內(nèi)臟；最后是戒煙限酒，長(zhǎng)期大量飲酒可導(dǎo)致血壓升高，少量飲酒或不飲酒則可顯著降低高血壓的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)[21]。②控制體重：肥胖人群是高血壓發(fā)病的高危人群，控制體重、減肥能夠有效控制血壓[22]，美國(guó)2017年高血壓指南指出，超重患者減重5%～10%有利于降低血壓[1]。③保持良好的心態(tài)：精神、心理壓力過(guò)大會(huì)顯著增加心血管風(fēng)險(xiǎn)，高血壓患者應(yīng)及時(shí)預(yù)防和緩解精神、心理壓力，必要時(shí)可尋求專業(yè)人士疏導(dǎo)治療。④提高患者治療依從性：提高患者治療的依從性無(wú)論對(duì)診治工作的順利進(jìn)行還是提高患者療效、促進(jìn)患者康復(fù)都非常重要。有研究發(fā)現(xiàn)，予以短期內(nèi)強(qiáng)化定期隨訪管理有助于增強(qiáng)醫(yī)患互信，改善患者不良生活方式，提高患者治療依從性，有助于RH患者血壓控制[23]。

2.2藥物治療 RH患者往往需要多種降壓藥物聯(lián)合治療才能有效控制血壓，因此，醫(yī)護(hù)人員首先應(yīng)了解患者病情，排除假性RH以及繼發(fā)性高血壓等，明確患者病因；其次，在治療過(guò)程中，需根據(jù)24 h動(dòng)態(tài)血壓和家庭自測(cè)血壓制定個(gè)體化服藥時(shí)間方案，并分析療效；最后，根據(jù)患者的實(shí)際病情，針對(duì)性地選擇療效高、不良反應(yīng)少的降壓藥物，確定最佳藥物和最佳聯(lián)合方案，以提高患者治療的依從性和最終的治療效果，減少藥物不良反應(yīng)的發(fā)生。目前，臨床上用于治療RH的藥物聯(lián)合方案主要有兩種：①血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑或血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑+鈣拮抗劑+長(zhǎng)效噻嗪類利尿劑；②擴(kuò)血管藥+減慢心率藥+利尿劑；如果血壓控制效果不理想，則需要聯(lián)用第4種降壓藥物，如醛固酮拮抗劑、β受體阻滯劑、α受體阻滯劑或交感神經(jīng)抑制劑、血管擴(kuò)張劑等[24]。

在RH治療中，血壓難以控制的重要原因之一是利尿劑未使用或劑量不足。有研究顯示，RH患者大多存在液體潴留，利尿劑劑量的增加可有效控制血壓[25]。因此，合理使用利尿劑對(duì)提高降壓效果具有重要意義。對(duì)于3種藥物聯(lián)合治療效果不佳的RH患者，在加用第4種藥物時(shí)，需要考慮患者的高血壓病因。此外，在治療過(guò)程中，對(duì)于一些特殊的情況應(yīng)給予針對(duì)性處理。例如，對(duì)于合并阻塞性睡眠呼吸暫停綜合征的患者，在治療時(shí)應(yīng)給予持續(xù)氣道正壓通氣，根據(jù)24 h動(dòng)態(tài)血壓監(jiān)測(cè)結(jié)果調(diào)整患者的用藥時(shí)間，并給予適當(dāng)?shù)慕祲核幬?；?duì)于合并鼻部阻塞性疾病或咽扁桃體腫大等疾病的患者，應(yīng)在手術(shù)治療基礎(chǔ)上根據(jù)患者病情酌情使用降壓藥物；對(duì)于合并腎動(dòng)脈狹窄的患者，應(yīng)積極解除狹窄，輔以降壓藥物控制血壓等。

隨著RH的研究，RH的藥物治療方法越來(lái)越多，如以內(nèi)皮素為靶向的治療等。有研究顯示，選擇性和雙重內(nèi)皮素受體拮抗劑不僅能夠降低患者血壓，還能夠改善內(nèi)皮功能、減輕炎性纖維化、逆轉(zhuǎn)血管重構(gòu)，其中選擇性內(nèi)皮素A受體的阻滯還具有保護(hù)腎臟的作用，但該藥物易出現(xiàn)體液潴留、水腫等不良反應(yīng)，部分患者還會(huì)出現(xiàn)心力衰竭，其安全性還有待進(jìn)一步研究[26-27]。此外，目前還有醛固酮合成酶抑制劑、LCZ696等藥物，療效確切，在臨床治療中可根據(jù)患者情況進(jìn)行選擇，以幫助患者更好地控制血壓。

2.3器械治療

2.3.1經(jīng)皮射頻消融去除腎交感神經(jīng)治療 經(jīng)皮射頻消融去除腎交感神經(jīng)技術(shù)是通過(guò)切斷RH狀態(tài)下存在的交感神經(jīng)，使其無(wú)法被激活，從而達(dá)到降低血壓的目的[7,28-29]。Krum等[30]首先報(bào)道了采用經(jīng)皮導(dǎo)管腎臟交感神經(jīng)射頻消融技術(shù)治療RH，證實(shí)該技術(shù)能夠顯著并持久地降低RH患者的血壓，且操作簡(jiǎn)便、并發(fā)癥少、安全性高。澳大利亞、歐洲和美國(guó)等19個(gè)中心對(duì)153例RH患者進(jìn)行經(jīng)皮射頻消融去除腎交感神經(jīng)治療HR的臨床研究顯示，術(shù)后2年患者血壓均平穩(wěn)降低，且無(wú)明顯不良反應(yīng)發(fā)生[31]。目前雖然對(duì)經(jīng)皮射頻消融去除腎交感神經(jīng)技術(shù)的研究較多，但其療效及安全性還需要進(jìn)一步前瞻性隨機(jī)臨床試驗(yàn)的驗(yàn)證，同時(shí)手術(shù)適應(yīng)證、禁忌證等尚不明確。采用介入手段選擇性切除交感神經(jīng)為RH的治療提供了非常好的思路，因此，今后需要尋求更多的臨床證據(jù)證實(shí)這項(xiàng)技術(shù)的作用和效果，給RH患者提供更好的治療方式，幫助其更快恢復(fù)。

2.3.2活化的頸動(dòng)脈竇壓力反射治療 Rheos壓力反射高血壓治療系統(tǒng)是一種可植入裝置，通過(guò)電刺激激活頸動(dòng)脈竇壓力反射，進(jìn)而激活患者自身血壓調(diào)節(jié)系統(tǒng)，從而控制血壓。目前，有試驗(yàn)表明，通過(guò)手術(shù)植入Rheos壓力反射高血壓治療系統(tǒng)后，RH患者1年內(nèi)的血壓明顯下降[32]；歐洲一項(xiàng)前瞻性試驗(yàn)表明，Rheos壓力反射高血壓治療系統(tǒng)能夠?yàn)镽H患者提供更加有效、安全的個(gè)性化治療[33]；美國(guó)食品藥品管理局的一項(xiàng)多中心、隨機(jī)雙盲試驗(yàn)表明，與安慰劑治療相比，RH患者采用Rheos系統(tǒng)降壓治療的安全性和有效性更高[34]。盡管頸動(dòng)脈壓力感受器刺激可以降低RH患者的血壓水平，但在手術(shù)過(guò)程中需暴露頸動(dòng)脈，易增加感染風(fēng)險(xiǎn)，且頸動(dòng)脈轉(zhuǎn)動(dòng)時(shí)，反射裝置也會(huì)隨之移動(dòng)，給治療增加了限制，對(duì)最終療效是否存在影響尚不明確，因此，還需要大量的試驗(yàn)和研究證實(shí)該技術(shù)的安全性和有效性。

3 小 結(jié)

RH在臨床中越來(lái)越多見，已成為危害高血壓患者身體健康的重要疾病，因此必須給予足夠的重視，積極采取診治措施。在診斷上，需排除假性RH、繼發(fā)性高血壓等，對(duì)患者做出正確的診斷，以便為后期治療提供依據(jù)；在治療上，除血壓難以控制外，RH對(duì)心、腦、腎等靶器官也存在潛在危害，同時(shí)還會(huì)增加患者心血管危險(xiǎn)，因此，除了需控制血壓，還必須保護(hù)患者靶器官，在用藥時(shí)應(yīng)合理、足量使用利尿劑、醛固酮拮抗劑等，以提高療效。此外，對(duì)于治療半年以上的RH患者，如血壓控制仍不理想，應(yīng)及時(shí)轉(zhuǎn)診至高血壓科，尋求更好的治療，以降低RH的病死率。隨著對(duì)RH病因的不斷認(rèn)識(shí)以及各種治療措施的開發(fā)，相信更多RH患者的血壓能夠得到更好控制，臨床預(yù)后也會(huì)得到改善。