張鏵文，孫波，李恩有

(哈爾濱醫(yī)科大學附屬第一醫(yī)院麻醉科，哈爾濱 150001)

丙泊酚是目前最常用的靜脈麻醉藥，屬于烷基酚類化合物，這種化合物能夠?qū)游锂a(chǎn)生催眠作用。丙泊酚的藥動學模型可以用三室模型來描述，具有迅速分布和迅速消除的特點。丙泊酚通過激活γ-氨基丁酸受體-氯離子復(fù)合物，發(fā)揮鎮(zhèn)靜催眠作用，是目前廣泛應(yīng)用于臨床椎管內(nèi)阻滯麻醉后清醒鎮(zhèn)靜的藥物[1](2275-2277)。丙泊酚靜脈輸注的時-量相關(guān)半衰期隨著連續(xù)輸注時間的增加而延長，并能夠逐步增加患者的鎮(zhèn)靜深度，增加了患者麻醉管理中不良反應(yīng)的發(fā)生率[1](824-829)。隨著我國社會逐步進入老齡化，高齡患者群體數(shù)量逐年增加，且由于老年患者機體儲備功能、各器官功能和代謝水平逐步下降，出現(xiàn)丙泊酚清醒鎮(zhèn)靜不良反應(yīng)的概率隨之增加，也可能導(dǎo)致多種不良反應(yīng)同時出現(xiàn)，從而影響預(yù)后、住院時間、醫(yī)療費用和遠期生存率。為避免丙泊酚在鎮(zhèn)靜過程中因用量過多而導(dǎo)致患者進入全身麻醉狀態(tài)、呼吸抑制或鎮(zhèn)靜過深，從而發(fā)生術(shù)后認知功能改變等不良事件，應(yīng)患者根據(jù)病情和外科允許的條件下，盡量避免或者減少丙泊酚輸注不良反應(yīng)的發(fā)生[2-3]。現(xiàn)就椎管內(nèi)阻滯下丙泊酚鎮(zhèn)靜導(dǎo)致不良反應(yīng)的因素予以綜述。

1 血流動力學反應(yīng)

由于椎管內(nèi)阻滯本身所導(dǎo)致的下肢血管擴張和肌肉松弛效應(yīng)，導(dǎo)致患者回心血量減少，血壓下降。但在一些研究中發(fā)現(xiàn)，與基礎(chǔ)水平相比，低位阻滯組肱動脈平均動脈壓降低21%，而高位阻滯組降低44%，收縮壓和舒張壓也呈比例降低，當收縮壓降至約90 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)時，血壓正常的患者脈壓顯著降低；心排血量方面，低位阻滯組心排血量最大平均減少16.2%，高位阻滯組心排血量最大平均減少31%，心臟指數(shù)也隨之降低；心率方面，在椎管內(nèi)阻滯麻醉、無物理或精神刺激、穩(wěn)定后以及不使用血管收縮藥的情況下，基礎(chǔ)意識患者的心率均勻下降；肺動脈壓方面，所有受試者肺動脈壓均降低，與平均靜息水平相比，低位阻滯組最高降低17.4%，高位阻滯組最高降低34.2%，高位阻滯組患者肺動脈壓降低達5 mmHg；盡管丙泊酚用于全身麻醉誘導(dǎo)和清醒鎮(zhèn)靜可以有效且安全地進行，但心肺不良事件卻屢見不鮮，兩者結(jié)合則加重了患者血流動力學的不穩(wěn)定性[1-5]。

2 呼吸抑制

麻醉后監(jiān)測治療室危重呼吸事件定義為任何需要干預(yù)的意外低氧血癥(血紅蛋白氧飽和度<90%)、低通氣(呼吸頻率<8次/min或動脈二氧化碳張力>50 mmHg)或上呼吸道阻塞(喘鳴或喉痙攣)[6-7]。丙泊酚對代謝性通氣控制有抑制作用，可引起急性對高碳酸血癥呼吸反應(yīng)的抑制，這種反應(yīng)是通過外周化學感受器環(huán)介導(dǎo)的[8]。盡管丙泊酚是世界范圍內(nèi)廣泛應(yīng)用的鎮(zhèn)靜藥，但也具有一定的不良反應(yīng)。首先是丙泊酚劑量因素，有學者研究了丙泊酚劑量對呼吸抑制的影響，獲得了丙泊酚對呼吸抑制的效應(yīng)室濃度EC5、EC4和EC50，其中丙泊酚對呼吸抑制的EC5為0.003 09 mg/L(95%CI2.60 mg/L～3.58 mg/L)，EC4為0.003 18 mg/L(95%CI2.57 mg/L～3.80 mg/L)，EC50為0.003 99 mg/L(95%CI2.33 mg/L～5.61 mg/L)，研究得出，丙泊酚用于腰部麻醉時呼吸抑制有效部位的EC5、EC10、EC50分別為0.003 09 mg/L、0.003 18 mg/L和0.003 99 mg/L[9]。其次，可能與術(shù)中丙泊酚和阿片類鎮(zhèn)痛藥聯(lián)合應(yīng)用所產(chǎn)生的協(xié)同作用導(dǎo)致的呼吸抑制有關(guān)，這一觀點在某些研究中被證實，與單獨使用芬太尼或丙泊酚相比，芬太尼和丙泊酚聯(lián)合使用可增加呼吸抑制和呼吸暫停的風險[10-11]。另外，Kim等[12]的研究發(fā)現(xiàn)，每小時呼吸暫停和呼吸抑制數(shù)量指數(shù)較高的患者STOP-Bang評分、阻塞性睡眠呼吸暫停評分和修改的馬氏分級(Mallampati)均較高。

3 鎮(zhèn)靜過深

由于老年人對麻醉藥物更為敏感，并且患者的術(shù)后認知功能障礙和譫妄風險高于年輕患者，所以老年患者在椎管內(nèi)阻滯期間的鎮(zhèn)靜深度要明顯區(qū)別于全身麻醉。有研究將椎管內(nèi)阻滯患者分為常規(guī)丙泊酚鎮(zhèn)靜組(RP組)和目標鎮(zhèn)靜深度在警覺/鎮(zhèn)靜評分4～5組(TS組)，結(jié)果顯示，RP組的腦電雙頻指數(shù)與全身麻醉鎮(zhèn)靜水平相符的持續(xù)時間占手術(shù)時間的32.2%，雖然術(shù)中腦電雙頻指數(shù)平均值從71±16增加到88±9(P=0.001)，但TS組持續(xù)時間占手術(shù)時間的5%仍可觀察到全身麻醉的發(fā)生；總之， RP組(15例)中有13例(87%)患者經(jīng)歷全身麻醉期，TS組(25例)中有11例(44%)患者經(jīng)歷全身麻醉期(P=0.010)，因此改變常規(guī)做法，使鎮(zhèn)靜劑滴定到臨床確定的目標鎮(zhèn)靜水平可以減少但不能消除這一事件的發(fā)生[13]。另一方面，男性和女性的生理構(gòu)造不同，女性由于心排血量、肝臟血流量等原因，其中央室容積明顯小于男性，因此男性的中央室丙泊酚血漿清除率高，而周邊室清除率低[12]。同時，女性比男性具有更高的丙泊酚葡萄糖醛酸(1.25倍)、4-羥丙酚-1-葡萄糖醛酸(2.1倍)和4-羥丙酚-4-葡萄糖醛酸(1.7倍)水平[14-15]。

在患者椎管內(nèi)阻滯麻醉期間，丙泊酚與其他種類鎮(zhèn)靜藥(如咪達唑侖、右美托咪定)、鎮(zhèn)痛藥(如骨折患者術(shù)前應(yīng)用芬太尼鎮(zhèn)痛)具有協(xié)同作用，具體表現(xiàn)為增強了丙泊酚的鎮(zhèn)靜和鎮(zhèn)痛作用，從而減少了丙泊酚的用量；丙泊酚與其他種類鎮(zhèn)靜藥聯(lián)合應(yīng)用較丙泊酚與術(shù)前鎮(zhèn)痛藥物聯(lián)合應(yīng)用所需要的劑量更少，達到所需要的鎮(zhèn)靜效果更快，因此，丙泊酚復(fù)合其他種類鎮(zhèn)靜藥物時，需要隨時觀察患者呼吸的變化，以調(diào)節(jié)丙泊酚的輸注劑量，避免呼吸抑制的發(fā)生[16-20]。

4 過敏反應(yīng)

丙泊酚導(dǎo)致嚴重過敏反應(yīng)的機制目前尚不清楚，變應(yīng)原可能是丙泊酚本身，也可能是丙泊酚的載體，其機制可能是通過免疫球蛋白E或非免疫球蛋白E介導(dǎo)的變態(tài)反應(yīng)或類過敏反應(yīng)，這兩者均可以激活肥大細胞和嗜堿粒細胞，并進一步釋放更多的免疫因子，導(dǎo)致嚴重的過敏反應(yīng)；在丙泊酚產(chǎn)生的過敏反應(yīng)中，皮膚紅斑、循環(huán)系統(tǒng)不良事件(如休克)和氣道痙攣水腫最為常見[21]。同時，關(guān)于丙泊酚過敏的報道稱，丙泊酚過敏可能是因為過敏患者自身對卵磷脂、大豆油等成分過敏，進而導(dǎo)致對丙泊酚中的卵磷脂和大豆油產(chǎn)生過敏反應(yīng)[22-24]。但Asserh?j等[23]在調(diào)查具有特異性免疫球蛋白E的患者是否對丙泊酚過敏時發(fā)現(xiàn)，丙泊酚過敏與雞蛋、大豆、花生過敏反應(yīng)無相關(guān)性。因此，丙泊酚過敏反應(yīng)的具體機制仍需要研究和探討。

5 注射痛

丙泊酚注射痛是一個常見的臨床問題，丙泊酚的注射痛可能與注射液中丙泊酚的濃度有關(guān)，例如丙泊酚-Lipuro具有允許更大比例的丙泊酚溶解于適宜的油相中，可顯著減輕疼痛[25]。有研究發(fā)現(xiàn)，丙泊酚的脂質(zhì)溶劑可激活血漿激肽釋放酶-激肽原系統(tǒng)，產(chǎn)生緩激肽，從而改變注射的局部靜脈，外周靜脈的這種修飾可能增加水相丙泊酚與血管游離神經(jīng)末梢之間的接觸，導(dǎo)致丙泊酚引起的疼痛加重[26-28]。而在注射部位皮膚上涂硝酸甘油軟膏可以減輕丙泊酚的注射痛，基于這一點，Yuan等[28]研究了液體預(yù)負荷引起的靜脈血管擴張是否能減輕疼痛，并指出在丙泊酚注射前用500 mL血漿Lyte A或Gelofusine預(yù)負荷可有效減輕丙泊酚引起的疼痛。

6 丙泊酚輸注綜合征

丙泊酚雖然是一種短效的麻醉藥，但在罕見的情況下，可能發(fā)生一種危及生命的并發(fā)癥——丙泊酚輸注綜合征，但其病理生理機制目前尚不明確。有研究表明，丙泊酚具有解偶聯(lián)作用，另一些研究則表明丙泊酚可抑制復(fù)合物Ⅰ或復(fù)合物Ⅳ或引起細胞色素C和細胞色素aa3氧化增加，又或者可抑制線粒體脂肪酸代謝[29]。雖然確切的相互作用機制并不清楚，但大多數(shù)假說都指向了線粒體的方向。有研究發(fā)現(xiàn)，麻醉開始前，肝臟中的復(fù)合物Ⅱ+Ⅲ/檸檬酸合成酶的活性比值為0.46(0.25)，骨骼肌中的活性比值為0.23(0.05)，麻醉20 h后，比值分別下降至0.17(0.03)和0.12(0.02)；單獨測定時，復(fù)合物Ⅱ+Ⅲ的活性保持正常；在丙泊酚輸注綜合征急性期接受治療的1例患者其骨骼肌也顯示出復(fù)合物Ⅱ+Ⅲ的活性選擇性降低，由此得出，丙泊酚對呼吸鏈電子流有抑制作用，輔酶Q是丙泊酚與呼吸鏈相互作用的主要位點[29]。另一研究則指出，丙泊酚輸注綜合征是長期輸注丙泊酚的危重患兒罕見但危及生命的并發(fā)癥，對患兒血液濾過前的生化分析表明，血漿中麥芽酰卡尼汀(3.3 μmol/L)和C5-?？嵬?8.4 μmol/L)濃度顯著升高，血液濾過后則恢復(fù)正常；這種患兒血液濾過前后血漿中麥芽?？嵬『虲5-?？嵬〉臐舛茸兓c長鏈?；鈮A酯進入線粒體的損傷以及線粒體呼吸鏈在復(fù)合體11處失效導(dǎo)致的脂肪酸氧化的特異性破壞相一致[30]。有研究發(fā)現(xiàn)，當丙泊酚平均劑量增加>1 mg/kg時，出現(xiàn)丙泊酚輸注綜合征的概率為1.93(95%CI1.12～3.32，P=0.018)，并且建議在重癥監(jiān)護病房不宜長期以高于5 mg/(kg·h)的速率輸注丙泊酚鎮(zhèn)靜[31]。

7 丙泊酚導(dǎo)致術(shù)后認知功能改變

術(shù)后認知功能改變是老年患者手術(shù)后最常見的并發(fā)癥之一，老年患者是一個特殊的人群，神經(jīng)系統(tǒng)和功能儲備進行性喪失與衰老有關(guān)。雖然大多數(shù)老年患者隨著年齡的增加產(chǎn)生相應(yīng)的生理代償功能是足夠的，但當機體處于應(yīng)激狀態(tài)(包括疾病、手術(shù))時，生理儲備功能受限就會表現(xiàn)出來。而神經(jīng)系統(tǒng)儲備功能的減少表現(xiàn)在有用的日常生活活動降低、對麻醉藥品敏感性增強，出現(xiàn)圍手術(shù)期譫妄和術(shù)后認知功能障礙的風險升高[32]。因此，丙泊酚鎮(zhèn)靜用藥劑量、濃度、輸注丙泊酚的方式和速度均可以導(dǎo)致患者術(shù)后認知功能障礙這一不良事件的發(fā)生[1](2283-2285)。有研究發(fā)現(xiàn)，在隨機分組的老年患者中，深鎮(zhèn)靜組與淺鎮(zhèn)靜組術(shù)后認知功能改變發(fā)生率比較差異無統(tǒng)計學意義，但在采用Charlson共病指數(shù)比較有合并癥和無合并癥分組中發(fā)現(xiàn)，在低共病指數(shù)時，較深的鎮(zhèn)靜深度比較淺的鎮(zhèn)靜深度術(shù)后認知功能改變風險增加1倍，所以，在共病指數(shù)為0時，較淺的鎮(zhèn)靜水平有利于降低術(shù)后認知功能改變的風險[32]。

8 遠期生存率降低

在椎管內(nèi)阻滯期間，鎮(zhèn)靜深度可能是一個影響患者遠期生存率的因素，這一點在老年患者中尤為明顯。Brown等[33]對術(shù)中鎮(zhèn)靜深度、共病指數(shù)評分與患者病死率的關(guān)系進行了研究，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，在椎管內(nèi)阻滯期間，丙泊酚輕度鎮(zhèn)靜組患者從術(shù)后開始到死亡的時間是深度鎮(zhèn)靜組的4.47倍；在諾丁漢評分>4的患者中，輕度鎮(zhèn)靜組的1年病死率比深度鎮(zhèn)靜組降低，輕度鎮(zhèn)靜組從術(shù)后到死亡的時間比深度鎮(zhèn)靜組長，輕度鎮(zhèn)靜對生存率的有益影響在具有較高共病性評分(Charlson或Nottingham評分>6)的患者中較為明顯，這反映了在椎管內(nèi)阻滯期間，與深度鎮(zhèn)靜相比，輕度鎮(zhèn)靜患者的1年病死率顯著降低，生存時間顯著增加；此外，為了評估術(shù)后認知功能改變是否為鎮(zhèn)靜深度和病死率之間的中介，調(diào)整了分組情況，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，輕度鎮(zhèn)靜患者與深度鎮(zhèn)靜患者1年病死率的估計危險比沒有改變，表明術(shù)后認知功能改變不太可能是導(dǎo)致術(shù)后短期死亡的疾病。

9 其他因素

患者的疾病狀態(tài)和一般狀態(tài)是影響丙泊酚不良反應(yīng)發(fā)生率的重要因素。例如，重要臟器損傷或功能不全時，丙泊酚的不良反應(yīng)發(fā)生率較高，尤其是肝腎功能不全的患者，丙泊酚的排泄會相對延遲，丙泊酚在體內(nèi)蓄積，從而導(dǎo)致鎮(zhèn)靜過深或呼吸抑制等不良事件[16,34]。而甲狀腺功能亢進患者對丙泊酚的清除率則顯著提高，達到理想的鎮(zhèn)靜深度可能需要更大的劑量或輸注速度[18]。休克患者大量失液，中央室容積減少導(dǎo)致丙泊酚在血液中的濃度增加，從而導(dǎo)致清除率降低，丙泊酚的輸注劑量也應(yīng)隨著鎮(zhèn)靜深度的改變而重新調(diào)整；相反的，大量補液后的血液稀釋、中央室容積增加導(dǎo)致丙泊酚清除率增加，作用時間縮短，丙泊酚所需劑量增加[17]。另一方面，患者的一般狀態(tài)也是影響丙泊酚用量所需要考慮的因素?；颊吆粑到y(tǒng)、循環(huán)系統(tǒng)和神經(jīng)系統(tǒng)狀態(tài)，心肺功能儲備、肝腎功能儲備等因素同時影響著丙泊酚的用量，丙泊酚具有降低血壓、心率和潮氣量的作用，用量過大容易導(dǎo)致循環(huán)系統(tǒng)波動(如血壓下降超過20%、心率<50次/min或者呼吸頻率<8次/min、血氧飽和度<93%)，因此，一般狀態(tài)差、疾病狀態(tài)嚴重、手術(shù)情況復(fù)雜的患者應(yīng)根據(jù)患者狀態(tài)和手術(shù)需要酌情適量調(diào)整丙泊酚輸注劑量和速度[21，35]。

10 小 結(jié)

椎管內(nèi)阻滯期間丙泊酚鎮(zhèn)靜出現(xiàn)不良反應(yīng)的類型、導(dǎo)致不良反應(yīng)發(fā)生的因素多種多樣，不良反應(yīng)可能單獨出現(xiàn)，也可能多種不良反應(yīng)同時發(fā)生。因此，在臨床工作中，用丙泊酚鎮(zhèn)靜前考慮患者的年齡、性別、體質(zhì)指數(shù)、疾病類型、美國麻醉醫(yī)師協(xié)會分級、術(shù)前認知功能及丙泊酚輸注方式等因素是十分必要的，以此確定患者適宜的丙泊酚輸注方式和輸注劑量，并在輸注過程中隨時觀察患者各項生命體征和意識狀態(tài)，在減輕患者焦慮緊張的情況下，盡量減少不良反應(yīng)的發(fā)生，以達到患者、醫(yī)師滿意的術(shù)中鎮(zhèn)靜效果。