劉穎，朱麗潔，張中軍

(暨南大學(xué)第二臨床醫(yī)學(xué)院 深圳市人民醫(yī)院麻醉科，廣東 深圳 518020)

疼痛是一種不愉快的情感體驗，伴隨著組織損傷，是自我保護(hù)的反射機制，同時也是手術(shù)后常見的反應(yīng)。術(shù)后疼痛多為很強的急性疼痛，不僅引起患者身體不適和心理創(chuàng)傷，而且還導(dǎo)致其內(nèi)分泌系統(tǒng)的改變，引起肺部等并發(fā)癥。手術(shù)后切口疼痛導(dǎo)致應(yīng)激反應(yīng)，會影響患者切口愈合及術(shù)后康復(fù)，延長住院時間。為了減少患者術(shù)后痛苦，降低術(shù)后并發(fā)癥以及術(shù)后應(yīng)激反應(yīng)的發(fā)生率，要做到充分的術(shù)后鎮(zhèn)痛，以縮短患者手術(shù)后的恢復(fù)期和觀察期，促進(jìn)患者早日出院[1]。目前阿片類藥物是臨床工作中最常用于術(shù)后自控鎮(zhèn)痛的藥物，而羥考酮作為強效阿片類藥物，是臨床中應(yīng)用較多、止痛效果較好的藥物，主要用于治療癌痛和急、慢性非癌性疼痛，同時也可用于急性或慢性的術(shù)后鎮(zhèn)痛[2]。羥考酮是一種半合成藥物，與嗎啡的鎮(zhèn)痛效果及不良反應(yīng)基本一致，但獲得相同止痛效果的口服劑量僅是嗎啡的一半，藥物劑量少能避免一些不良反應(yīng)，是腎功能不全和重癥患者鎮(zhèn)痛的最佳選擇。羥考酮上市時間較短，我國的臨床應(yīng)用經(jīng)驗較少。羥考酮的藥理學(xué)以及在術(shù)后鎮(zhèn)痛、癌性疼痛等方面的應(yīng)用已經(jīng)有一定的研究成果，現(xiàn)就羥考酮術(shù)后鎮(zhèn)痛的研究進(jìn)展予以綜述。

1 羥考酮藥理學(xué)

1.1純激動劑阿片類鎮(zhèn)痛藥 羥考酮是一種人工半合成的強效阿片類藥物，由生物堿蒂巴因植物衍生物中提取制成。羥考酮為純阿片μ和κ受體激動藥，主要作用部位為中樞神經(jīng)系統(tǒng)的μ阿片受體和κ阿片受體，產(chǎn)生鎮(zhèn)痛作用，其次作用于平滑?。怀酥?，還產(chǎn)生抗焦慮、欣快感等作用以及呼吸抑制、便秘、瞳孔縮小、嗜睡等不良反應(yīng)[3]。羥考酮的μ受體激動作用與其他阿片類受體(如嗎啡)相當(dāng)，但羥考酮對于κ受體的激動作用強于其他阿片類藥物，已有研究表明，κ阿片受體與腹腔內(nèi)臟器的牽扯痛相關(guān)，興奮κ阿片受體也可產(chǎn)生抗傷害的作用[4-5]。κ阿片受體除了產(chǎn)生鎮(zhèn)痛作用外，還會產(chǎn)生定向力障礙、利尿等表現(xiàn)，并且對呼吸及心血管系統(tǒng)的擾亂小。

1.2藥動學(xué) 羥考酮是一種弱堿，藥物解離常數(shù)為8.5，其脂溶性主要與血清蛋白結(jié)合，與嗎啡類似，但是兩者的脂溶性都低于芬太尼[6]。羥考酮目前有控緩釋片劑、注射劑、栓劑等劑型，通過口服、皮下和靜脈注射以及直腸、硬膜外和鼻腔等途徑給藥[7]。羥考酮口服吸收充分，生物利用度高，是嗎啡的3～4倍[8]。Olkkola等[8]通過研究發(fā)現(xiàn)，靜脈注射羥考酮起效快，可迅速達(dá)到血腦平衡。臨床用藥資料顯示，當(dāng)靜脈注射羥考酮時，其鎮(zhèn)痛效果與嗎啡相當(dāng)或為嗎啡的1.5倍[9]。

1.3藥物代謝過程 羥考酮主要經(jīng)過肝臟代謝，在首關(guān)代謝過程中，大部分通過N-去甲基化被代謝成去甲羥考酮，其鎮(zhèn)痛作用明顯弱于羥考酮；也可經(jīng)過O-去甲基化成為羥嗎啡酮，其效力估計為羥考酮的14倍[10]。盡管具有鎮(zhèn)痛活性，但在口服羥考酮后，羥嗎啡酮在血漿中濃度很低，其濃度比羥考酮在血漿中的濃度低。相關(guān)研究表明，羥考酮是口服羥考酮后的主要藥理活性劑，而不是羥嗎啡酮[11]。羥考酮的進(jìn)一步代謝通過6-酮還原為6-羥基可待因的方式進(jìn)行，并與葡糖醛酸結(jié)合，其代謝產(chǎn)物也經(jīng)腎排泄，當(dāng)腎衰竭或肝功能低下的患者使用羥考酮時，患者對藥物代謝和清除的能力降低，使羥考酮在體內(nèi)的殘存量增加，所以此類患者要減少劑量甚至不用[10]。

2 羥考酮術(shù)后鎮(zhèn)痛的臨床應(yīng)用

2.1術(shù)后內(nèi)臟疼痛 腹腔鏡手術(shù)已被各科室廣泛使用，與開腹手術(shù)相比，其優(yōu)點是對患者創(chuàng)傷小、術(shù)后恢復(fù)快。但人工氣腹對腹膜和膈肌的牽拉刺激以及手術(shù)操作等原因，導(dǎo)致腹腔鏡手術(shù)術(shù)后不僅切口疼痛，內(nèi)臟及軀體放射痛也明顯。內(nèi)臟痛是由機械性牽拉、痙攣、炎癥以及手術(shù)刺激所致，是感覺傳入神經(jīng)刺激內(nèi)臟器官活動的結(jié)果，空腔臟器壁上的感受器對牽拉性和擴張性刺激十分敏感。有研究發(fā)現(xiàn)，κ阿片受體可能在內(nèi)臟傳入纖維中是唯一的，介導(dǎo)κ阿片受體的激動抑制了傷害刺激傳入大腦的途徑，從而產(chǎn)生鎮(zhèn)痛作用[12]。

許多研究表明，羥考酮是雙μ和κ阿片受體激動藥，與其他阿片類藥物相比更能緩解內(nèi)臟痛[2,6,13]。吳周全等[14]研究發(fā)現(xiàn)，對于腹部手術(shù)后急性疼痛的抑制作用，在縫皮關(guān)腹前靜脈給予0.1 mg/mL羥考酮，能達(dá)到最佳的鎮(zhèn)痛效果，不僅可減弱腹部手術(shù)后疼痛感，還不影響患者麻醉術(shù)后蘇醒。有大量研究從藥物安全性、有效性及鎮(zhèn)痛效果等方面將羥考酮與嗎啡進(jìn)行比較，武春銀等[15]探討羥考酮在全身麻醉中腹部手術(shù)患者術(shù)后鎮(zhèn)痛的有效性和安全性，并與嗎啡相比較，該研究將60例行全身麻醉下腹部手術(shù)的患者隨機分為兩組，結(jié)果表明，兩組各時間點視覺模擬評分(visual analogue scale，VAS)和補救鎮(zhèn)痛率比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義，但羥考酮組術(shù)后不良反應(yīng)發(fā)生率顯著低于嗎啡組，羥考酮組鎮(zhèn)痛滿意度也較高。由此可知，羥考酮與嗎啡的鎮(zhèn)痛效果相當(dāng)，但其滿意度和不良反應(yīng)發(fā)生率均優(yōu)于嗎啡。因羥考酮有藥物用量少、不良反應(yīng)少的優(yōu)勢，治療時可多使用羥考酮。術(shù)后鎮(zhèn)痛是否成功，不僅與藥物本身的鎮(zhèn)痛效果有關(guān)，也與患者滿意度相關(guān)。此試驗的研究結(jié)果與錢祖超等[16]和趙艾華等[17]的研究結(jié)果基本一致。

另有研究表明，女性對于術(shù)后疼痛的耐受度更差，對疼痛感更為敏感，導(dǎo)致女性患者術(shù)后焦慮增加，嚴(yán)重影響其預(yù)后，延長住院時間[18-19]。與男性相比，女性專屬的手術(shù)為婦科宮腔鏡、子宮附件手術(shù)以及宮外孕等急診手術(shù)。申軍梅等[20]將美國麻醉醫(yī)師協(xié)會分級Ⅰ或Ⅱ級的60例婦科腔鏡患者隨機平均分為兩組，在手術(shù)結(jié)束前15 min靜脈分別給予羥考酮0.1 mg/kg和地佐辛5 mg，而且給予相同的止吐藥，整個麻醉誘導(dǎo)和維持都采用靶控輸注，同時記錄患者蘇醒期躁動評分以及術(shù)后各時間點的VAS評分，如果VAS>40分，給予曲馬多鎮(zhèn)痛補救，記錄補救患者例數(shù)，術(shù)后嘔吐、呼吸抑制等不良反應(yīng)的情況；結(jié)果表明，兩組蘇醒期躁動評分比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，羥考酮組只在術(shù)后2 h、4 h靜息VAS評分低于地佐辛組(P<0.05)，其他時間點兩者之間的差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，而羥考酮組只有惡心的發(fā)生率高于地佐辛組，其他不良反應(yīng)和鎮(zhèn)痛補救例數(shù)差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。此研究表明，羥考酮的術(shù)后鎮(zhèn)痛作用強于地佐辛，地佐辛是阿片類受體激動和拮抗藥，也是臨床上常用的止痛藥。雖然羥考酮鎮(zhèn)痛效果強于地佐辛，但是羥考酮術(shù)后惡心發(fā)生率高，需要警惕，及時使用止吐藥。研究調(diào)查顯示，在女性生殖器官腫瘤中宮頸癌是最常見的，宮頸癌根治術(shù)是主要的治療方法，但手術(shù)操作刺激導(dǎo)致患者疼痛是術(shù)后主要的并發(fā)癥[21]。葉秀萍[22]比較羥考酮和枸櫞酸舒芬太尼用于宮頸癌根治術(shù)后患者靜脈自控鎮(zhèn)痛(patient controlled intravenous analgesia，PCIA)泵的療效，結(jié)果顯示，術(shù)后12 h羥考酮組疼痛數(shù)字評分顯著低于枸櫞酸舒芬太尼組(P<0.05)，其他時間點差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，而羥考酮組不良反應(yīng)發(fā)生率顯著低于枸櫞酸舒芬太尼組(P<0.05)；兩者產(chǎn)生相同鎮(zhèn)痛效果時，羥考酮所需藥物劑量更小，不良反應(yīng)發(fā)生率更低。此外，門診人工流產(chǎn)手術(shù)目前也有采用丙泊酚復(fù)合羥考酮的報道，既安全，鎮(zhèn)痛效果又確切，是一種新的麻醉選擇[23]。

2.2癌癥疼痛 癌癥晚期常伴有疼痛的發(fā)生，癌癥患者的晚期生活質(zhì)量主要取決于癌痛的程度，伴有癌痛的患者生活質(zhì)量極差，充分鎮(zhèn)痛對癌痛患者十分關(guān)鍵。劉金玉[24]在治療62例中重度癌痛患者時使用了羥考酮，總疼痛緩解率接近94%，其中重度疼痛感緩解率可達(dá)91%，中度疼痛緩解率可達(dá)100%，并且不良反應(yīng)少，證明羥考酮可成為臨床工作中緩解中至重度癌痛的首選，已超過傳統(tǒng)鎮(zhèn)痛藥物嗎啡。癌癥手術(shù)的術(shù)后鎮(zhèn)痛羥考酮同樣具有很好的效果，周萍[25]研究食管癌根治術(shù)術(shù)后鎮(zhèn)痛效果，將羥考酮、嗎啡和生理鹽水3組進(jìn)行比較，結(jié)果顯示，羥考酮和嗎啡組靜脈鎮(zhèn)痛效果均滿意，并不延長患者的麻醉蘇醒時間，其中羥考酮組不良反應(yīng)發(fā)生率更低。由于此手術(shù)過程中插入雙腔氣管導(dǎo)管，較單腔導(dǎo)管內(nèi)徑粗，在蘇醒期時拔管對患者的氣管產(chǎn)生的刺激是整個圍手術(shù)期中較大的應(yīng)激，再加上開胸的疼痛感和手術(shù)過程中吸痰等刺激，若鎮(zhèn)痛鎮(zhèn)靜效果不佳，必然引起患者恢復(fù)期血壓、心率增加，甚至?xí)饑?yán)重的心血管疾病[26]。除此之外，由于人們飲食結(jié)構(gòu)的變化，消化道腫瘤的發(fā)生率也在逐年升高，其中男性以胃癌多見，女性則是以結(jié)直腸癌多見[27]。直腸癌在臨床上處理方法以手術(shù)治療為主。有研究就硬膜外給予羥考酮對直腸癌患者術(shù)后疼痛進(jìn)行分析，結(jié)果表明，硬膜外給藥也能起到較好的鎮(zhèn)痛效果，患者滿意度高，且不良反應(yīng)少[28]。同時，有研究發(fā)現(xiàn)，羥考酮經(jīng)硬膜外給藥遠(yuǎn)不如靜脈給藥產(chǎn)生的鎮(zhèn)痛效果好[29]，臨床工作中還是采取靜脈給藥為主。癌癥晚期治療的任務(wù)主要是提高患者的生存質(zhì)量，減少患者的疼痛感，目前最佳藥物為羥考酮。

2.3特殊人群的應(yīng)用 隨著人們生活水平的提高，胎兒的發(fā)育也相對較快，剖宮產(chǎn)率越來越高。孕婦行剖宮產(chǎn)后，傷害性疼痛為主要的急性疼痛，疼痛感不但源自手術(shù)切口，在分娩過程中產(chǎn)生的宮縮反應(yīng)也帶來巨大的疼痛感，并且有的產(chǎn)婦分泌乳汁也產(chǎn)生類似乳腺增生的疼痛感，多種疼痛感疊加在一起不僅難以耐受，而且影響產(chǎn)婦的心理狀態(tài)，增加產(chǎn)后抑郁的可能性。李勇曉[30-31]將羥考酮分別與布托啡諾和舒芬太尼對產(chǎn)科手術(shù)術(shù)后的鎮(zhèn)痛效果進(jìn)行比較，兩次研究得出的結(jié)論基本一致，即羥考酮用于產(chǎn)科手術(shù)術(shù)后鎮(zhèn)痛較其他兩種藥物的鎮(zhèn)痛效果更顯著，產(chǎn)生的不良反應(yīng)更少，對產(chǎn)婦來說較為安全。血漿濃度受到年齡的影響，與年輕受試者相比，老年人的血漿濃度增加了15%[10]。

老年人一般身體較為虛弱，術(shù)后發(fā)生疼痛引發(fā)機體過度應(yīng)激反應(yīng)影響其預(yù)后，加上老年人基本都合并某些基礎(chǔ)疾病(如心腦血管系統(tǒng)疾病)，若術(shù)后發(fā)生疼痛會引起機體釋放炎癥介質(zhì)，造成心血管疾病和內(nèi)分泌系統(tǒng)紊亂。謝麗霞等[32]將60例年齡為65～80歲行結(jié)腸癌根治術(shù)術(shù)后采用PCIA泵的老年患者隨機平均分為羥考酮組和嗎啡組，羥考酮組鎮(zhèn)痛泵配方為羥考酮1 mg/kg+托烷司瓊8.96 mg，稀釋至120 mL；嗎啡組鎮(zhèn)痛泵配方為地佐辛1 mg/kg+托烷司瓊8.96 mg，稀釋至120 mL，并記錄患者術(shù)后各時間點靜息及咳嗽時VAS評分、患者手術(shù)后消化道功能恢復(fù)時間和術(shù)后48 h鎮(zhèn)痛泵按壓次數(shù)以及不良反應(yīng)的發(fā)生情況，結(jié)果顯示，羥考酮組在術(shù)后各時間點的VAS評分顯著低于嗎啡組(P<0.05)，并且術(shù)后48 h PCIA次數(shù)也較少(P<0.05)，羥考酮組術(shù)后消化功能恢復(fù)情況較嗎啡組好(P<0.05)，且惡心嘔吐發(fā)生率低。綜上研究結(jié)果說明，羥考酮對老年結(jié)腸癌患者的鎮(zhèn)痛效果顯著，不良反應(yīng)少，并且使消化道功能恢復(fù)時間縮短。但由于老年人的特殊性需慎用，從最小劑量開始滴定。連祥基等[33]發(fā)現(xiàn)羥考酮用于老年患者術(shù)后鎮(zhèn)痛的效果顯著。

另外，小兒患者對疼痛耐受較差，術(shù)后鎮(zhèn)痛效果不佳時，可能會對其身心健康發(fā)展產(chǎn)生負(fù)面影響。扁桃體摘除術(shù)為小兒最常見的手術(shù)，有研究發(fā)現(xiàn)，小兒扁桃體摘除術(shù)術(shù)后鎮(zhèn)痛效果羥考酮組顯著強于生理鹽水對照組，PCIA泵術(shù)后按壓次數(shù)也顯著少于對照組，但其呼吸抑制發(fā)生率高，而惡心嘔吐發(fā)生率并無明顯差異[34]。有研究發(fā)現(xiàn)，小兒無痛胃鏡術(shù)中應(yīng)用羥考酮的鎮(zhèn)痛效果顯著[35]。影響小兒術(shù)后鎮(zhèn)痛效果獨有的障礙包括大腦皮質(zhì)發(fā)育不完善、對疼痛的敏感性高、身體器官功能發(fā)育不完善、代償能力較差以及肝腎功能發(fā)育不成熟、血漿蛋白水平低、蛋白結(jié)合能力差、血漿游離藥物濃度高、易引起鎮(zhèn)靜過度或呼吸抑制等。因此，對小兒疼痛程度的評估困難，給術(shù)后鎮(zhèn)痛增加了難度，探尋安全有效的術(shù)后鎮(zhèn)痛方法對小兒患者十分必要。

3 小 結(jié)

羥考酮為臨床工作中唯一可使用的雙阿片類受體藥物，具有緩解內(nèi)臟痛明顯、給藥起效快、對患者的免疫抑制作用小等優(yōu)點。但羥考酮上市時間短，我國的臨床使用經(jīng)驗還較少。相信隨著對羥考酮臨床研究的進(jìn)一步加深，在未來的臨床工作中會有更廣泛的應(yīng)用。不應(yīng)單一關(guān)注羥考酮靜脈注射劑，也可研究其控釋片及速釋片。同時，羥考酮也有與其他阿片類藥物類似的不良反應(yīng)。有研究表明，羥考酮具有導(dǎo)致藥物成癮性和濫用的危險，但不引起患者精神欣快等不良反應(yīng)[14]。在關(guān)注羥考酮藥物濫用可能性的同時，也要正確認(rèn)識到其在疼痛治療中不可替代的地位。