桑媛，袁明輝，王茜，谷曉云，霍艷飛，林新毅

(1.威海市藥品不良反應(yīng)監(jiān)測中心，山東 威海 264200；2.山東省藥品不良反應(yīng)監(jiān)測中心，山東 濟(jì)南 250014)

1 病例

患者1，女，40歲，婦科醫(yī)師，因“感冒,發(fā)燒，”于2018年1月13日下午4時(shí)許就診于內(nèi)科，查體：體溫39.9 ℃，未進(jìn)行化驗(yàn)室檢查，余無其他癥狀，臨床給予磷酸奧司他韋膠囊(宜昌東陽光長江藥業(yè)股份有限公司，批號：H20065415,規(guī)格：75 mg)對癥治療,每次75 mg，一天兩次，口服，患者于17：10左右服用該藥，大約40 min后出現(xiàn)頭部脹痛欲裂、惡心癥狀，無嘔吐，約1.5 h后又出現(xiàn)無原因的情緒低落、悲傷欲哭癥狀，當(dāng)時(shí)體溫降至38.5 ℃，次日繼續(xù)服藥至2018年1月15日，體溫降至36.8 ℃，服藥治療期間患者又出現(xiàn)咳嗽、頭痛、惡心癥狀，整個(gè)用藥期間患者一直情緒低落，悲傷欲哭?；颊吒杏X可能是服用“磷酸奧司他韋膠囊”所致上述癥狀，立即停藥，1 d后癥狀消失。

患者2，男，12歲，內(nèi)科醫(yī)師之子，因“感冒，發(fā)燒”于2018年1月15日下午約17時(shí)就診于內(nèi)科，查：體溫39.8 ℃，白細(xì)胞計(jì)數(shù):10.9·L-1,中性粒細(xì)胞比率：76.01%，淋巴細(xì)胞比率：13.32%，單核細(xì)胞比率：10.7%,血清淀粉樣蛋白:236.99 mg·L-1,余無其他癥狀，臨床給予磷酸奧司他韋膠囊(宜昌東陽光長江藥業(yè)股份有限公司，批號：H20065415,規(guī)格：75 mg)對癥治療,每次75 mg，一天兩次，口服，患者當(dāng)晚20時(shí)左右服用該藥后入睡，凌晨2：30左右睡醒后出現(xiàn)譫語(語無倫次，答非所問)、無原因悲傷欲哭癥狀，查體溫38.1 ℃，其母以為是發(fā)燒所致癥狀，未曾理會，次日繼續(xù)服藥至2018年1月17日，體溫降至36.7 ℃，服藥期間譫語癥狀消失但情緒一直低落，悲傷欲哭癥狀持續(xù)。其母考慮為服用該藥所致上述癥狀，停用該藥，1 d后患者癥狀消失。

2 討論

目前磷酸奧司他韋是臨床用于治療流感的常用藥物，根據(jù)2007年原國家食品藥品監(jiān)督管理局修訂的磷酸奧司他韋說明書內(nèi)容，適應(yīng)證修訂為甲型和乙型流感治療和的預(yù)防。其藥理作用是磷酸奧司他韋的活性代謝產(chǎn)物能夠抑制甲型和乙型流感病毒的神經(jīng)氨酸酶活性，在體內(nèi)觀察到其抑制流感病毒的復(fù)制和致病性。通過抑制病毒從被感染的細(xì)胞中釋放，從而減少了甲型或乙型流感病毒的播散[1]。

患者因藥物引發(fā)精神異常的表現(xiàn)有性格改變、抑郁、煩躁、幻覺等，甚至有危及生命安全的自殺傾向，其中較為常見的為抑郁癥，以持久的心境低落狀態(tài)為特征。由藥物引起的抑郁癥稱為藥源性抑郁癥，屬繼發(fā)性抑郁癥[2-3]。分析上述兩例患者在服用磷酸奧司他韋膠囊后出現(xiàn)的主要不良反應(yīng)，為情緒一直低落，無原因悲傷欲哭的癥狀，符合藥源性抑郁癥的表現(xiàn)，且未在藥品說明書中載明，屬于新的藥品不良反應(yīng)[4]。黃秋明[5]報(bào)道藥源性精神異常表現(xiàn)可逆，即在停藥或減量并采取對癥治療措施后，可得到有效緩解，最終精神異常癥狀徹底消失。上述兩例患者精神異常的發(fā)生與磷酸奧司他韋的使用具有明顯的時(shí)間關(guān)系，在停藥1 d后，癥狀均消失，且不能用原患疾病進(jìn)行合理解釋，根據(jù)我國使用的分析判定原則，該藥品與不良反應(yīng)之間的關(guān)聯(lián)性評價(jià)為很可能。

李曉玲等[6]報(bào)道磷酸奧司他韋的胃腸道損害是該藥最主要的不良反應(yīng)表現(xiàn)，但近年來不良反應(yīng)報(bào)告中神經(jīng)紊亂表現(xiàn)明顯增多。周虹等[7]分析的磷酸奧司他韋不良反應(yīng)主要表現(xiàn)中胃腸道反應(yīng)占25.32%，精神紊亂占26.58%，兩者報(bào)告數(shù)量相近，且與FDA不良事件報(bào)告系統(tǒng)所監(jiān)測的神經(jīng)精神不良事件報(bào)告占比24.91%的數(shù)據(jù)基本吻合[8]。日本和英國等國家也有兒童服用磷酸奧司他韋后發(fā)生自我傷害和譫妄事件等神經(jīng)精神障礙的報(bào)道[9-10]。但均未提及以情緒低落，無原因悲傷欲哭為主要精神異常癥狀的藥源性抑郁癥表現(xiàn)。

通過檢索中國知網(wǎng)、萬方等數(shù)據(jù)庫，中國知網(wǎng)檢索到兩例磷酸奧司他韋膠囊致精神異常的報(bào)道(2010年和2017年)，其中一例生產(chǎn)廠家也是宜昌長江藥業(yè)有限公司。萬方數(shù)據(jù)庫無相關(guān)報(bào)道。該藥主要是門診病人用藥較多，不良反應(yīng)報(bào)告收集難度大，數(shù)據(jù)收集不全，以上兩例報(bào)告均為醫(yī)院醫(yī)生和親屬用藥導(dǎo)致的。可以看出磷酸奧司他韋所導(dǎo)致的精神異常不良反應(yīng)沒有引起醫(yī)務(wù)人員和患者的足夠重視。建議相關(guān)生產(chǎn)企業(yè)加強(qiáng)藥品不良反應(yīng)臨床研究，注重該藥品新的不良反應(yīng)尤其是表征為精神異常病例的數(shù)據(jù)收集，加以分析、研判，利用分析結(jié)果進(jìn)一步完善藥品說明書，主動(dòng)開展該藥品上市后的安全性監(jiān)測，以減少和避免嚴(yán)重不良反應(yīng)的發(fā)生。同時(shí)應(yīng)加強(qiáng)臨床用藥監(jiān)控，用藥前須仔細(xì)詢問患者有無藥物、食物過敏史，密切觀察患者用藥前后的反應(yīng)，一旦發(fā)生不良反應(yīng)應(yīng)立即停藥，采取有效措施最大限度保障患者用藥安全。