趙蕾，陳宗濤，孫麗，鮮小英

(陸軍軍醫(yī)大學(xué)第一附屬醫(yī)院健康管理中心，重慶 400038)

類風濕關(guān)節(jié)炎(rheumatoid arthritis，RA)是一種常見的自身免疫性疾病，多發(fā)于中老年群體[1]。RA發(fā)生后常侵犯關(guān)節(jié)組織滑膜及骨組織，使關(guān)節(jié)發(fā)生慢性進行性損傷，導(dǎo)致關(guān)節(jié)畸形與功能損傷，患者常伴不同程度的關(guān)節(jié)腫脹、疼痛及關(guān)節(jié)活動能力降低等[2]。RA主要與炎癥細胞浸潤導(dǎo)致滑膜發(fā)生慢性炎癥反應(yīng)后引起的軟骨及骨質(zhì)破壞有關(guān)[3]。骨質(zhì)疏松是RA常見的并發(fā)癥之一，主要由RA關(guān)節(jié)運動功能受限、骨吸收加速，導(dǎo)致骨丟失后骨密度減少及骨質(zhì)量降低，損傷骨組織纖維結(jié)構(gòu)引發(fā)，RA一旦合并骨質(zhì)疏松將增加骨脆性與骨折風險，嚴重影響患者的生存質(zhì)量[4]。既往報道指出，RA患者的發(fā)病機制、年齡、病程、運動量以及激素等均可能對患者并發(fā)骨質(zhì)疏松產(chǎn)生影響，但具體的因素與機制尚未明確[5]。RA屬于終身性疾病，反復(fù)發(fā)作常累及多關(guān)節(jié)，而患者持續(xù)不斷發(fā)展的病情會導(dǎo)致骨量丟失，關(guān)節(jié)系統(tǒng)受不同程度破壞后，最終誘發(fā)永久性關(guān)節(jié)功能障礙[6]。可見，早期對RA患者骨質(zhì)缺失與骨質(zhì)疏松進行評估意義重大。骨密度是指單位面積內(nèi)骨礦物質(zhì)的含量，是目前主要用于骨質(zhì)量評估的重要指標，具有反映骨質(zhì)疏松程度及預(yù)測骨折不良事件發(fā)生風險的作用[7]。但骨密度主要通過何種機制參與RA的發(fā)生、發(fā)展目前尚未明確?，F(xiàn)就RA患者骨密度與骨質(zhì)代謝關(guān)系的研究進展予以綜述。

1 RA的骨密度

RA是由巨噬細胞、B淋巴細胞及成纖維細胞參與的全身免疫性疾病，常累及腕關(guān)節(jié)、指掌關(guān)節(jié)及指間關(guān)節(jié)，嚴重可累及膝、肘、肩等關(guān)節(jié)，病情易反復(fù)發(fā)作，遷延不愈，喪失關(guān)節(jié)功能，并伴隨骨質(zhì)丟失[8-9]。骨質(zhì)丟失與骨質(zhì)破壞有直接聯(lián)系，RA患者發(fā)病早期便伴有不同程度的骨質(zhì)破壞，因此臨床將有無骨侵蝕作為評價RA患者其他關(guān)節(jié)病變的依據(jù)。美國風濕病學(xué)會將骨質(zhì)疏松及骨質(zhì)破壞作為鑒別診斷RA的重要參考條件[10]。因骨質(zhì)疏松、骨質(zhì)破壞的發(fā)生均與骨密度丟失有關(guān)，故推測骨密度可能參與了RA發(fā)生、發(fā)展的過程，但RA的發(fā)生與骨密度之間的關(guān)系目前尚不明確，多認為與炎癥因子浸潤、核因子κB受體激活蛋白配體(receptor activator of nuclear factor-κB ligand，RANKL)信號通路活化轉(zhuǎn)導(dǎo)、破骨細胞損害以及患者骨密度丟失有關(guān)[11]。但骨密度丟失是否會反作用于RA，參與病情的進展目前尚不清楚，相關(guān)研究也不多。因骨密度與骨質(zhì)疏松、骨破壞有關(guān)，加之骨密度與骨質(zhì)疏松可作為骨質(zhì)量評價指標用于骨質(zhì)疏松與骨折風險預(yù)測，故推測定量分析骨密度可能對早期評估RA或評價RA骨破壞程度有一定價值[12]。

2 RA與骨代謝

骨質(zhì)疏松作為RA病情進展過程中常見的并發(fā)癥，臨床在對其進行評估與治療時常需借助骨密度檢測結(jié)果，但骨密度在短時間內(nèi)發(fā)生的變化不大，尤其是在RA早期變化甚微，此時需借助其他與骨密度有內(nèi)在聯(lián)系的指標進行輔助評估[13]。青春期主要以骨形成為主，而隨著年齡逐漸增長，機體骨形成與骨吸收逐漸趨于平衡，但在中老年時期，隨著年齡的不斷增長，骨代謝呈現(xiàn)骨形成低于骨吸收的情況，且以骨骼吸收為主，此時個體多表現(xiàn)為骨密度減少、骨質(zhì)疏松等特點[14-15]。隨著RA病情的進一步發(fā)展，這種骨代謝動態(tài)平衡將被打破，破骨作用增加并超過成骨作用，進而發(fā)生骨破壞，增加骨折與致殘風險。骨代謝與骨重塑均是骨代謝吸收及基質(zhì)形成的持續(xù)過程，正常人骨重塑一個循環(huán)周期為3個月，而成骨細胞和破骨細胞之間的相互作用是骨重塑及重建的關(guān)鍵[16]。破骨細胞參與了骨代謝過程，破骨細胞主要由巨噬細胞、單核細胞譜系分化而來，而諸多細胞因子均會促進破骨細胞的損害[17]。RA患者骨破壞的機制目前尚不明確，多認為與RANKL/破骨細胞分化因子/骨保護素系統(tǒng)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路相關(guān)[18]。但該通路是否參與RA患者的骨破壞目前尚不清楚，未來需深入研究。

3 RA骨代謝與骨密度的關(guān)系

RA引起骨密度減少的本質(zhì)是骨轉(zhuǎn)換異常，而骨形成和骨吸收是評價骨轉(zhuǎn)換的重要指標，其中骨形成是骨細胞活動及骨形成過程中的代謝產(chǎn)物，骨吸收是破骨細胞活動及骨吸收過程中的代謝產(chǎn)物，而骨代謝是新骨換舊骨的過程，主要由骨細胞與破骨細胞協(xié)同完成[19-20]。因此，骨吸收代謝異常可能是骨密度減少的本質(zhì)，而骨代謝在一程度上可評價RA患者骨密度變化情況，與骨密度變化有一定的內(nèi)在聯(lián)系。在骨代謝過程中，骨代謝生化指標發(fā)揮了不可替代的作用，能夠直觀反映骨質(zhì)新陳代謝的動態(tài)變化，在此基礎(chǔ)上結(jié)合骨密度與骨代謝之間的關(guān)系，檢測RA骨代謝各項生化指標，可用于早期骨密度變化、骨質(zhì)破壞及關(guān)節(jié)損傷的評估，為RA患者早期骨密度干預(yù)提供指導(dǎo)[21]。其中，骨吸收指標包括抗酒石酸酸性磷酸酶(tartrate-resistant acid phosphatase，TRAP)、Ⅰ型膠原交聯(lián)C端肽、吡啶啉、脫氧吡啶啉等[22]。骨形成指標包括骨特異性堿性磷酸酶(bone-specific alkaline phosphatase，BAP)、血清骨鈣素、血清Ⅰ型前膠原N端前肽和Ⅰ型膠原C端肽等[23]。

3.1骨吸收指標與骨密度

3.1.1TRAP TRAP主要存在于破骨細胞、巨噬細胞和紅細胞中。正常人體中，TRAP主要以破骨細胞TRAP-5b及巨噬細胞衍生TRAP-5a兩種形式存在[24]。其中TRAP-5a可在唾液酶作用下轉(zhuǎn)變?yōu)門RAP-5b，而TRAP-5b的活性與TRAP的活性相關(guān)，人體中TRAP的活性多由破骨細胞TRAP-5b呈現(xiàn)[25]。馬曉旭等[26]研究了DKK-1(Dickkopf-1)與TRAP-5b在RA患者骨破壞中的意義，結(jié)果顯示，RA患者外周血中的DKK-1與TRAP-5b具有一定的相關(guān)性。由此推測，血清TRAP-5b水平可能是導(dǎo)致RA患者骨密度降低、骨代謝異常的重要原因之一，但具體機制尚未完全闡明，還需更多的實驗研究進一步驗證。破骨細胞主要附著于骨細胞表面，而附著于破骨細胞的微粒TRAP可經(jīng)破骨細胞邊緣進入空隙內(nèi)，與其他酶作用，共同參與骨基質(zhì)對鈣、磷礦化物的降解和吸收，繼而影響骨吸收[27]。此外，TRAP還是一種具有催化活性的酶，可在循環(huán)中被滅活并降解為碎片，當其通過破骨細胞釋放至血液中后，可通過檢測TRAP-5b水平，評估被活化的破骨細胞的數(shù)量，以反映骨吸收狀態(tài)[28]。

3.1.2Ⅰ型膠原交聯(lián)C端肽 Ⅰ型膠原交聯(lián)C端肽是在骨細胞介導(dǎo)下Ⅰ型膠原降解的產(chǎn)物，成年人機體中Ⅰ型膠原占機體內(nèi)骨有機成分的80%～90%，但隨著年齡的增長，骨骼中有機與無機成分的比例發(fā)生了改變[29]。正常機體中Ⅰ型膠原降解量極少，因此血清中的含量也較少，而機體內(nèi)Ⅰ型膠原量減少可降低骨有機質(zhì)含量，且隨著膠原纖維合成量的降低，骨礦化所依賴的框架支持力降低，進而導(dǎo)致機體內(nèi)鹽鈣等無機質(zhì)正常的沉積礦化無法完成，繼而增加骨吸收[30]?？梢姡裥湍z原含量、結(jié)構(gòu)及穩(wěn)定性發(fā)生異常變化可不斷加速骨轉(zhuǎn)化，增加破骨細胞活性，繼而加速Ⅰ型膠原降解，大量被降解的Ⅰ型膠原進入血液后，最終通過腎臟排出。楊國君和呂龍[31]研究了Ⅰ型膠原交聯(lián)C端肽與骨質(zhì)疏松癥的相關(guān)性，結(jié)果顯示，骨質(zhì)疏松組患者的Ⅰ型膠原交聯(lián)C端肽水平顯著高于骨質(zhì)減少組和骨量正常組，表明Ⅰ型膠原交聯(lián)C端肽水平能夠反映骨骼發(fā)育情況，可能是骨質(zhì)疏松癥的敏感指標。因此Ⅰ型膠原交聯(lián)C端肽也可用于骨質(zhì)疏松的評估，但其真正在臨床使用仍不多，是否直接與骨密度相關(guān)、用于骨質(zhì)疏松癥的預(yù)測是否有較高價值目前尚不清楚，需進一步驗證。血清Ⅰ型膠原交聯(lián)C端肽血清學(xué)檢測具有便捷、可靠等特點，若Ⅰ型膠原交聯(lián)C端肽與骨密度及骨質(zhì)疏松之間的關(guān)系被證實，則可考慮將其作為骨質(zhì)吸收的主要評估指標[32]。

3.1.3吡啶啉及脫氧吡啶啉 吡啶啉及脫氧吡啶啉是由賴氨酸和羥賴氨酸在賴氨酰氧化酶作用下合成并釋放，是骨膠原基質(zhì)蛋白產(chǎn)物，多存在于骨軟骨及骨結(jié)締組織中[33]。脫氧吡啶啉僅存在于骨Ⅰ型膠原中，而吡啶啉不僅在Ⅰ型膠原中存在，在軟骨Ⅱ型膠原中也有表達，因此與吡啶啉相比，脫氧吡啶啉對骨質(zhì)代謝的反映準確度更高[34]。詹志偉等[35]探討了尿吡啶啉/脫氧吡啶啉比值在骨量丟失疾病中的臨床意義，結(jié)果顯示，RA患者尿吡啶啉/脫氧吡啶啉比值顯著高于骨質(zhì)疏松癥、癌癥骨轉(zhuǎn)移患者及健康者，提示尿吡啶啉/脫氧吡啶啉比值在不同骨量丟失疾病骨吸收評價中有一定的應(yīng)用價值。RA患者尿吡啶啉/脫氧吡啶啉比值較高的原因可能為：RA主要侵犯關(guān)節(jié)滑膜，導(dǎo)致骨破壞，降低骨密度，從而影響骨代謝，導(dǎo)致尿吡啶啉/脫氧吡啶啉比值升高[36]。由于骨密度與骨質(zhì)疏松、骨量丟失等相關(guān)，故推測骨密度與尿吡啶啉/脫氧吡啶啉比值也有一定關(guān)系，但仍需進一步驗證。

3.2骨形成指標與骨密度

3.2.1BAP BAP屬于人體堿性磷酸酶中非組織特異性的一種，廣泛存在于成骨細胞表面，通過產(chǎn)生無機磷鹽酸，促進有機磷酸鹽的裂解，繼而完成對骨形成細胞的抑制，促進成骨[37]。蔣耀平等[38]分析了BAP與尿脫氧吡啶啉對RA患者骨質(zhì)疏松的診斷價值，結(jié)果顯示，50例RA患者的BAP水平高于正常對照者，提示BAP參與了RA患者骨質(zhì)破壞，可能在RA合并骨質(zhì)疏松的發(fā)生、發(fā)展中起決定性作用。正常人體中BAP含量較低，但當機體發(fā)生骨質(zhì)損傷后，機體內(nèi)的骨密度顯著降低，造成骨鈣化不足，促使成骨細胞增生異?；钴S，無法轉(zhuǎn)換為骨細胞，這種成骨細胞反饋性增生活躍，可增加大量BAP的分泌并釋放入血，促使血液中的BAP水平升高[39]。因此，骨密度降低導(dǎo)致的骨鈣化不足、骨損傷等引起的BAP水平升高與RA的發(fā)生、發(fā)展有關(guān)，BAP可用于RA患者早期骨密度的評估，未來可能成為RA患者骨密度研究的新方向。

3.2.2血清骨鈣素 循環(huán)中骨鈣素主要由活化的成骨細胞產(chǎn)生，能夠與基質(zhì)中鈣結(jié)合，因此可反映成骨細胞的活性[40]。大部分骨鈣素的合成依賴于維生素K的催化，但有一部分未能完成羥基化或羥基化不全，這些未完全羥基化的骨鈣素會直接被分泌進入血液，參與機體的能量代謝，發(fā)生激素樣作用[41]。另外，骨鈣素具有極高的親鈣能力，可促進羥基磷灰石的吸收，導(dǎo)致骨礦化。葛金蓮等[42]通過分析骨代謝生化指標在糖皮質(zhì)激素誘導(dǎo)的RA骨質(zhì)疏松癥中的意義發(fā)現(xiàn)，治療組骨鈣素水平顯著低于非治療組，提示骨鈣素能夠敏感地反映短期內(nèi)骨代謝情況。結(jié)合骨鈣素與骨密度之間的關(guān)系可知，骨密度與骨鈣素之間存在的相互影響及相互作用均在RA的發(fā)生、發(fā)展中產(chǎn)生絕對性作用。

3.2.3血清Ⅰ型前膠原N端前肽 骨組織中含有大量的Ⅰ型前膠原蛋白，而Ⅰ型前膠原蛋白可在細胞外發(fā)生裂解形成N端前肽，并釋放入血[43]。血清Ⅰ型前膠原N端前肽與骨密度水平有一定聯(lián)系，但因骨密度水平在RA早期變化幅度不大，且血清Ⅰ型前膠原N端前肽水平在室溫下穩(wěn)定、變異性較低，故RA初期多使用血清Ⅰ型前膠原N端前肽代替其他指標(如骨鈣素、骨密度)用于骨質(zhì)疏松的治療及骨折風險的評估[44]。

3.3維生素D與骨密度 維生素D是一種固醇類脂溶性維生素，可以影響機體骨密度，其缺乏或過表達均可導(dǎo)致骨密度的異常變化；同時，維生素D是機體內(nèi)調(diào)節(jié)鈣磷代謝主要物質(zhì)，主要通過促進血鈣及血磷的生成，促進骨類礦化及骨形成，并維持骨密度的穩(wěn)定[45]。維生素D受體主要分布于腎臟及腸道表面，在25-羥化酶作用下生成25-羥維生素D進入血液，后轉(zhuǎn)運至肝臟和腎臟的組織及細胞內(nèi)，在1α-羥化酶催化作用下生成1，25-二羥維生素D[46]。骨骼中，1，25-二羥維生素D可促進骨基質(zhì)的形成和骨質(zhì)的礦化，而且能夠誘發(fā)破骨細胞分化，促進成骨細胞增殖及活化；此外，1，25-二羥維生素D還可促進成骨細胞分化，利于堿性磷酸酶、骨鈣素的合成以及正常骨密度的維持[47]。因此，在臨床上，維生素D具有刺激成骨細胞和破骨細胞的作用，在骨密度及骨質(zhì)代謝評估中應(yīng)用價值較高。朱小語等[48]分析了骨密度和25-羥維生素D在骨質(zhì)疏松性髖部骨折中的作用，結(jié)果顯示，無髖部骨折組患者的25-羥維生素D水平高于髖部骨折組，提示25-羥維生素D缺乏可能影響了髖部骨密度，導(dǎo)致骨密度降低，從而參與髖部骨折的發(fā)生。由此可見，血清維生素D可作為評估RA患者骨密度及骨代謝的有效指標，但目前有關(guān)25-羥維生素D的作用機制尚處于研究進展階段，未來仍需大量試驗驗證。

4 小 結(jié)

RA患者普遍存在骨量進行性降低的情況，但早期骨量丟失并不會造成特異性癥狀與表現(xiàn)，因此早期發(fā)現(xiàn)有一定難度。因骨密度與骨量丟失相關(guān)，故早期檢測RA患者骨密度可間接對患者骨量丟失情況進行評價。早期檢測骨密度不僅能夠評估RA患者骨破壞情況，還可為疾病的治療提供依據(jù)，以減少RA病情對關(guān)節(jié)和骨造成的破壞。但骨密度在人體變化較慢，用于RA早期診斷及指導(dǎo)治療存在局限，而骨代謝是骨密度變化的本質(zhì)，在一定程度上可敏感地反映骨質(zhì)的吸收及形成，可為臨床骨破壞及骨密度的評估提供有力的依據(jù)，且骨代謝指標檢測方法簡便、廉價，可間接反映RA患者的骨密度情況，能夠幫助臨床更加全面、合理地評估RA患者的骨破壞情況，利于RA患者早期骨質(zhì)疏松的防治。