姚夢雅，陳慧敏綜述, 聶時南審校

0 引 言

Periostin是基質(zhì)蛋白家族成員之一，能夠同時結(jié)合細胞外基質(zhì)(extracellular matrix,ECM)和細胞表面受體如整合素，通過多種不同的信號途徑影響一系列成纖維細胞因子和生長因子的表達及分布，在氣道發(fā)育和肺泡上皮修復(fù)中起重要作用[1]。此外，近年來相關(guān)研究發(fā)現(xiàn)，Periostin與其他ECM蛋白和酶的相互作用影響膠原交聯(lián)和組織重構(gòu)[2]。Periostin在呼吸系統(tǒng)疾病的發(fā)生發(fā)展中具有重要作用，本文通過對相關(guān)研究進行回顧，對Periostin在肺部疾病的基礎(chǔ)和臨床研究進展作一綜述。

1 生物學(xué)特征及功能

Periostin最初在小鼠成骨細胞系中被鑒定，并命名為成骨細胞特異因子2(osteoblast-specific factor 2，OSF-2)，分子量約90KD。人與鼠Periostin成熟結(jié)構(gòu)高度同源，由N端富含半胱氨酸的結(jié)構(gòu)域、4個fascilin Ⅰ結(jié)構(gòu)域和C端的選擇性剪接結(jié)構(gòu)域組成[3]。Periostin可由平滑肌細胞、成纖維細胞、成骨細胞、多種癌細胞等類型的細胞合成，廣泛表達于多種組織器官包括皮膚、膀胱、胃腸道、肺、心臟瓣膜、腎上腺、胎盤等。轉(zhuǎn)化生長因子β(transforming growth factor-β, TGF-β)是促進Periostin及其不同剪接體形成及表達的重要因素且該效應(yīng)具有劑量依賴性[4]。炎癥反應(yīng)及機械應(yīng)力能夠刺激白細胞介素-4(interleukin 4, IL-4)、IL-13等多種細胞因子的產(chǎn)生，從而激活轉(zhuǎn)錄因子twist、c-fos等調(diào)節(jié)Periostin及其剪接體的表達[5]。此外，結(jié)締組織生長因子、骨形態(tài)發(fā)生蛋白Ⅱ、一些腫瘤來源的細胞因子，以及在固有免疫及炎癥反應(yīng)起重要作用的Toll樣受體4通路信號也可刺激Periostin的表達[6]。分泌出的Periostin通過與整合素 αvβ3、αvβ5等結(jié)合，誘導(dǎo)Akt、FAK等通路的活化，促進膠原蛋白、纖連蛋白等ECM 成分的產(chǎn)生和交聯(lián)，還能夠刺激Wnt/β-catenin信號，促進骨痂形成和損傷修復(fù)[7]。同時，在組織修復(fù)過程中，Periostin能夠促進基質(zhì)金屬蛋白酶9的分泌和細胞表面Notch 1的表達，進一步促進組織重構(gòu)[8]。此外，Periostin與CCN3分子相互作用，影響組織器官的發(fā)育、造血干細胞干性的維持[9]。因此，Periostin在炎癥反應(yīng)、損傷修復(fù)、生長發(fā)育發(fā)育等生物學(xué)過程中發(fā)揮重要作用。

2 Periostin與呼吸系統(tǒng)疾病的關(guān)系及其臨床價值

Periostin表達異常與呼吸系統(tǒng)疾病關(guān)系密切，除氣道上皮細胞外，成纖維細胞、氣道平滑肌細胞、內(nèi)皮細胞及炎癥細胞等多種細胞類型均可表達該蛋白，參與疾病的發(fā)生發(fā)展過程，同時，作為一種分泌型蛋白，Periostin具有作為生物標志物的潛在臨床應(yīng)用價值。

2.1Periostin與哮喘哮喘是由多種細胞和細胞組分參與的氣道慢性炎癥，其發(fā)病機制尚未明確，可能包括氣道炎癥-免疫機制、神經(jīng)調(diào)節(jié)機制及其相互作用等。同時，哮喘也是一種異質(zhì)性疾病，其發(fā)生發(fā)展涉及不同的病理生理學(xué)過程，臨床表現(xiàn)也不盡相同[10]。其中，Th2型炎癥反應(yīng)在哮喘的發(fā)病過程中發(fā)揮重要的作用。作為氣道Th2型炎癥標記，Periostin也參與了哮喘的發(fā)生和進展過程。由于IL-4、IL-13等炎癥因子的刺激，與正常人和過敏(非哮喘)患者的氣道上皮細胞相比，哮喘患者Periostin的表達水平明顯升高。此外，Periostin的表達水平與氣道基底厚度呈正相關(guān)關(guān)系，可能是由于Periostin誘導(dǎo)膠原蛋白、纖連蛋白、腱生蛋白-C沉積在基底膜下。同時Periostin通過TGF-β信號通路促進ECM沉積和平滑肌細胞的增生，參與了不同程度的氣道重構(gòu)，這是Periostin參與哮喘的重要機制[1,11]。

除組織形態(tài)學(xué)表現(xiàn)外，Periostin在哮喘患者肺功能評估、病情進展及療效監(jiān)測方面也具有重要價值。目前認為血清IgE、IL-4、IL-13、外周血嗜酸性粒細胞等是疾病相關(guān)標志物。與呼出氣一氧化氮水平、血清IgE水平、外周血嗜酸性粒細胞計數(shù)相比，血清Periostin水平相對更穩(wěn)定、可靠，且對氣道及外周血嗜酸粒細胞水平有提示價值[11]。Katoh等[12]研究發(fā)現(xiàn)，血清Periostin及IgE是無癥狀哮喘的生物標志物。此外，氣道Periostin的沉積與患者肺功能減退相關(guān)。與超敏C反應(yīng)蛋白、IL-6、嗜酸性粒細胞計數(shù)等指標相比，血清Periostin水平升高(≥95 ng/mL)與患者肺功能下降關(guān)系更密切，提示患者1秒用力呼氣容積(FEV1)年均下降約30 mL[13]。體外實驗證實，激素的應(yīng)用能夠減少氣道上皮細胞和成纖維細胞在IL-4、IL-13刺激下產(chǎn)生的Periostin，但無法抑制TGF-β信號途徑對成纖維細胞表達Periostin的促進作用，血清Periostin在啟動激素治療半年左右出現(xiàn)顯著性降低，高基線水平患者對激素治療的敏感性可能更低。對于抗IgE的單抗藥物Omalizumab，血清Periostin基線水平較高的患者對藥物的反應(yīng)性更好。而在一些抗細胞因子如抗IL-13單抗藥物療效監(jiān)測的研究中，血清Periostin水平對治療效果有一定的提示作用，如高基線水平患者急性加重的緩解率更加顯著[13]。但是，在近期一項納入121例患有哮喘兒童的真實世界研究中，Licari等[14]發(fā)現(xiàn)，Periostin與哮喘患者控制等級無關(guān)，可能與兒童骨代謝活躍，Periostin表達水平受影響較大有關(guān)。

2.2Periostin與COPD慢性阻塞性肺疾病(chronic obstructive pulmonary disease, COPD)與Periostin的相關(guān)研究較少，現(xiàn)有的報道主要集中在對哮喘合并COPD患者的相關(guān)研究。由于Th2型炎癥參與了COPD的發(fā)生發(fā)展，Periostin作為Th2型炎癥志物可能也參與其中。已有報道表明，COPD患者血清Periostin水平低于哮喘及哮喘合并COPD患者。但與哮喘不同，COPD患者血清Periostin水平與肺功能變化無明顯的相關(guān)性[15]。另有研究發(fā)現(xiàn)，哮喘合并COPD患者血清Periostin與人軟骨糖蛋白(chitinase-3-like protein 1, CHI3L1或YKL-40)常同時處于較高水平[16]。而近期一項在西班牙進行的多中心研究發(fā)現(xiàn)，血清Periostin水平在COPD、哮喘及哮喘合并COPD的患者中無顯著差異，IL-13可能處在兩種疾病炎癥調(diào)控的中心[17]。需要注意的是，該研究納入的患者年齡超過60歲。此外，吸煙是COPD疾病進展的危險因素，能夠抑制Periostin的表達。盡管血清Periostin水平在急性加重頻發(fā)組高于非頻發(fā)組，但其對患者需要入院治療情況的預(yù)測價值有限[18]。因此，Periostin是否在COPD發(fā)生發(fā)展中有一定的作用，相關(guān)研究尚存爭議，有待進一步探討。

2.3Periostin與肺纖維化肺纖維化的病因和發(fā)生發(fā)展機制至今尚未明確，目前研究較多的是特發(fā)性肺纖維化(idiopathic pulmonary fibrosis, IPF)。過度的損傷修復(fù)及難以逆轉(zhuǎn)的纖維化是IPF發(fā)生的重要機制，自噬及上皮間質(zhì)轉(zhuǎn)化(epithelial to mesenchymal cell transition, EMT)也發(fā)揮重要作用[19]。已有研究報道，在患者肺組織標本及動物模型肺組織標本中，Periostin在纖維化區(qū)域呈現(xiàn)相對特異的高表達[1]?？赡苁怯捎赥GF-β、IL-13等促纖維化分子參與其中，也促進了Periostin的表達，進而影響ECM的結(jié)構(gòu)。與Periostin基因敲除小鼠相比，野生型小鼠結(jié)締組織生長因子和賴氨酸氧化酶產(chǎn)生更多，也促進了膠原的產(chǎn)生和交聯(lián)過程。在動物模型的研究中還發(fā)現(xiàn)，Periostin能夠上調(diào)一些趨化因子的表達，如CXCL1、CXCL2 和CCL4，能夠募集更多的中性粒細胞和巨噬細胞等，進一步加劇局部炎癥反應(yīng)及纖維化[1]。此外，Periostin也參與了成纖維細胞向肌成纖維細胞的分化、EMT、Ⅰ型膠原和α-平滑肌肌動蛋白合成等關(guān)鍵病理生理過程，從而參與疾病的發(fā)生發(fā)展[20]。

在臨床研究方面，近年來IPF患者臨床特征及療效監(jiān)測標志物的探索促進了相關(guān)藥物的研發(fā)及個體化治療方案的制定。與健康對照相比，IPF患者血清Periostin水平升高。同時，已有報道提示高表達的Periostin與疾病活躍程度有關(guān)，Periostin能夠預(yù)測IPF近期進展即肺功能的惡化情況，對IPF患者遠期生存也有一定的預(yù)測價值[21]。需要注意的是，Periostin并非IPF特異性的預(yù)后評估指標，多種因素及其他疾病可能會影響Periostin的表達水平。通過對Periostin單體及寡聚體表達水平的分析提示，Periostin單體在IPF的診斷及預(yù)后判斷中更有價值[22]。近年來，已有報道以Periostin為IPF干預(yù)靶點進行探索，包括針對Periostin及其受體整合素的藥物研發(fā)，如抗-Periostin中和性抗體OC-20能夠緩解動物模型肺纖維化樣表型，骨橋蛋白能夠通過整合素途徑減輕博來霉素引起的肺損傷。Nanri等[23]基于TGF-β與Periostin的相互作用關(guān)系，將其作為靶點，篩選了一系列小分子化合物用于阻斷肺纖維化，發(fā)現(xiàn)CP4715能夠在小鼠體內(nèi)抑制博來霉素誘導(dǎo)的肺纖維化過程，同時，在體外能夠干擾IPF患者肺組織分離出的成纖維細胞的TGF-β信號途徑。上述結(jié)果需要更深入的臨床應(yīng)用研究加以驗證，CP4715等小分子化合物有望成為干預(yù)IPF的新型藥物。

2.4Periostin與肺癌近年來，我國肺癌的發(fā)生率不斷升高，已經(jīng)成為第一大腫瘤相關(guān)致死原因。由于缺乏有效的早期診斷標志物和預(yù)后評估指標，肺癌的診療和整體生存率依然不理想。非小細胞肺癌(non-small cell lung cancer, NSCLC)組織Periostin的表達水平與腫瘤的分級有關(guān)。體外實驗證實，Periostin可通過AKT信號途徑促進A549細胞的存活，激活p38/ERK通路促進EMT過程[24]。此外，過表達Periostin可能通過活化STAT3、上調(diào)Survivin的表達，從而提高A549細胞對順鉑誘導(dǎo)凋亡的耐受[25]。此外，腫瘤相關(guān)成纖維細胞表達的microRNA-21也影響Periostin等分子的表達，促進肺腺癌的進展[26]。值得關(guān)注的是，除原發(fā)性腫瘤外，Periostin與其他腫瘤肺轉(zhuǎn)移也有一定的關(guān)系。Peeney等[27]研究發(fā)現(xiàn)，組織金屬蛋白酶抑制劑能夠抑制乳腺癌的增長和肺轉(zhuǎn)移，可能與Periostin的定位異常及相關(guān)通路包括Wnt、PI3K等信號途徑受干擾有關(guān)。已有研究提示，NSCLC患者血清Periostin水平顯著高于良性疾病及健康對照組，而惡性胸水中Periostin的水平顯著低于良性胸水，因此，結(jié)合血清、胸水中的Periostin及其他指標包括腺苷脫氨酶、CA19-9等，有助于肺癌及惡性胸水的診斷及鑒別[28]。同時，高表達的Periostin也被認為是NSCLC預(yù)后不良的獨立危險因素，對患者的綜合管理有一定的指導(dǎo)價值。

3 結(jié)語與展望

基于目前的研究，Periostin與哮喘發(fā)生發(fā)展的關(guān)系密切，具備一定的臨床應(yīng)用潛力。但相關(guān)研究還存在爭議，一定程度上與檢測方法和參考范圍有關(guān)。在COPD患者臨床診療方面，Periostin的應(yīng)用價值有限，但對哮喘合并COPD患者的管理有參考意義。Periostin在IPF和肺癌特別是NSCLC患者的診斷、病情監(jiān)測及預(yù)后評估方面都具有一定的臨床應(yīng)用前景。需要指出的是，在相關(guān)生物標志物研究中，需要對檢測方法進行探索和優(yōu)化并開展大規(guī)模、多中心研究，明確Periostin在呼吸系統(tǒng)疾病診治中的臨床價值。以Periostin及相關(guān)信號分子為疾病干預(yù)靶點有待進一步探索。