邵毅

干眼等眼表疾病(ocular surface disease，OSD)是一個全球性的公共衛(wèi)生問題，嚴(yán)重影響著人們的生活質(zhì)量[1]。眼表是眼部一種特殊的組織結(jié)構(gòu)，包括從上下眼瞼皮膚和黏膜移行處到上下瞼、球結(jié)膜返折處再到角鞏膜緣和角膜的所有組織[2]。眼表上皮的所有組織均參與淚膜的產(chǎn)生：角膜和結(jié)膜上皮產(chǎn)生親水性黏液，為淚膜的水分及成分提供了平臺；淚腺和附屬淚腺分泌水和保護(hù)蛋白、免疫球蛋白、維生素和對眼睛表面健康至關(guān)重要的營養(yǎng)物質(zhì)，瞼板腺提供復(fù)雜的淺表淚液脂層，防止淚液蒸發(fā)[1，3]。這些成分不僅能維持角膜的平滑屈光表面，使視力恢復(fù)，還為眼睛表面提供潤滑、物理保護(hù)、免疫防御和營養(yǎng)，并由神經(jīng)系統(tǒng)、內(nèi)分泌系統(tǒng)、血管系統(tǒng)和免疫系統(tǒng)協(xié)調(diào)。這些復(fù)雜成分中的一個或多個的功能失調(diào)會發(fā)生OSD，導(dǎo)致慢性炎癥、干細(xì)胞衰竭、潰瘍、感染、角膜穿孔和瘢痕，嚴(yán)重可能會致盲[4]。具體地說，導(dǎo)致淚膜產(chǎn)生、成分或分布發(fā)生改變的條件會導(dǎo)致眼表結(jié)構(gòu)受損的癥狀和體征[5]，這無疑會極大地影響患者生活質(zhì)量[6]。

OSD是眼科的常見病和多發(fā)病，影響了我國數(shù)以百萬計的患者，鑒于此，本文對英國皇家眼科學(xué)院(The Royal College of Ophthalmologists，RCO)近期出臺的血清滴眼液(serum eye drops，SED)治療嚴(yán)重OSD臨床指南進(jìn)行了詳細(xì)解讀，希望以此提高眼科臨床醫(yī)師對嚴(yán)重OSD治療的認(rèn)識。

1 SED簡介

1.1 生理SED是一種復(fù)雜的通常是免疫、外科手術(shù)或急性損傷(化學(xué)、熱損傷)介導(dǎo)的OSD的支持性治療措施。該類OSD患者淚膜的質(zhì)和量已經(jīng)受到損害，導(dǎo)致嚴(yán)重的視力和眼表損害。血清中含有大量的上皮營養(yǎng)因子，這些因子存在于淚液中，可能是導(dǎo)致OSD患者治療效果優(yōu)于市面上常見人工淚液的原因[3，5]。SED是英國唯一一種營養(yǎng)淚膜替代品，具有生物學(xué)特性，可幫助提供促進(jìn)上皮細(xì)胞更新和恢復(fù)穩(wěn)態(tài)的眼表環(huán)境。

自從1984年福克斯首次報道利用自體血清滴眼劑(autologous serum eye drops,Auto-SED)以來[7]，SED已經(jīng)被證明對治療多種疾病所導(dǎo)致的復(fù)雜的繼發(fā)性干眼有效。這些導(dǎo)致OSD的臨床疾病(史蒂文斯-約翰遜綜合征、干燥綜合征、持久上皮缺陷、移植物抗宿主病、屈光術(shù)后干眼、神經(jīng)營養(yǎng)角膜病、糖尿病、嚴(yán)重的邊緣角膜結(jié)膜炎、復(fù)發(fā)性角膜侵蝕、無虹膜角膜緣干細(xì)胞缺乏癥)，以及眼表重建和干細(xì)胞治療的支持性治療對這項服務(wù)的需求一直在穩(wěn)步增長。但由于許可證狀況和費(fèi)用等多方面原因，獲得有效治療的機(jī)會受到限制。手指穿刺的自體血液有時被用作一種更便宜的替代品[8]。SED療法適用于那些患有嚴(yán)重疾病且標(biāo)準(zhǔn)干預(yù)措施難以治療的患者，或那些因特殊的眼表手術(shù)程序而需要支持性治療的患者，或用于急性眼表損傷(化學(xué)、機(jī)械、熱和免疫學(xué))的治療。

SED是一種未經(jīng)許可的藥物，目前被視為高成本藥物排除在國家關(guān)稅之外。NHSBT遵循嚴(yán)格的標(biāo)準(zhǔn)操作程序，要求患者身體健康，無重大心腦血管疾病，無細(xì)菌感染。此外，貧血(Hb<1.10 g·mL-1)是相對禁忌證。另外可為在醫(yī)學(xué)上不適合提供自體血清的患者提供異體血清滴眼液(allogeneic serum eye drops,Allo-SED)，并對異體血液進(jìn)行乙型肝炎和丙型肝炎、艾滋病毒Ⅰ和Ⅱ、HTLV Ⅰ和Ⅱ以及梅毒等的篩查。Allo-SED的優(yōu)勢在于，如果患者的需求是即時的，或者由于其復(fù)雜的病史(免疫介導(dǎo)的疾病、血癌和重癥監(jiān)護(hù)患者)、心血管狀況差、貧血和靜脈通路差而無法獻(xiàn)血，那么它可以提供治療。目前適合接受這種方法治療的患者主要是那些應(yīng)用常規(guī)治療方法療效不佳的患者，以及那些需要對眼表損傷進(jìn)行急性處理并對眼表重建過程提供支持性治療的患者[9]。

1.2 作用效果NHSBT使用假定的數(shù)據(jù)收集工具對臨床和患者報告的結(jié)果[眼表疾病指數(shù)(OSDI)]進(jìn)行基線和隨訪，并使用視覺模擬量表。OSDI評分的中期數(shù)據(jù)分析(2017年7月)顯示，從治療前57.7分(嚴(yán)重；Q1～Q3范圍為40.6～82.5)至治療4個月后25.0分(中度；Q1～Q3范圍為12.3～48.6)。Allo-SED組和Auto-SED組均有顯著改善，患者效果在Allo-SED組和Auto-SED組之間未見顯著性差異。

1.3 適用人群SED適用于任何患有OSD的患者?？蔀?6歲以下兒童提供從歐洲進(jìn)口的非CJD風(fēng)險的同種異體血清。Auto-SED禁用于貧血、靜脈通路差、無法捐獻(xiàn)1個單位以上血液、無法給予同意、昏迷或無法前往捐獻(xiàn)中心的患者。如果患者的病史復(fù)雜(免疫介導(dǎo)的疾病、血癌和重癥監(jiān)護(hù)患者)、心血管狀況差、貧血和靜脈通路差，那么Allo-SED具有提供治療的優(yōu)勢。

1.4 缺陷SED是一種高度專業(yè)化、高成本的干預(yù)手段，目前被美國藥品和保健品監(jiān)管局(MHRA)列為一種無照藥物。它是為眼表或角膜疾病患者保留的，包括對常規(guī)局部治療和其他同等許可選擇無效的嚴(yán)重前段炎癥。SED是一種未經(jīng)許可的藥物產(chǎn)品，本指南旨在為安全使用SED治療嚴(yán)重OSD提供基于證據(jù)的建議和良好的實踐經(jīng)驗。

2 SED治療OSD與常規(guī)治療方法療效對比

一項研究系統(tǒng)評估了血源性局部治療(包括SED)在OSD中的應(yīng)用，發(fā)現(xiàn)SED在干眼癥中的應(yīng)用提高了OSDI評分、熒光素染色評分和淚膜破裂時間，同時減少了局部人工淚液的使用[10]。SED對視網(wǎng)膜色素上皮脫離的治療似乎也很有效，但研究數(shù)量很少。

盡管缺乏有力的支持證據(jù)，但有幾篇綜述報道了SED在減輕干燥綜合征干眼[11]和非干燥綜合征干眼、角膜緣上皮干細(xì)胞缺乏癥、移植物抗宿主病、持續(xù)性上皮缺損、復(fù)發(fā)性角膜糜爛、屈光術(shù)后[12]、斯蒂文斯-約翰遜綜合征/中毒性表皮壞死[13]的一些臨床癥狀和體征方面的優(yōu)勢。40眼的雙掩蔽RCT顯示，SED能夠改善淚膜穩(wěn)定性和提高患者舒適度[14]，63例干性眼患者123眼[15]、28例56眼患者[16]和17例移植物抗宿主病[17]患者均支持其他3個病例系列。在另一個RCT中，玻璃體切割術(shù)中角膜擦傷的恢復(fù)時間也得到了改善[18]。

由此RCO認(rèn)為，SED比常規(guī)治療方法更有效，并推薦下列患者進(jìn)行SED治療：(1)考慮難治性或部分反應(yīng)性急性或慢性重度OSD患者；(2)如果獲得許可的干預(yù)措施不成功，復(fù)發(fā)性角膜糜爛、持續(xù)性上皮缺損和角膜緣上皮干細(xì)胞衰竭等其他眼部表面疾病的患者；(3)需要支持性治療的患者，如眼表重建患者。

3 Auto-SED與Allo-SED成本和效果的區(qū)別

首先從適用范圍看，炎性O(shè)SD患者經(jīng)常有全身表現(xiàn)，失去了為生產(chǎn)自體血清而獻(xiàn)血的條件，需要Allo-SED。這可能是由于一般的健康問題，如靜脈通路不良的患者和無法成為穿刺/供體中心的患者。這些患者包括行動不便，如多發(fā)性硬化癥、風(fēng)濕性疾病和處于危重護(hù)理狀態(tài)的患者。

RCO評估了在這些情況下，“Allo-SED”與“Auto-SED”在有效性、優(yōu)越性和成本效益方面的差異。

此外，目前還沒有研究直接比較Auto-SED和Allo-SED在OSD治療中的有效性。Lekahnont等[19]對181眼進(jìn)行了前瞻性研究，其中178眼接受了自動調(diào)節(jié)，3眼接受了人工調(diào)節(jié)。然而，考慮到群體大小的巨大差異，這不是一個有效的比較研究。

此外，目前也沒有發(fā)表比較Auto-SED和Allo-SED的直接和間接成本效益，或確定經(jīng)濟(jì)效益或治療負(fù)擔(dān)的影響的研究。

由此RCO認(rèn)為：(1)能夠損獻(xiàn)1單位血液(200 mL)、能夠前往獻(xiàn)血者中心或者患者更愿意應(yīng)用自己的血液制成SED的患者，應(yīng)考慮Auto-SED；(2)對于不能捐獻(xiàn)1單位血液的患者，如一般健康狀況不佳、不能進(jìn)入獻(xiàn)血者中心、年齡不滿16歲或有臨床緊急治療需求的患者，應(yīng)考慮采用Allo-SED；(3)需要進(jìn)行臨床試驗，比較Auto-SED和Allo-SED的臨床療效和成本效益。

4 SED生物變異性對治療效果的影響

SED為OSD患者提供了一種具有營養(yǎng)特性的生理性淚液替代物，并可減少由市售替代物帶來的生物力學(xué)損傷或摩擦。已發(fā)表的關(guān)于血清、血漿和淚液成分的比較研究，強(qiáng)調(diào)了這些生物液體之間的相似性，但并沒有提供標(biāo)準(zhǔn)來衡量Auto-SED和天然淚液膜中每個成分的生物變異性。由糖尿病患者、免疫介導(dǎo)性疾病患者、使用細(xì)胞毒性藥物患者或敗血癥患者捐贈的Auto-SED的組成將具有潛在的有害血清成分，可能導(dǎo)致嚴(yán)重的眼表毒性。潛在免疫修復(fù)性疾病的患者血清中可能含有循環(huán)抗體、生長因子和促炎細(xì)胞因子，如果局部給藥至眼睛表面，理論上可能會加重疾病。有些患者可能受益于Auto-SED而非Allo-SED，如包括移植物抗宿主病、急性中毒性表皮壞死溶解或黏膜類天皰瘡患者。

關(guān)于Auto-SED/Allo-SED成分的生物變異性以及對治療效果最優(yōu)的每種血液成分的劑量與可能導(dǎo)致眼表毒性的劑量之間差異的證據(jù)是很重要的。由此RCO認(rèn)為：(1)對于控制不佳的糖尿病、難治性免疫修復(fù)性疾病、使用細(xì)胞毒性藥物或已知其不良反應(yīng)會損害增殖細(xì)胞(如環(huán)磷酰胺)的患者和膿毒癥患者，應(yīng)考慮使用Allo-SED替代療法；(2)對患者和健康獻(xiàn)血者的連續(xù)捐贈進(jìn)行詳細(xì)的血清成分分析，詢問每次捐贈的生物變異性及其對眼表健康的影響；(3)需要進(jìn)一步制定降低生物成分可變性的方案，如從多個供體采集血清樣本，測量主要成分的種類。

5 不同濃度SED療效的區(qū)別

已有研究表明淚液和血清成分之間相似[20]。這包括應(yīng)用未經(jīng)稀釋并作為100%體積分?jǐn)?shù)的SED治療患者在臨床上是否更有效，或如果稀釋，最佳稀釋劑或載體和濃度是什么，以達(dá)到預(yù)期的臨床效果。

已發(fā)表的研究使用了不同體積分?jǐn)?shù)的SED:最常見的是20%，其次是50%和100%。SED通常用生理鹽水稀釋，以達(dá)到預(yù)期的最終產(chǎn)品濃度。只有Cho等[21]比較了SED與不同稀釋劑對干眼(干燥綜合征和非干燥綜合征)和持續(xù)性上皮缺損患者的療效，其采用體積分?jǐn)?shù)100%血清、生理鹽水稀釋的體積分?jǐn)?shù)50%血清、3 g·L-1透明質(zhì)酸鈉稀釋的體積分?jǐn)?shù)50%血清、50 g·L-1頭孢他啶稀釋的體積分?jǐn)?shù)50%血清制作SED。結(jié)果表明，體積分?jǐn)?shù)100%SED有助于改善干燥綜合征和非干燥綜合征的主觀癥狀和客觀結(jié)果，并提高具有持續(xù)上皮缺損眼的愈合速度。然而，在非干燥綜合征組中，體積分?jǐn)?shù)50%的SED(用生理鹽水稀釋)顯示出與體積分?jǐn)?shù)100%SED相似的效果。研究者還報道了用生理鹽水稀釋SED的效果最好，盡管他們的預(yù)期是，透明質(zhì)酸在稀釋SED時沒有協(xié)同作用。用頭孢他啶稀釋SED后，由于抗生素自身的上皮毒性，其療效最差。

由此RCO建議，用生理鹽水將Auto-SED或Allo-SED稀釋到體積分?jǐn)?shù)50%(由英國唯一認(rèn)可的SED生產(chǎn)設(shè)施NHSBT提供)。

6 治療時間和頻率對SED療效的影響

臨床醫(yī)師應(yīng)為患者提供臨床指導(dǎo)，說明他們應(yīng)該以什么樣的頻率使用SED，以及在不同的患者之間連續(xù)使用多長時間，以及他們的基本臨床狀況。一些患者開始接受為期較短的治療(1～2次血清提取，提供4～6個月的治療)，每小時2次，以確定局部治療的高脈沖是否會導(dǎo)致緩解，而另一些患者則需終身治療。最佳持續(xù)時間和頻率的證據(jù)，以及何時停止治療的適應(yīng)證被認(rèn)為是重要的。需要注意的是，目前沒有研究評估何時停止SED治療可能是安全的，這需要臨床醫(yī)師自己作出判斷。

治療頻率在已發(fā)表的研究中有相當(dāng)大的變化。沒有明確的證據(jù)表明更頻繁地滴注能改善主觀癥狀和客觀臨床表現(xiàn)。同樣，由于已發(fā)表的研究存在爭議，SED最佳治療時間尚不清楚。研究的治療時間2周～6個月，但這通常與研究時間一致，并不清楚有多少患者在研究結(jié)束后繼續(xù)接受SED。

由此RCO推薦：(1)治療的頻率和時間取決于個人情況。負(fù)責(zé)患者護(hù)理的醫(yī)師應(yīng)考慮所有開始SED治療的患者的中斷和停止策略，然后再對患者進(jìn)行不確定的治療。這些策略可能包括：①戒斷治療1 a的患者的OSD，定義誘導(dǎo)緩解恢復(fù)無限期治療前如果癥狀復(fù)發(fā)；②患者持續(xù)性角膜上皮缺損、戒斷治療眼表面愈合和恢復(fù)治療后如果表面顯示崩潰的跡象；(2)最佳配方及稀釋劑的研究有待進(jìn)一步深入。這包括考慮體積分?jǐn)?shù)100%的配方是否和稀釋的配方一樣有效。建議尋找能延長患者住院時間和提高患者滿意度的交通工具或載體；(3)每個臨床適應(yīng)證使用SED治療的頻率和持續(xù)時間尚需進(jìn)一步研究。臨床試驗應(yīng)特別考慮，在根據(jù)預(yù)先確定的標(biāo)準(zhǔn)已取得可衡量的成功或緩解的患者中，何時可以安全地實施退出治療。

7 小結(jié)

SED是一種未經(jīng)許可的藥品。這些指南建議SED對急性和慢性嚴(yán)重OSD患者(包括嚴(yán)重干眼病患者、持續(xù)性和復(fù)發(fā)性角膜上皮缺損患者、神經(jīng)營養(yǎng)性角膜病變患者以及需要手術(shù)支持治療的患者都是有益的。嚴(yán)重程度應(yīng)該用主觀和客觀參數(shù)來定義，在應(yīng)用SED之前應(yīng)優(yōu)先考慮許可的治療方法。監(jiān)測患者和臨床報告結(jié)果的治療效果)至關(guān)重要，在實施中斷治療和停止治療策略時要特別考慮到這一點(diǎn)。良好的實踐包括臨床審核(記錄療效、安全性、不良反應(yīng))以及透過集中患者登記處收集資料，以監(jiān)測較長期的效果。建議注冊中心開發(fā)和整合直接和間接成本，以確定治療的有效性。目前仍需要進(jìn)一步研究以確定血清成分中的生物物質(zhì)可變性、某些患者Auto-SED的潛在毒性、確定監(jiān)測有效性的生物標(biāo)志物，以及確定每種適應(yīng)證SED治療的最佳頻率、劑量和持續(xù)時間。