趙楠，李玉花，楊雪,張俐佳，劉巖

1.黑龍江中醫(yī)藥大學(xué) 附屬第一醫(yī)院，黑龍江 哈爾濱 150040；2.東北林業(yè)大學(xué) 生命科學(xué)學(xué)院，黑龍江 哈爾濱 150040

Raf激酶抑制劑蛋白（Raf kinase inhibitor protein，RKIP）是磷脂酰乙醇胺結(jié)合蛋白家族的成員，其既能抑制激活絲裂原胞外信號(hào)調(diào)節(jié)激酶Raf，又能活化B細(xì)胞途徑的核因子κ輕鏈。在惡性腫瘤中，RKIP對(duì)藥物/免疫介導(dǎo)的細(xì)胞凋亡具有轉(zhuǎn)移抑制和化學(xué)免疫增敏作用，且惡性腫瘤大多數(shù)表現(xiàn)出RKIP的低水平或無水平。腫瘤干細(xì)胞（cancer stem cell，CSC）是腫瘤中具有干細(xì)胞特性的一類細(xì)胞，既具備高度增殖能力與自我更新能力，也具備多向分化潛能。雖然腫瘤干細(xì)胞在腫瘤組織中只占極少的一部分，但卻在腫瘤發(fā)生發(fā)展過程中起著決定性的作用。而這些干細(xì)胞大多數(shù)處于靜止?fàn)顟B(tài)，能夠逃避或抵抗化療藥物的毒性作用，是腫瘤復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移的根源。腫瘤中維持干細(xì)胞自我更新和增殖機(jī)制的一些調(diào)控因子的研究是腫瘤干細(xì)胞研究的重要內(nèi)容，如Oct4、KLF4、Sox2和Nanog是目前公認(rèn)的干細(xì)胞調(diào)控因子。因?yàn)镽KIP在腫瘤耐藥和轉(zhuǎn)移中的作用，它們的活性在一定程度上與上述幾種腫瘤干細(xì)胞轉(zhuǎn)錄因子介導(dǎo)的活性形成了對(duì)比。研究表明，RKIP與腫瘤干細(xì)胞相關(guān)因子如Oct4、KLF4、Sox2和Nanog在信號(hào)通路中存在復(fù)雜的相互作用，通過相互作用分析認(rèn)為RKIP的表達(dá)水平可能參與了腫瘤干細(xì)胞表型的調(diào)控。如果上述交互作用存在，說明RKIP的誘導(dǎo)可能在CSC中起到轉(zhuǎn)移抑制和化學(xué)免疫增敏作用，將為開發(fā)新的藥物來誘導(dǎo)RKIP的表達(dá)，從而直接抑制調(diào)節(jié)CSC表型的轉(zhuǎn)錄因子，并使整個(gè)腫瘤對(duì)各種化學(xué)免疫治療方式敏感帶來新的希望。

1 RKIP概述

磷脂酰乙醇胺結(jié)合蛋白1（phosphatidylethanolamine binding protein 1，PEBP1）被發(fā)現(xiàn)可以通過直接與Raf-1結(jié)合來抑制Raf-1/有絲分裂原細(xì)胞外信號(hào)調(diào)節(jié)激酶/細(xì)胞外信號(hào)調(diào)節(jié)激酶（Raf/MEK/ERK）途徑。PEBP1被重新命名為Raf激酶抑制劑蛋白，它是一種表達(dá)于多種生物體和組織中的調(diào)節(jié)分子，參與多種細(xì)胞內(nèi)信號(hào)網(wǎng)絡(luò)調(diào)控。

自發(fā)現(xiàn)以來，RKIP已被證明與鴉片類嗎啡-6-葡萄糖醛酸苷等疏水性小配體結(jié)合。RKIP是第一種內(nèi)源性蛋白質(zhì)，通過直接的蛋白質(zhì)-蛋白質(zhì)相互作用與Raf-1結(jié)合，抑制有絲分裂原活化蛋白激酶（MAPK）的級(jí)聯(lián)。RKIP對(duì)信號(hào)通路的表達(dá)和強(qiáng)度的復(fù)雜控制表明它在許多細(xì)胞過程中的重要性，包括細(xì)胞周期、細(xì)胞轉(zhuǎn)化、凋亡、心肌細(xì)胞收縮性、腫瘤進(jìn)展和轉(zhuǎn)移抑制[1-2]，尤其是在前列腺癌和乳腺癌中。在前列腺癌基因小鼠模型中，RKIP表達(dá)的缺失被發(fā)現(xiàn)可以加速腫瘤的進(jìn)展和轉(zhuǎn)移[3]。

人類RKIP基因位于12q24.23號(hào)染色體，由4個(gè)外顯子和1個(gè)獨(dú)立的主轉(zhuǎn)錄本組成。RKIP蛋白相對(duì)分子質(zhì)量為23 000，含有187個(gè)氨基酸殘基，在人類、牛和植物中均有表達(dá)。RKIP的三級(jí)球狀結(jié)構(gòu)包含一個(gè)疏水空腔（作為配體結(jié)合囊）和一個(gè)與磷脂酰乙醇胺結(jié)合的PE結(jié)合域，配體結(jié)合域也參與了Raf/MEK結(jié)合。

2 RKIP在腫瘤組織中的表達(dá)

RKIP表達(dá)水平的降低通常與多種腫瘤類型和腫瘤發(fā)生有關(guān)，RKIP的丟失通常會(huì)加速腫瘤的進(jìn)展，而RKIP的過表達(dá)通常會(huì)阻礙腫瘤的發(fā)生和轉(zhuǎn)移。在B細(xì)胞淋巴瘤中，RKIP可以降低活化的Raf的反應(yīng)，RKIP表達(dá)的增加與抗CD20治療誘導(dǎo)的B細(xì)胞凋亡的增加有關(guān)。此外，高水平的RKIP與B細(xì)胞淋巴瘤細(xì)胞Ramos對(duì)嵌合抗CD20小鼠/人單克隆抗體引起的腫瘤壞死因子相關(guān)的凋亡誘導(dǎo)配體（TRAIL）的敏感性有很強(qiáng)的相關(guān)性。因此，RKIP與B細(xì)胞淋巴瘤組織對(duì)凋亡的敏感性有關(guān)[4]。

與正常細(xì)胞相比，膀胱移行細(xì)胞癌（TCC）中RKIP mRNA的轉(zhuǎn)錄調(diào)控降低。RKIP表達(dá)的翻譯調(diào)控決定了腫瘤進(jìn)展和淋巴管浸潤的程度。對(duì)膀胱癌的進(jìn)一步研究表明，RKIP水平的降低可能與浸潤性表型相關(guān)。在腦癌中，RKIP表達(dá)下調(diào)主要見于膠質(zhì)瘤和膠質(zhì)母細(xì)胞瘤[5]。RKIP因其標(biāo)志著惡性進(jìn)展因此在腦癌中作為一種生物標(biāo)志物發(fā)揮作用，而RKIP表達(dá)的減少與細(xì)胞遷移和轉(zhuǎn)移有關(guān)。

在乳腺癌中，浸潤性癌細(xì)胞中RKIP表達(dá)下調(diào)，而淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移癌細(xì)胞中RKIP完全喪失。研究表明RKIP是一種轉(zhuǎn)移抑制因子[6～7]，RKIP表達(dá)的減少促進(jìn)轉(zhuǎn)移，RKIP表達(dá)的增加抑制了MDAMB-231乳腺癌細(xì)胞的轉(zhuǎn)移和侵襲能力[8]。另一項(xiàng)發(fā)現(xiàn)顯示RKIP是基質(zhì)基因的調(diào)節(jié)因子，可以阻止乳腺癌骨轉(zhuǎn)移。RKIP上調(diào)也可誘導(dǎo)化療中癌細(xì)胞凋亡。

與正常黏膜相比，RKIP在結(jié)直腸癌組織中的表達(dá)下調(diào)，在轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌細(xì)胞中的表達(dá)進(jìn)一步降低，RKIP的降低也與結(jié)直腸癌的轉(zhuǎn)移和血管侵犯有關(guān)。RKIP在大多數(shù)食管鱗狀細(xì)胞癌患者中表達(dá)減少[9]，并與預(yù)后不良相關(guān)[10]。RKIP啟動(dòng)子高甲基化的發(fā)現(xiàn)表明RKIP在基因水平上的轉(zhuǎn)錄活性有助于RKIP表達(dá)的減少。與正常組織相比，RKIP在胃癌中的表達(dá)下調(diào)[11～13]，在胃癌患者淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移中的表達(dá)進(jìn)一步下調(diào)，這證實(shí)了RKIP作為轉(zhuǎn)移抑制蛋白的作用。

與正常組織表達(dá)相比，卵巢癌細(xì)胞RKIP水平明顯降低，侵襲能力增強(qiáng)，提示RKIP可能是一種轉(zhuǎn)移抑制基因。RKIP表達(dá)上調(diào)抑制卵巢癌的轉(zhuǎn)移和進(jìn)展。在宮頸癌中也發(fā)現(xiàn)RKIP表達(dá)降低，與順鉑化療中轉(zhuǎn)移潛能增加、腫瘤血管化能力增強(qiáng)和細(xì)胞凋亡抵抗有關(guān)[14]。RKIP在肝細(xì)胞癌中表達(dá)下調(diào)，很可能是甲基化導(dǎo)致的[15]。RKIP上調(diào)抑制肝細(xì)胞癌腫瘤的生長和細(xì)胞遷移。RKIP mRNA在大多數(shù)非小細(xì)胞肺癌組織中的表達(dá)減少，在轉(zhuǎn)移組織中的表達(dá)進(jìn)一步減少。RKIP和E-鈣黏蛋白的表達(dá)降低可促進(jìn)非小細(xì)胞肺癌的侵襲和轉(zhuǎn)移[16]。

鼻咽癌組織中RKIP的表達(dá)水平明顯低于正常鼻咽上皮組織。與非轉(zhuǎn)移性前列腺癌組織相比，RKIP在大多數(shù)原發(fā)性前列腺癌細(xì)胞中的表達(dá)顯著降低，甚至在轉(zhuǎn)移性組織中的表達(dá)進(jìn)一步降低。RKIP下調(diào)與大量腎癌及預(yù)后不良的病例有關(guān)[17]。少數(shù)臨床前研究表明，RKIP表達(dá)降低與甲狀腺癌進(jìn)展有關(guān)，而RKIP表達(dá)上調(diào)與腫瘤的抑制有關(guān)，總體而言，RKIP表達(dá)是淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的重要標(biāo)志。臨床前研究表明RKIP是一個(gè)具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的重要生物標(biāo)志物。所有證據(jù)都表明RKIP是一種轉(zhuǎn)移抑制因子和預(yù)后不良的標(biāo)志物。

3 RKIP與腫瘤干細(xì)胞因子之間的相互作用

3.1 RKIP與Oct4

Oct4作為POU5F1基因編碼的轉(zhuǎn)錄因子，對(duì)Sox2和Nanog等其他轉(zhuǎn)錄因子起著積極的調(diào)節(jié)作用。Oct4作為維持胚胎干細(xì)胞狀態(tài)的轉(zhuǎn)錄因子家族的重要組成部分是不可替代的，因?yàn)樗荒鼙粊碜酝坏鞍准易宓娜魏纬蓡T所取代[18]。Oct4的主要功能之一是維持多能干細(xì)胞的狀態(tài)[19]。在胚胎干細(xì)胞中通過某些轉(zhuǎn)錄因子的上調(diào)可能與腫瘤干細(xì)胞（包括Oct4）的多能性維持、DNA的修復(fù)、復(fù)制和穩(wěn)定之間可能存在聯(lián)系[20]。Oct4敲除表達(dá)實(shí)驗(yàn)中，Sox2和Nanog顯著降低，這支持了這3種轉(zhuǎn)錄因子協(xié)同工作以保持人類胚胎干細(xì)胞（hESCs）中細(xì)胞處于多能性細(xì)胞狀態(tài)的理論[21]。在激活Oct4基因表達(dá)的誘導(dǎo)物中，F(xiàn)oxD3、Nanog、Lin28誘導(dǎo)的激活以及Oct4本身起著控制Oct4水平的作用。在負(fù)反饋回路中，Oct4的表達(dá)增加會(huì)導(dǎo)致Oct4與Nanog啟動(dòng)子結(jié)合，抑制Nanog基因的轉(zhuǎn)錄，從而降低Oct4的表達(dá)。

RKIP通過誘導(dǎo)miRNA結(jié)合蛋白Lin28參與Oct4的功能和調(diào)控。RKIP抑制Lin28的表達(dá)，進(jìn)而上調(diào)參與CSC狀態(tài)激活的Let-7 miRNA。另一方面，Lin28也誘導(dǎo)Oct4的表達(dá)。因此，RKIP可能通過Lin28間接下調(diào)Oct4的表達(dá)。Lin28的表達(dá)減少，導(dǎo)致Oct4介入了分化的誘導(dǎo)，與Oct4作為“多潛能守門人”的角色保持一致。Oct4是一種保持平衡的精巧蛋白，Oct4的表達(dá)水平降低或增加50%可以誘導(dǎo)胚胎或滋養(yǎng)外胚層譜系的分化，影響正常細(xì)胞表型狀態(tài)的維持。

通過與Ras的靶分子Raf-1結(jié)合抑制MAPK通路，而過表達(dá)的Stk40細(xì)胞中Ras表達(dá)增加。此外，Stk40可以通過Rcn2誘導(dǎo)ERK的活化，但具體機(jī)制尚不清楚。除了上述機(jī)制外，還可能存在Oct4、白血病抑制因子（LIF）/Stat3與另一個(gè)核心轉(zhuǎn)錄因子在類CSC狀態(tài)細(xì)胞多能性調(diào)控的KLF4之間交叉的信號(hào)通路。因此，RKIP在Stat3通路中的作用可能提示了RKIP與Oct4之間的串?dāng)_通路機(jī)制，也可能是RKIP與KLF4之間的串?dāng)_通路機(jī)制。

3.2 RKIP與KLF4

KLF4是一種鋅指蛋白轉(zhuǎn)錄因子，通過上調(diào)p21的轉(zhuǎn)錄并抑制細(xì)胞周期蛋白D1來抑制細(xì)胞生長。KLF4具有多種功能，包括在乳腺癌細(xì)胞中作為鈣黏蛋白的增強(qiáng)子，在前列腺癌細(xì)胞中作為Slug/Snail2的抑制子。其主要作用是通過將KLF4與miRNA-7（miR-7）基因中可能的2 個(gè) 3′非翻譯區(qū)域中的結(jié)合，作為miR-7的底物。研究發(fā)現(xiàn)，下調(diào)KLF4的表達(dá)可以抑制乳腺癌細(xì)胞中CSC向腦轉(zhuǎn)移，而不是向骨轉(zhuǎn)移。同時(shí)也發(fā)現(xiàn)miR-7的表達(dá)與KLF4的表達(dá)呈負(fù)相關(guān)，其中miR-7的上調(diào)導(dǎo)致KLF4的表達(dá)下降[22]。

KLF4與RKIP之間不直接相互作用，而是通過調(diào)節(jié)MAPK通路中的Oct4/Sox2/KLF4復(fù)合物間接相互作用。RKIP的表達(dá)與Lin28和Let-7的表達(dá)導(dǎo)致Oct4表達(dá)下調(diào)有關(guān)，為了維持細(xì)胞的多能性，Oct4和Sox2結(jié)合在一起形成異源二聚體，然后鎖住KLF4的C端區(qū)域的不同結(jié)合位點(diǎn)，Oct4/Sox2/KLF4復(fù)合物將與Nanog啟動(dòng)子結(jié)合，轉(zhuǎn)錄允許細(xì)胞多能性轉(zhuǎn)變和維持的基因。

此外，在Oct4、KLF4和Nanog存在下，Let-7的表達(dá)促進(jìn)了CSC從誘導(dǎo)多能干細(xì)胞狀態(tài)向分化的過程[23]。RKIP被認(rèn)為是一種轉(zhuǎn)移抑制因子和入侵表型的抑制劑。RKIP、Let-7、KLF4的表達(dá)結(jié)合可以上調(diào)CSC的分化，降低CSC的增殖，降低CSC的總可用頻率。

RKIP與KLF4的一個(gè)聯(lián)系是eHSP90與MAPK通路的聯(lián)系。KLF4調(diào)節(jié)細(xì)胞內(nèi)伴侶分子HSP90，HSP90參與重要信號(hào)分子如Raf-1的正確折疊。KLF4與RKIP之間的另一個(gè)聯(lián)系可能涉及p53和p21的調(diào)節(jié)。已知RKIP誘導(dǎo)p53介導(dǎo)的細(xì)胞凋亡并抑制腫瘤轉(zhuǎn)移，而KLF4上調(diào)依賴于p53的p21表達(dá)[24～25]。

3.3 RKIP與Sox2

Sox2被認(rèn)為是一種致癌轉(zhuǎn)錄因子，其調(diào)節(jié)受Oct4的影響。Sox2可能是肺癌和食管鱗癌中細(xì)胞去分化過程中恢復(fù)多能干細(xì)胞狀態(tài)的重要組成部分，但對(duì)胚胎干細(xì)胞的維持并不重要。Sox2的主要作用之一是通過Sox2抵消Sox3的表達(dá)來進(jìn)行hESCs的自我更新。如果同時(shí)刪除Sox2和Sox3，則喪失了自我更新和細(xì)胞分化能力。然而，Sox2的缺失導(dǎo)致了Sox3的表達(dá)，而在hESCs中Sox3的表達(dá)較低，但hESCs的自我更新能力是完整的[26]。

此外，翻譯后修飾可以極大地影響Sox2的活性。研究發(fā)現(xiàn)，Sox2的類泛素化修飾阻礙了其與DNA的結(jié)合能力，而Oct4的類泛素化修飾則起到相反的作用，有助于與DNA的結(jié)合親和力。研究發(fā)現(xiàn)在Lys75殘基處抑制Sox2的乙?；勺柚筍ox2的核易位，并繼續(xù)導(dǎo)致Sox2靶基因的高乙酰化表達(dá)。此外，Sox2乙?；纳险{(diào)通過泛素化和蛋白酶體降解降低了Sox2的表達(dá)，這表明Sox2乙?；荢ox2功能的主要調(diào)節(jié)因子。

RKIP介導(dǎo)的Sox2調(diào)節(jié)是通過抑制Oct4間接實(shí)現(xiàn)的。當(dāng)RKIP抑制MAPK通路時(shí)，也抑制ERK的激活。因此，Myc被抑制，它通過RKIP介導(dǎo)的Let-7上調(diào)來抑制Lin28的表達(dá)，Let-7是一種阻斷Lin28活化的miRNA。最后，事件的級(jí)聯(lián)抑制了Oct4的表達(dá)。Oct4和Sox2相互作用形成一個(gè)異二聚體復(fù)合物，與KLF4結(jié)合到Nanog啟動(dòng)子上，激活Nanog基因表達(dá)。值得注意的是，Sox2即使不與Oct4形成異二聚體復(fù)合物，也能與Nanog基因結(jié)合這種單體相互作用可以通過色氨酸和酪氨酸殘基堆積來調(diào)節(jié)胚胎干細(xì)胞的自我更新。

3.4 RKIP與Nanog

作為一種轉(zhuǎn)錄因子，Nanog通過調(diào)節(jié)Oct4、Sox2、KLF4和自身的表達(dá)，在多能性和胚胎干細(xì)胞中發(fā)揮多方面的作用[27]。Nanog蛋白含305個(gè)氨基酸殘基，它含有一個(gè)DNA結(jié)合區(qū)、一個(gè)同源框結(jié)構(gòu)域和C端富含色氨酸的區(qū)域[28]。Nanog的調(diào)節(jié)可以通過多種途徑進(jìn)行，如與MAPK途徑和Lin28-Let-7級(jí)聯(lián)的間接聯(lián)系以及與LIF-STAT-3途徑的直接聯(lián)系。Nanog的轉(zhuǎn)錄表達(dá)受多種CSC相關(guān)轉(zhuǎn)錄因子的復(fù)合物調(diào)控，包括Oct4、Sox2、KLF4、Nanog本身和其他因子。Oct4/Sox2異二聚體直接與Nanog基因結(jié)合以增加其表達(dá)。因此，Oct4、Sox2和Nanog的過度表達(dá)與腫瘤的發(fā)生有關(guān)[29]。這些轉(zhuǎn)錄因子的微妙平衡影響著細(xì)胞的命運(yùn)和干細(xì)胞的表型。

Nanog被認(rèn)為是CSC狀態(tài)類型的關(guān)鍵誘導(dǎo)因子之一，因?yàn)樗诰S持多能性方面具有潛在的作用，并且是細(xì)胞凋亡和細(xì)胞自我更新的誘導(dǎo)因子。Oct4和Nanog的協(xié)同作用被認(rèn)為是干細(xì)胞表型的誘導(dǎo)因子，這在以肝細(xì)胞癌為基礎(chǔ)的干細(xì)胞特性研究及上皮細(xì)胞-間充質(zhì)轉(zhuǎn)化（EMT）的促進(jìn)作用研究中被證實(shí)[30]。

RKIP可能通過多種途徑間接介導(dǎo)CSC中Nanog的表達(dá)。上調(diào)Raf-1/MEK/ERK通路可誘導(dǎo)Nanog在Ser52位置磷酸化，提示MAPK通路可能影響與腫瘤干細(xì)胞和胚胎干細(xì)胞自我更新特性相關(guān)的通路。Oct4與Nanog之間的密切關(guān)系表現(xiàn)為RKIP通過2個(gè)相關(guān)途徑間接調(diào)控Oct4，從而也間接影響Nanog的表達(dá)。

RKIP的正常功能是抑制Raf-1/MEK/ERK信號(hào)級(jí)聯(lián)，但當(dāng)RKIP被抑制時(shí)，ERK可以使已與Lin28啟動(dòng)子結(jié)合的Myc轉(zhuǎn)錄因子磷酸化并上調(diào)其基因產(chǎn)物，進(jìn)而激活Oct4的表達(dá)。Oct4通常與Sox2形成異源二聚體與Nanog啟動(dòng)子結(jié)合，誘導(dǎo)Nanog表達(dá)，但由于RKIP的抑制作用，可以有效阻斷Oct4及其下游靶點(diǎn)Nanog的表達(dá)。

RKIP介導(dǎo)的Nanog調(diào)控的另一個(gè)潛在途徑來自p53，一種腫瘤抑制產(chǎn)物，與小鼠胚胎干細(xì)胞的Nanog啟動(dòng)子的結(jié)合。當(dāng)p53對(duì)DNA損傷響應(yīng)時(shí)，它可能與2個(gè)一致的結(jié)合基序結(jié)合，這2個(gè)基序誘導(dǎo)Nanog的抑制表達(dá)以修復(fù)遺傳損傷。

4 結(jié)語

RKIP和CSC研究的下一步是尋找可能的治療方法投入臨床應(yīng)用。關(guān)于CSC的假設(shè)是它們的存在支持并驅(qū)動(dòng)著各種腫瘤的惡性程度。在評(píng)估與CSC表型相關(guān)的轉(zhuǎn)錄因子的普遍過表達(dá)水平后，新的治療干預(yù)可能利用多潛能相關(guān)途徑來阻止或阻礙CSC的生長。新的治療靶點(diǎn)可以通過抑制或下調(diào)Oct4、Sox2、KLF4或與NF-κB相關(guān)的因子的表達(dá)而發(fā)揮作用。

研究表明，Oct4和Sox2相關(guān)的干細(xì)胞樣特征與惡性腫瘤的臨床意義之間可能存在相關(guān)性。Oct4和Sox2在宮頸癌中與患者預(yù)后不良、Oct4高表達(dá)和Sox2丟失之間的相關(guān)性顯而易見[31]。然而，很難確定Sox2表達(dá)的確切結(jié)果，因?yàn)樵诜伟┲蠸ox2的高表達(dá)與患者的低生存率相關(guān)，而在食管鱗癌中Sox2的低表達(dá)與預(yù)后不良相關(guān)[32]。另一項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)，沉默Sox2可以挽救癌癥藥物他莫西芬的療效，他莫西芬被用作治療乳腺癌的內(nèi)分泌療法。乳腺癌細(xì)胞普遍對(duì)他莫昔芬耐藥，它們表達(dá)高水平的Sox2，因此治療也變得更加困難。Sox2在耐藥腫瘤細(xì)胞中的過度表達(dá)提示Sox2參與了CSC的Wnt信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)[33]。通過下調(diào)Sox2的表達(dá)，Wnt信號(hào)也降低，從而使耐藥細(xì)胞對(duì)他莫昔芬重新敏感[34]。目前尚在進(jìn)行的臨床試驗(yàn)正在進(jìn)一步研究不同治療藥物對(duì)CSC及其各自惡性腫瘤的影響。通過了解CSC相關(guān)轉(zhuǎn)錄因子在誘導(dǎo)多潛能和腫瘤發(fā)生中的作用，有可能選擇性地靶向這些途徑并產(chǎn)生治療癌癥的方法。目前尚不清楚這些療法能在多大程度上通過與CSC相關(guān)的途徑治療癌癥，還需要通過進(jìn)一步的研究和臨床試驗(yàn)來確定。