朱欽士 （美國南加州大學醫(yī)學院）

1 毒物的單相劑量效應（LNT）理論和雙相劑量效應（Hormesis）理論及其發(fā)展歷程

生物在其一生中，會受到各種有害因素的攻擊，例如電離輻射（來自太陽的紫外線、巖石和土壤中的放射性同位素、空氣中的氡氣等，還有核工廠、科學研究和醫(yī)學診斷所使用的放射性同位素、體檢時用的X-射線等）、非生物來源的毒物（重金屬、硫化氫、一氧化碳、氰化物等）、生物來源的毒物（生物堿和其他各種毒素、新陳代謝過程產(chǎn)生的毒物例如活性氧），以及環(huán)境變化帶來的高溫、低溫、干旱、高鹽、缺食、捕獵者、被微生物感染等。為敘述簡便，將所有這些對生物有害的因素統(tǒng)稱為“毒物”。

毒物能以各種方式對生物體造成傷害，達到一定強度就會造成生物的死亡，例如被高強度的電離輻射殺死、被毒物毒死、因受外傷而死、被熱死、凍死、旱死、餓死、被吃掉、因傳染病而死等。但是如果毒物的劑量不夠高，不足以殺死生物，這些毒物又會對生物造成怎樣的影響？

對于這個問題，目前主要有2 種不同的看法。第1 種認為，所有毒物，無論劑量高低，都會對身體造成傷害，傷害程度與毒物的劑量成正比，沒有閾值，即沒有一個“安全劑量”；傷害還會積累，使肌體功能逐漸下降。這種理論稱為“線性無閾值模型”（linear no-threshold model，LNT）。由于毒物只有負面作用，傷害程度隨著劑量的增加而成比例地增加，因此這種理論又可稱為毒物的“單相劑量效應”。例如電離輻射，無論強度高低，都可造成DNA 的損傷，而且這種損傷還可積累，導致癌癥；活性氧，無論濃度高低，都會破壞生物體內(nèi)的各種分子，而且這種破壞的效果也可積累，被認為是生物衰老的主要原因之一。在后文中，將此理論稱為毒物的單相劑量效應，或者直接稱為LNT 理論。

第2 種認為，毒物要達到一定的劑量才會對身體造成損害，即有閾值。低于這個閾值時，身體可修復毒物所造成的損傷，將其減輕或消除；不僅如此，毒物還可刺激和增強身體的防御和修復系統(tǒng)，有可能導致對身體有益的后果。由于有閾值，身體對不同強度的傷害性刺激所作出的反應，在性質(zhì)上在閾值的兩側(cè)可以是相反的（從有害到無害，甚至有利），也就是雙相的，這種理論稱為“毒物的雙相劑量效應”（Hormesis）。在國內(nèi)，Hormesis 也被譯為“毒物興奮效應”，或“低劑量促進效應”。

本文分別介紹這2 種理論的內(nèi)容及其形成過程。

1.1 毒物的單相劑量效應 該理論最先是根據(jù)電離輻射所造成的生理效應而提出的。1927年，美國科學家Hermann Muller（1890—1967）在研究X-射線對雄性果蠅生殖細胞的影響時，發(fā)現(xiàn)X-射線可在這些細胞中引起遺傳物質(zhì)的致命突變（lethal mutation），即有這些突變的果蠅無法產(chǎn)生后代；而且在他使用的劑量范圍內(nèi)，突變程度與劑量成正比。

這是一個重要的實驗結(jié)果，而且很容易有理論解釋：X-射線的能量很高，可破壞化學鍵，例如Muller 觀察到的對DNA 的損傷。X-射線中光子的能量是由波長決定的，劑量低只是具有同樣能量的X-射線光子數(shù)量少一些，擊中DNA 的幾率低一些而已，但是擊中DNA 的光子同樣會造成DNA 的損傷，因此不存在閾值（即低于這個值時X-射線對生物就沒有傷害作用），而且擊中DNA的幾率也應該和X-射線的劑量成正比。在當時，生物修復DNA 的機制還沒有被發(fā)現(xiàn)，自然會認為DNA 的損傷是不可逆而且是可積累的。在此基礎(chǔ)上，Muller 提出了線性無閾值理論。由于Muller 發(fā)現(xiàn)了電離輻射對遺傳物質(zhì)的作用，使人們認識到電離輻射的傷害作用，包括與癌癥的關(guān)系，他在1946年被授予諾貝爾生理或醫(yī)學獎。

為了引起足夠的DNA 突變，Muller 所用的電離輻射劑量非常高，他用了8.1，16.2，24.3，32.4 格雷4 個劑量來觀察電離輻射劑量與遺傳物質(zhì)突變率之間的關(guān)系。格雷（Gray，縮寫為Gy）是電離輻射的劑量單位，表示1 kg 組織吸收1 J 的輻射能量。不同性質(zhì)的電離輻射對組織的實際傷害程度不同，而是與射線粒子的質(zhì)量有關(guān)，因此電離輻射的實際效應用另一個單位表示，叫“西弗”（Sv）。Sv 是Sievert 的縮寫，對于沒有靜止質(zhì)量的輻射例如電磁波（X-射線，γ-射線等），或者是質(zhì)量很小的電子（β-射線），1 Gy 的效果相當于1 Sv，但是對于質(zhì)子（質(zhì)量為1），1 Gy 的劑量相當于2～5 Sv（與質(zhì)子的能量有關(guān)），而對于α 離子（氦的原子核，質(zhì)量為4），1 Gy 的效果大約相當于20 Sv。簡單的比喻就是被大石頭擊中受到的傷害比小石頭要厲害。

Gy 和Sv 都是很大的單位，所以在實際應用中還用毫格雷（mGy）和毫西弗（mSv）表示。人在自然環(huán)境中也會受到背景輻射（太陽的紫外線，巖石、土壤、食物、建筑中的放射性同位素，空氣中的氡氣等），劑量是每年2～3 mSv，所以Muller 所用的最小劑量（8.1 Gy，由于Muller 使用的是X-射線，這個劑量相當于8 100 mSv） 是人每年接收到的本底輻射的數(shù)千倍。即Muller 并沒有觀察到低劑量的X-射線對果蠅生殖細胞的影響，但是他仍然相信在低劑量范圍內(nèi)仍然存在著與高劑量范圍內(nèi)相同的線性關(guān)系，在其諾貝爾頒獎儀式上的講話中說：“無可避免的結(jié)論是，不存在閾值（no escape from the conclusion that there is no threshold）”。

美軍在第二次世界大戰(zhàn)末期在日本的廣島和長崎投下的原子彈在爆炸時產(chǎn)生了強烈的電離輻射。由于離爆炸中心不同距離的輻射劑量能比較精確地測定，受輻射人群數(shù)量龐大，可被用于研究電離輻射對人遺傳物質(zhì)的影響。研究結(jié)果表明，受輻射者的癌癥發(fā)生率和所受到的輻射劑量大致呈線性關(guān)系，與Muller 在果蠅生殖細胞上觀察到的結(jié)果相似，支持他的LNT 理論。

這些事實使得Muller 深信，任何劑量的電離輻射都對人體有害，所以他后來致力于減少電離輻射對人體的傷害，并且反對核武器和核戰(zhàn)爭，是在1955年簽署羅素-愛因斯坦宣言（Russel-EinsteinIn Menifesto，它強調(diào)了核武器的危險，呼吁各國政府用和平方式解決沖突）的11 位重要科學家之一。

由于Muller 和他的LNT 理論的巨大影響力，再加上他又是美國科學院電離輻射生物效應委員會［The US National Academy of Sciences（NAS）BEIR（Biological Effects of Ionizing Radiation） ⅠCommittee］的成員，美國國立輻射防護委員會（The National Committee for Radiation Protection，NCRP）采納了Muller 的LNT 模型，并且根據(jù)該模型制定了有關(guān)政策。研究機構(gòu)和與輻射有關(guān)的單位必須有嚴格的規(guī)則以最大限度地降低工作人員所受到的電離輻射劑量。

LNT 理論還影響到了人們對化學毒物的觀念，例如認為任何數(shù)量的活性氧對身體都是有害的，即沒有閾值和單相的，傷害程度隨著活性氧數(shù)量的增加而增加，而且這些傷害還會逐漸積累，是人體衰老的主要原因。根據(jù)這個理論，體內(nèi)活性氧的數(shù)量應該越少越好?，F(xiàn)在對食物和養(yǎng)生物品最大的宣傳點就是“抗氧化”，好像“抗氧化”的措施采取得越多，身體就會越健康。蔬菜水果對身體的有益作用，也被歸之于它們的“抗氧化作用”，就連從蔬菜、水果中提取的對身體可能有益的成分，例如花青素（anthocyanin）、白藜蘆醇（resveratrol）等，也用它們的“抗氧化作用”進行解釋。

之所以許多人接受LNT 理論，除了其簡單易懂，也是因為此理論符合人們的一些日常生活經(jīng)驗。如果將生物體比作一部汽車，使用就會使機器逐漸磨損，相當于體內(nèi)活性氧對身體的長期破壞。汽車外部的漆和塑料零件會由于太陽照射而逐漸老化；刮蹭、碰撞會使車體受損，所以車開的時間越長，外部損傷也越多，相當于外部來的傷害。磨損是沒有閾值的，只要機器一轉(zhuǎn)，磨損就會發(fā)生；太陽對漆的破壞作用也沒有閾值，只要在太陽底下曬，漆就開始受損。所有這些傷害都不可能由汽車自行修復，而是會逐漸積累，使汽車逐漸變得老舊，最后報廢。同樣，衣服一穿就有磨損，而且磨損隨穿著的時間而增加，也沒有閾值。衣服上被掛破的洞也不會自行修復。時間一長，這些破壞作用的后果就會積累到衣服不能再穿的程度。

LNT 理論不考慮人體的防御和修復功能（在理論提出的初期也沒有認識到），將生物和無生命的物體（例如汽車和衣服）等量齊觀，認為生物也和非生物一樣，只能被動地接受傷害，而且傷害不會被身體修復，只會積累。這在電離輻射劑量很高，超出生物應對能力的情況下是正確的，所以LNT理論在評估高劑量輻射的危害時有指導作用。但是在低劑量范圍內(nèi)，即傷害在生物可修復的范圍內(nèi)，LNT 理論的意義就存疑了，將高劑量時觀察到的結(jié)果推廣到低劑量范圍的做法也是有問題的。

例如LNT 理論認為，任何電離輻射，包括低劑量的電離輻射，都可造成DNA 的損傷，導致癌癥。如果根據(jù)這個說法進行推理，大的動物由于體積大，組織多，在同樣的輻射環(huán)境中接收到的電離輻射就比小動物要多，導致更多癌細胞的產(chǎn)生，所以大型動物的癌癥發(fā)生率應該比小動物高，但實際情形并非如此。許多接收低劑量電離輻射的動物（包括人）也沒有因此發(fā)生更多的癌癥（見本文第2 部分），原因就在生物能修復低劑量電離輻射所造成的DNA 損傷。

因此，在低劑量范圍內(nèi)，必須考慮生物的防御和修復作用。這時另一個理論，即考慮生物防御和修復機制的理論，就應運而生，這就是毒物的雙相劑量效應。

1.2 毒物的雙相劑量效應 該理論最早是根據(jù)低濃度的化學藥物對生物的作用而提出的。由于化學藥物不像X-射線那樣對DNA 有可觀察到的損害，而只是在不同濃度時“有效”或“無效”，或者“有毒”和“無毒”，所以提出有閾值的理論是很自然的。理論的提出者實際上已觀察到生物對低濃度毒物有害作用的防御和修復機制所表現(xiàn)出來的現(xiàn)象，只是提出者并未意識到這些機制是閾值出現(xiàn)的原因。

早在16世紀，瑞士科學家Paracelsus（1493—1541）根據(jù)他用無機藥物（硫、汞和“鹽”）治療疾病的經(jīng)驗，提出了劑量理論，認為“所有的物質(zhì)都有毒，是劑量使一種物質(zhì)成為無毒（All things are poison，and nothing is without poison，the dosage alone makes it that a thing is not a poison）”，即劑量小到一定程度，毒物就不再是毒物。這已經(jīng)是毒物雙相劑量效應的雛形。

1888年，德國藥物學家Hugo Schultz（1853—1932）發(fā)現(xiàn)，有十幾種毒物（殺菌劑）在小劑量時對酵母生長有刺激作用。在此基礎(chǔ)上，他和研究低劑量藥物生物效應的德國生理學家Rudolf Arndt（1835—1900）一起，提出了著名的Schultz-Arndt法則（Schultz-Arndt rule）。該法則可被總結(jié)為一句話：對于任何物質(zhì)，小劑量有刺激作用，中等劑量有抑制作用，高劑量有殺傷作用（For every substance，small doses stimulate，moderate doses inhibit，large doses kill.）。這已經(jīng)非常接近毒物雙相劑量效應的內(nèi)容了。

1943年，美國科學家Chester Southan （1919—2002）研究了美國西部紅松（Western red cedar）熱水提取物對一種感染這種樹的真菌的作用。他發(fā)現(xiàn)，高濃度的提取物對該真菌有抑制作用，低濃度的提取物反而刺激該真菌的生長。1941年在其論文的草稿中，一開始用“toxicotrophism”描述此現(xiàn)象，后來也許是覺得這詞太啰嗦，他將草稿中toxicotrophism 劃掉，改為Hormesis。Hormesis 一詞來自希臘文hórmēsis，這個希臘詞本身又來自古希臘詞Hormaein，意思是“促使…行動”“激活”。Southan 解釋說，Hormesis 這個詞是提出來描述低濃度的毒物對生物的刺激作用的（The term hormesis……is proposed to designate such a stimulatory effect of subinhibitory concentrations of any toxic substance of any organism.）。這是Hormesis 這個詞第1 次被用于描述毒物的雙相劑量效應。

與毒物的單相劑量效應不考慮生物的防御和修復能力不同，毒物的雙相劑量效應考慮了生物的這些功能，因此只要毒物的劑量不超出生物的應對能力，所造成的傷害是可被修復的，而不一定會積累；低濃度的毒物還可刺激和增強生物的防御能力，對將來毒物的侵襲有更強的抵抗作用。出于這些原因，毒物雙相效應理論也許更符合低濃度毒物對生物刺激的效應，也就是正面效果。

人們都有這樣的經(jīng)驗：從小到大皮膚或多或少會受傷，但除了嚴重的創(chuàng)傷外，之前的傷口都已蹤影全無，即并不積累。這與汽車被刮蹭損害處不能自行修復，衣服有破洞也不會自行補上的狀況形成鮮明對比。人患水痘（varicella）時，身體會受到大的傷害，主要表現(xiàn)在高熱和出疹引起的皮膚創(chuàng)傷。如果患者沒有因此死亡，不僅這些傷害會完全消失，而且身體還會發(fā)展出對水痘病毒再次侵襲的抵抗能力，即可對水痘免疫，以后不會再傳染上水痘。

不幸的是，這種理論很容易與另一個看上去類似，但是卻沒有科學根據(jù)的理論“同質(zhì)療法”，即“順勢療法”（Homeopathy）相混淆。Schultz-Arndt法則的提出者也相信同質(zhì)療法，嚴重地拖累了毒物雙相劑量效應理論的發(fā)展。

（待續(xù)）