楊 璐綜述，劉 琳審校

0 引 言

肝細(xì)胞癌(hepatocellular carcinoma，HCC)是最常見(jiàn)的原發(fā)性肝癌類型，也是全球癌癥死亡的第四大常見(jiàn)原因[1]。肝是人體唯一的雙血供器官，這導(dǎo)致HCC可由肝動(dòng)脈和(或)門(mén)靜脈雙重供血，為腫瘤的生長(zhǎng)提供了良好的環(huán)境。因此HCC起病隱匿且發(fā)展迅速，絕大多數(shù)患者初診時(shí)已進(jìn)展至中晚期，無(wú)法手術(shù)根治，只能接受全身治療[2]。另外，即使HCC被早期發(fā)現(xiàn)，手術(shù)切除后復(fù)發(fā)也較為常見(jiàn)。包括手術(shù)切除、肝移植、局部消融、經(jīng)導(dǎo)管肝動(dòng)脈化學(xué)栓塞治療、放化療等在內(nèi)的傳統(tǒng)治療方法在晚期HCC患者的治療上，均難以取得令人滿意的臨床療效及預(yù)后。2007年分子靶向藥物索拉非尼獲美國(guó)FDA批準(zhǔn)用于HCC的一線治療[3]，自此，分子靶向藥物憑借其高效性、低毒性等優(yōu)勢(shì)掀起了醫(yī)學(xué)界的研究熱潮。隨后大量分子靶向藥物的臨床研究不斷涌現(xiàn)并應(yīng)用于臨床，雷莫蘆單抗治療晚期HCC的相關(guān)研究便是其中之一。

1 雷莫蘆單抗的抗腫瘤機(jī)制

雷莫蘆單抗是一種完全人源化IgG1單克隆抗體，特異性地與血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子受體2(vascular endothelial growth factor receptor-2，VEGFR-2)結(jié)合[4]。VEGF是腫瘤血管生成的關(guān)鍵介質(zhì)，在許多實(shí)體瘤中均過(guò)表達(dá)，因此是抗腫瘤血管生成的主要靶標(biāo)[5-6]。VEGF生長(zhǎng)因子家族包括VEGF-A，VEGF-B，VEGF-C，VEGF-D，VEGF-E和胎盤(pán)生長(zhǎng)因子(placenta growth factor，PLGF)，其中VEGF-A 是腫瘤血管生成最關(guān)鍵的刺激因子之一。VEGF-A可與VEGFR-1、VEGFR-2和VEGFR-3等3種不同的酪氨酸激酶受體結(jié)合，其中VEGFR-2最為關(guān)鍵[7-8]。雷莫蘆單抗通過(guò)阻斷VEGFR-2與VEGF-A，VEGF-C和VEGF-D的結(jié)合來(lái)抑制VEGFR-2的活化，從而通過(guò)抑制血管內(nèi)皮生長(zhǎng)、遷移和存活來(lái)抑制腫瘤血管生成，進(jìn)而發(fā)揮抗腫瘤作用。目前，雷莫蘆單抗已應(yīng)用于多種惡性腫瘤的二線治療，包括胃癌、非小細(xì)胞肺癌、結(jié)直腸癌、肝細(xì)胞癌等[9-10]。

2 雷莫蘆單抗的Ⅰ期臨床研究

Spratlin等[11]對(duì)雷莫蘆單抗治療晚期實(shí)體腫瘤患者進(jìn)行了Ⅰ期臨床研究，該研究納入37例晚期實(shí)體腫瘤患者(其中晚期HCC患者3例)，并對(duì)其進(jìn)行七種不同劑量(2、4、6、8、10、13、16 mg/kg)的雷莫蘆單抗治療。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，雷莫蘆單抗的藥代動(dòng)力學(xué)呈現(xiàn)非線性變化特征，當(dāng)給藥劑量從2 mg/kg逐漸增至8 mg/kg時(shí)，其清除率明顯增加；但當(dāng)給藥劑量從8 mg/kg進(jìn)一步增至16 mg/kg時(shí)，其清除率無(wú)明顯變化。研究表明，雷莫蘆單抗在8-16 mg/kg的劑量下每周給藥的終末半衰期在200～300 h，清除率與劑量不成比例[11]。在16mg/kg以上劑量組中出現(xiàn)2例高血壓和深靜脈血栓后，雷莫蘆單抗的最大耐受劑量被定為13 mg/kg。其主要毒性包括高血壓、深靜脈血栓形成、蛋白尿、惡心嘔吐、頭痛等，與靶向VEGF治療的其他藥物相似，但這些不良反應(yīng)大多可控。藥效學(xué)研究通過(guò)在每個(gè)循環(huán)及每個(gè)后續(xù)循環(huán)輸注后1h測(cè)量VEGF-A、VEGFR-1和VEGFR-2濃度來(lái)完成。結(jié)果顯示，所有劑量組(主要是≥8 mg/kg劑量組)的VEGF-A濃度在首次輸注后1周均增加了1.5～3.5倍，且在整個(gè)治療過(guò)程中均保持在較高水平，而VEGFR-1和VEGFR-2的濃度在輸注雷莫蘆單抗后即刻降低，這表明雷莫蘆單抗可能與VEGFR-1和VEGFR-2結(jié)合，有效阻斷了VEGFR-1及VEGFR-2與VEGF-A的結(jié)合。治療后對(duì)各劑量組進(jìn)行動(dòng)態(tài)對(duì)比增強(qiáng)MRI，以評(píng)估腫瘤灌注和血管的變化，結(jié)果顯示，雷莫蘆單抗治療可改變腫瘤的灌注使血管減少[11]。在治療6個(gè)月時(shí)，該病的控制率達(dá)到了73%，且有11例實(shí)體腫瘤患者(30%)達(dá)到了部分緩解或疾病穩(wěn)定。

另一項(xiàng)對(duì)25例晚期惡性實(shí)體瘤患者進(jìn)行遞增劑量雷莫蘆單抗治療的研究表明，該藥常見(jiàn)的不良事件有蛋白尿、高血壓、腹瀉、疲勞和頭痛，其中與治療相關(guān)的3/4級(jí)不良事件有3級(jí)高血壓、3級(jí)嘔吐、房撲、十二指腸潰瘍出血、4級(jí)氣胸[12]。藥代動(dòng)力學(xué)結(jié)果顯示，雷莫蘆單抗清除率低，終末半衰期很長(zhǎng)，每2～3周給藥的終末半衰期為110～160 h。在該研究中，未觀察到劑量限制性毒性。另外，該項(xiàng)研究結(jié)果為后續(xù)Ⅱ期臨床試驗(yàn)提供了合理的推薦劑量(8 mg/kg Q2W和10 mg/kg Q3W)。

兩項(xiàng)臨床研究均報(bào)道了相似的毒性反應(yīng)，安全性一致。Spratlin等[11]的研究觀察到雷莫蘆單抗的最大耐受劑量，而另一項(xiàng)臨床研究并未觀察到明顯的劑量限制性毒性。

3 雷莫蘆單抗在HCC中的Ⅱ期臨床研究

第一個(gè)Ⅱ期臨床研究評(píng)估了雷莫蘆單抗作為一線靶向藥物治療晚期HCC的療效和安全性[13]。研究納入42例之前未進(jìn)行任何全身治療的晚期HCC患者，每?jī)芍芙o予雷莫蘆單抗8 mg/kg治療1次。結(jié)果顯示，主要終點(diǎn)中位無(wú)進(jìn)展生存期(progression-free survival，PFS)為4.0個(gè)月，次要終點(diǎn)客觀緩解率(objective response rate，ORR)為9.5%，中位總生存期(overall survival，OS)為12.0個(gè)月。在巴塞羅那分期為C期的患者中，Child-Pugh A級(jí)肝硬化的中位OS達(dá)到了18.0個(gè)月，而Child-Pugh B級(jí)肝硬化僅有4.4個(gè)月，但兩者差異較大的原因尚未明確。該研究觀察到的不良事件主要包括高血壓(14%)，胃腸道出血(7%)，輸液相關(guān)反應(yīng)(7%)和疲勞(5%)，其中有1例與治療有關(guān)的死亡(胃腸道出血)。在接受雷莫蘆單抗治療前后檢測(cè)了患者的相關(guān)生物標(biāo)志物，結(jié)果顯示，接受雷莫蘆單抗治療后血清VEGF和PlGF升高，可溶性VEGFR-2暫時(shí)降低，這與上述的I期研究結(jié)果相符。此研究驗(yàn)證了雷莫蘆單抗治療晚期HCC具備基本的安全性及有效性，但其在晚期HCC上的臨床應(yīng)用仍需進(jìn)一步深入研究。

Harding等[14]開(kāi)展了一項(xiàng)評(píng)價(jià)雷莫蘆單抗與Emibetuzumab聯(lián)合治療晚期癌癥患者的1b/2期研究。研究納入97例實(shí)體瘤患者(包括45例HCC患者)接受Emibetuzumab聯(lián)合雷莫蘆單抗治療，其中雷莫蘆單抗劑量為8mg/kg，給藥1次/2周。結(jié)果顯示在HCC患者中觀察到最大的抗腫瘤活性，其ORR為6.7%，疾病控制率為60%，PFS為5.42個(gè)月，其中MET高表達(dá)HCC患者的PFS較MET低表達(dá)HCC患者的PFS約增加3倍(8.1個(gè)月vs2.8個(gè)月)。主要不良事件包括疲勞(36.1%)、周圍水腫(28.9%)和惡心(14.4%)，但均為輕度或中度。研究表明雷莫蘆單抗聯(lián)合Emibetuzumab治療晚期癌癥具有良好的抗腫瘤活性及安全性，另外，MET高表達(dá)晚期腫瘤患者可能從中受益最大。

4 雷莫蘆單抗在HCC中的Ⅲ期臨床研究

REACH試驗(yàn)是一項(xiàng)隨機(jī)、雙盲、多中心的Ⅲ期臨床研究，用于評(píng)估雷莫蘆單抗治療接受過(guò)索拉非尼一線治療后的晚期HCC患者的安全性及有效性[15]。研究納入來(lái)自27個(gè)國(guó)家154個(gè)中心的曾接受過(guò)索拉非尼治療(由于疾病進(jìn)展或不耐受而停藥)的565例晚期HCC患者，將其隨機(jī)分為雷莫蘆單抗組(283例患者)和安慰劑組(282例患者)。2組患者每2周靜脈輸注1次雷莫蘆單抗或安慰劑(劑量均為8 mg/kg)，并輔以最佳的支持治療，直至疾病進(jìn)展或出現(xiàn)不可接受的毒性或死亡。結(jié)果顯示，雷莫蘆單抗組中位OS為9.2個(gè)月，而安慰劑組為7.6個(gè)月(P=0.14)，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。超過(guò)5%的患者發(fā)生3級(jí)及以上不良事件，包括腹水(雷莫蘆單抗組5%vs安慰劑組4%)，高血壓(12%vs4%)，乏力(5%vs2%)，惡性腫瘤進(jìn)展(6%vs4%)，天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶濃度增加(5%vs8%)，血小板減少癥(5%vs1%)，高膽紅素血癥(1%vs5%)和血液膽紅素升高(2%vs5%)。這些毒性與之前雷莫蘆單抗的研究結(jié)果相符。令人欣慰的是，雷莫蘆單抗組未出現(xiàn)肝功能衰竭或肝損傷加重的不良事件。該研究表明晚期HCC患者接受雷莫蘆單抗二線治療不能顯著提高生存率，其安全性可控。但對(duì)該研究進(jìn)行亞組分析時(shí)，研究者發(fā)現(xiàn)對(duì)于傳統(tǒng)認(rèn)為預(yù)后極差的甲胎蛋白≥400 ng/mL(n=250)的患者來(lái)說(shuō)，雷莫蘆單抗組的中位OS(119例)為7.8個(gè)月明顯>安慰劑組(131例)的4.2個(gè)月(P= 0.006)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[16]。這一結(jié)果打開(kāi)了雷莫蘆單抗二線治療甲胎蛋白水平≥400 ng/mL的晚期HCC研究的大門(mén)。同時(shí)，REACH研究結(jié)果也進(jìn)一步支持將甲胎蛋白作為HCC不良預(yù)后指標(biāo)的觀點(diǎn)，但高甲胎蛋白水平與雷莫蘆單抗治療后的生存預(yù)后之間的生物學(xué)機(jī)制尚不明確，目前有研究表明高甲胎蛋白水平可能與腫瘤血管生成增加有關(guān)[17]。

REACH-2試驗(yàn)也是一項(xiàng)隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照的Ⅲ期臨床試驗(yàn)[18]，基于REACH試驗(yàn)的研究結(jié)果，此研究旨在評(píng)價(jià)雷莫蘆單抗在甲胎蛋白≥400 ng/mL晚期HCC患者中的治療療效及安全性。該試驗(yàn)沿用了REACH研究的試驗(yàn)設(shè)計(jì)，納入292例曾接受過(guò)索拉非尼一線治療且甲胎蛋白≥400 ng/mL的晚期HCC患者，按2∶1的比例隨機(jī)分為雷莫蘆單抗組(197例)和安慰劑組(95例)，2組患者每2周靜脈輸注1次雷莫蘆單抗或安慰劑(劑量均為8 mg/kg)。結(jié)果表明，雷莫蘆單抗組較之安慰劑組中位OS(8.5個(gè)月vs7.3個(gè)月，P=0.0199)和中位PFS(2.8個(gè)月vs1.6個(gè)月，P<0.0001)均有顯著改善，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。雷莫蘆單抗組ORR為4.6%，其中有9例達(dá)到部分緩解,而安慰劑組ORR為1.1%，僅有1例達(dá)到部分緩解(P=0.1697)，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。這與REACH試驗(yàn)甲胎蛋白≥400 ng/mL人群亞組分析結(jié)果相符。雷莫蘆單抗組中最常見(jiàn)的與治療相關(guān)的不良事件包括疲勞[54(27%)]、周圍水腫[50(25%)]、高血壓[49(25%)]和食欲下降[46(23%)]，但多為1～2級(jí)。安慰劑組與治療相關(guān)的嚴(yán)重不良事件為深靜脈血栓形成、出血、輸液相關(guān)反應(yīng)、肝癌破裂、闌尾炎和敗血性休克，而這全都發(fā)生在1例患者(1%)身上。在超過(guò)5%的患者中發(fā)生了超過(guò)3級(jí)的治療相關(guān)不良事件(高血壓和低鈉血癥)，且雷莫蘆單抗組高于安慰劑組。Zhu等[19]對(duì)REACH-2試驗(yàn)人群(292例)及REACH試驗(yàn)中甲胎蛋白≥400 ng/mL亞組人群(250例)進(jìn)行了匯總分析，每6周和治療結(jié)束時(shí)，通過(guò)癌癥治療功能評(píng)估肝膽癥狀指數(shù)-8對(duì)患者情況進(jìn)行評(píng)估，肝膽癥狀指數(shù)-8的惡化定義為總分降低≥3分。結(jié)果顯示，高甲胎蛋白水平的晚期HCC患者接受雷莫蘆單抗二線治療的中位OS明顯獲益(雷莫蘆單抗組8.1個(gè)月vs安慰劑組5.0個(gè)月；HR 0.694；P=0.0002)，PFS和ORR持續(xù)且顯著改善。在合并人群中，相對(duì)于安慰劑組，雷莫蘆單抗治療顯著延遲了肝膽癥狀指數(shù)-8惡化時(shí)間。匯總分析結(jié)果表明，雷莫蘆單抗二線治療能使高甲胎蛋白水平的晚期HCC患者明顯獲益。

5 結(jié)語(yǔ)與展望

對(duì)于已經(jīng)喪失手術(shù)機(jī)會(huì)的晚期HCC患者來(lái)說(shuō)，靶向治療無(wú)疑是新的希望。索拉非尼在HCC靶向治療領(lǐng)域有著不可撼動(dòng)的主導(dǎo)地位，但一旦對(duì)其產(chǎn)生耐藥，預(yù)后堪憂，尤其是甲胎蛋白≥400 ng/mL的晚期HCC患者[20]。雷莫蘆單抗作為能與VEGFR-2特異性結(jié)合抑制腫瘤血管生成的分子靶向藥物，在HCC領(lǐng)域逐漸嶄露頭角。雷莫蘆單抗的Ⅰ期和Ⅱ期臨床試驗(yàn)驗(yàn)證了其對(duì)肝癌基本的安全性及有效性，為后續(xù)臨床試驗(yàn)奠定了基礎(chǔ)。Ⅲ期REACH研究首次發(fā)現(xiàn)了雷莫蘆單抗能使已接受過(guò)索拉非尼治療且甲胎蛋白≥400 ng/mL的晚期HCC患者明顯獲益，這讓傳統(tǒng)認(rèn)為預(yù)后極差的人群看到了新的曙光。后續(xù)的REACH-2研究及這兩項(xiàng)Ⅲ期試驗(yàn)的匯總分析均驗(yàn)證了上述研究結(jié)果。REACH-2試驗(yàn)是晚期肝癌患者在生物標(biāo)志物選擇中首個(gè)獲得陽(yáng)性結(jié)果的Ⅲ期臨床試驗(yàn)，這對(duì)雷莫蘆單抗在HCC領(lǐng)域的應(yīng)用意義重大。相信雷莫蘆單抗聯(lián)合其他靶向藥物、聯(lián)合免疫治療以及聯(lián)合化療等治療HCC的療效值得進(jìn)一步深入研究，這也給晚期HCC患者帶來(lái)更多希望。