聶麗芬 楊 赤 馮素玲 舒建昌 梁天山 龐春梅 陳建鑫 朱永建

1.暨南大學(xué)附屬?gòu)V州紅十字會(huì)醫(yī)院消化內(nèi)科，廣東廣州 510220；2.廣東省信宜市人民醫(yī)院急診科，廣東信宜 525300；3.暨南大學(xué)附屬?gòu)V州紅十字會(huì)醫(yī)院中醫(yī)科，廣東廣州 510220

功能性便秘（functional constipation，F(xiàn)C）是臨床上一種常見(jiàn)病、高發(fā)病，發(fā)病率不斷升高，目前尚缺乏能根治的藥物，其發(fā)病機(jī)制復(fù)雜，大腸動(dòng)力障礙是其重要發(fā)病機(jī)制之一，大腸運(yùn)動(dòng)主要由腸神經(jīng)系統(tǒng)控制大腸平滑肌收縮引起，而鈉、鉀、鈣、鎂離子則是維持神經(jīng)肌肉正常功能的的重要離子。四磨湯在胃腸動(dòng)力障礙性疾病治療中應(yīng)用廣泛，療效肯定，但國(guó)內(nèi)外有關(guān)四磨湯治療FC與血清鈉、鉀、鈣、鎂離子的關(guān)系研究不多，本研究探討四磨湯加減治療FC的臨床效果及其他可能潛在的作用機(jī)制，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

將2018年1月1日～2020年4月30日在暨南大學(xué)附屬?gòu)V州紅十字會(huì)醫(yī)院消化內(nèi)科門診或住院部就診的病程至少半年的FC患者80例納入，并隨機(jī)分配成對(duì)照組及四磨湯組各40例，本研究已經(jīng)醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)通過(guò)。對(duì)照組男12例，女28例，年齡34～70歲，平均（52.4±6.4）歲，中度便秘30例，重度便秘10例；四磨湯組男8例，女32例，年齡26～70歲，平均（54.3±6.3）歲，中度便秘26例，重度便秘14例。兩組患者性別、年齡、便秘程度及WCS等一般資料比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。

1.2 病例入選標(biāo)準(zhǔn)

1.2.1 診斷標(biāo)準(zhǔn) FC參照羅馬Ⅳ標(biāo)準(zhǔn)[1]。中醫(yī)辨證符合2009年中華中醫(yī)藥學(xué)會(huì)脾胃病分會(huì)通過(guò)的《慢性便秘中醫(yī)診療共識(shí)意見(jiàn)》的腸道氣滯證、肺脾氣虛證或脾腎陽(yáng)虛證。慢性便秘的嚴(yán)重程度[2]：將便秘分為輕、中、重3度。輕度指癥狀較輕，不影響生活，經(jīng)一般處理能好轉(zhuǎn)，無(wú)需用藥或少量用藥；重度指便秘癥狀持續(xù)，患者異常痛苦，嚴(yán)重影響生活，不能停藥或治療無(wú)效；中度則介于兩者之間。WCS：包括大便頻率、排便困難程度、不完全的感覺(jué)評(píng)估、腹痛、在廁所的時(shí)間、輔助形式、24h嘗試排便失敗次數(shù)、便秘病史，每個(gè)參數(shù)可分為0～4分或0～2分，總分為0～30分，得分越高，便秘程度越嚴(yán)重。

1.2.2 納入標(biāo)準(zhǔn) （1）便秘程度為中或重度的FC患者；（2）飲食正常；（3）患者知情同意。

1.2.3 排除標(biāo)準(zhǔn) （1）有胃腸道嚴(yán)重器質(zhì)性疾病者；（2）藥物、代謝、內(nèi)分泌等原因引起的繼發(fā)性便秘者；（3）有心肺腎功能不全者；（4）患惡性腫瘤者；（5）治療前1周內(nèi)使用過(guò)解痙藥、益生菌和影響胃腸動(dòng)力和血鈉、鉀、鈣及鎂離子藥物；（6）有胃腸道外科手術(shù)者；（7）治療過(guò)程中不能按照本研究方案執(zhí)行者。

1.3 治療方法

1.3.1 對(duì)照組 對(duì)照組接受合理膳食、飲水及建立良好的排便習(xí)慣指導(dǎo)。

1.3.2 四磨湯組 四磨湯組在同對(duì)照組處理基礎(chǔ)上給予四磨湯加減治療。中藥方采用四磨湯基礎(chǔ)，隨癥加減。組方：黨參30g、沉香10g、烏藥10g、檳榔15g、枳殼10g、茯苓15g，每天1劑，濃磨水煎得200mL藥液，分早晚各100mL溫服，連服2周。所用藥材均購(gòu)于廣州市藥材公司中藥飲片廠。煎好的四磨湯加減藥用原子吸收光譜儀（型號(hào)：賽默飛iCAP 7400 Duo 電感耦合等離子體發(fā)射光譜儀）檢測(cè)湯液中鈉、鉀、鈣、鎂元素含量。

1.4 觀察指標(biāo)

（1）WCS：兩組治療前1d及治療后第2周末進(jìn)行WCS；（2）血清離子濃度檢測(cè)：兩組治療前1d及治療后第2周末早上空腹各抽靜脈血3mL分別置于肝素抗凝管和非抗凝管中，予3500r/min離心10min，分離血清后用日立7600型號(hào)全自動(dòng)生化分析儀檢測(cè)血清鈉、鉀、鈣、鎂離子濃度；（3）尿離子濃度檢測(cè)：兩組治療前1d及治療后第2周末各留取24h尿液樣本，檢測(cè)尿鈉、鉀、鈣、鎂離子濃度。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

采用SPSS16.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析，計(jì)量資料用（）表示，組間比較采用t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料用[n（%）]表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)，以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 四磨湯加減湯液中元素含量

鈉：22.0mg/kg、鉀：676mg/kg、鈣：130mg/kg、鎂：95.3mg/kg，以鉀元素含量最高。

2.2 兩組治療前后WCS變化比較

對(duì)照組治療前后WCS比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），四磨湯組治療后WCS比治療前降低，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），兩組治療前WCS比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），兩組治療后WCS比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。見(jiàn)表1。

表1 兩組治療前后WCS變化分析（±s）

表1 兩組治療前后WCS變化分析（±s）

組別 n 治療前 治療2周后 t P對(duì)照組 40 16.85±4.64 16.70±4.75 1.637 0.110四磨湯組 40 16.20±4.80 13.50±4.51 6.397 0.000 t 0.639 3.020 P 0.524 0.003

2.3 兩組治療前后的血清鈉、鉀、鈣和鎂離子濃度變化比較

治療前兩組血清鈉、鉀、鈣和鎂離子濃度比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），治療后四磨湯組血清鉀離子濃度較對(duì)照組升高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），而兩組血清鈉、鈣及鎂離子濃度比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。見(jiàn)表2。

2.4 兩組治療前后的尿鈉、鉀、鈣和鎂離子濃度比較

治療前兩組尿鈉、鉀、鈣和鎂離子濃度比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），治療后兩組尿鈉、鉀、鈣和鎂離子濃度比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。見(jiàn)表3。

表2 兩組治療前后血清鈉、鉀、鈣和鎂離子濃度比較（±s，mmol/L）

表2 兩組治療前后血清鈉、鉀、鈣和鎂離子濃度比較（±s，mmol/L）

組別 n 血清鈉 血清鉀 血清鈣 血清鎂治療前 治療后 治療前 治療后 治療前 治療后 治療前 治療后對(duì)照組 40 139.88±4.77 140.45±4.61 3.76±0.42 3.81±0.37 2.42±0.74 2.41±0.73 0.89±0.11 0.90±0.11四磨湯組 40 141.24±3.17 141.31±4.48 3.70±0.37 3.92±0.40 2.34±0.10 2.35±0.11 0.88±0.88 0.88±0.83 t 1.508 0.849 0.653 2.090 0.713 0.569 0.478 0.733 P 0.135 0.399 0.516 0.040 0.478 0.571 0.634 0.466

表3 兩組治療前后尿鈉、鉀、鈣和鎂離子濃度比較（±s，mmol/L）

表3 兩組治療前后尿鈉、鉀、鈣和鎂離子濃度比較（±s，mmol/L）

組別 n 尿鈉 尿鉀 尿鈣 尿鎂治療前 治療后 治療前 治療后 治療前 治療后 治療前 治療后對(duì)照組 40 39.03±13.06 42.98±15.85 12.75±4.22 13.54±5.05 2.60±0.97 2.63±0.94 2.30±0.14 2.34±0.15四磨湯組 40 40.23±17.4 41.95±14.11 11.31±3.83 11.92±5.29 2.68±1.67 2.70±1.75 2.35±1.41 2.48±1.42 t 0.349 0.305 1.608 1.398 0.550 0.118 0.163 0.580 P 0.728 0.761 0.112 0.166 0.584 0.906 0.871 0.564

2.5 兩組不良反應(yīng)比較

兩組患者在接受治療過(guò)程中均未出現(xiàn)明顯不良反應(yīng)。

3 討論

FC是內(nèi)科常見(jiàn)病，尤其在老年人群中高發(fā)，可導(dǎo)致腸癌及誘發(fā)心腦血管病[3]，防治FC的意義重大。FC發(fā)病機(jī)制復(fù)雜，與結(jié)腸運(yùn)動(dòng)功能障礙、肛門直腸功能障礙、精神心理異常有關(guān)。目前尚無(wú)長(zhǎng)期安全且持續(xù)有效改善排便的藥物[4]，故FC難以治愈。

FC主要表現(xiàn)為便質(zhì)堅(jiān)硬、排便次數(shù)減少，或雖有便意但難以排出。其治療主要在合理的膳食、多飲水、運(yùn)動(dòng)、建立良好的排便習(xí)慣基礎(chǔ)上加用瀉劑、促動(dòng)力藥物、促分泌劑、灌腸劑及栓劑、生物反饋治療，甚至手術(shù)治療。一直以來(lái)，我國(guó)中醫(yī)藥在調(diào)理腸胃方面的作用難以被替代。廣為所用的如大黃、蘆薈等，但因含蒽醌類成分，長(zhǎng)期使用效果差，且不良反應(yīng)多，不作為一線推薦用藥。四磨湯出自《重訂濟(jì)生方》，是理氣良方，一直沿用至今，臨床廣泛應(yīng)用于功能性消化不良、便秘等疾病，效果良好。楊思慧等[5]通過(guò)Meta分析表明四磨湯在治療便秘方面具有優(yōu)越性。本研究顯示四磨湯組經(jīng)治療FC患者的WCS較治療前降低，說(shuō)明四磨湯加減治療后患者便秘好轉(zhuǎn)，而對(duì)照組WCS則無(wú)明顯變化，可見(jiàn)四磨湯加減治療FC比單純?nèi)粘Ａ?xí)慣指導(dǎo)效果好。四磨湯由人參、檳榔、烏藥、沉香4味藥共同組成，其活性成分有人參皂苷、檳榔堿、烏藥揮發(fā)油及異喹啉生物堿、呋喃倍伴萜及其內(nèi)酯、沉香倍伴萜及芳香族類成分和2-苯乙基色酮，人參皂苷Rf調(diào)節(jié)ICCS的起搏電位活動(dòng)，從而調(diào)節(jié)腸道蠕動(dòng)[6]。檳榔堿能通過(guò)激活M3受體[7]及調(diào)節(jié)胃腸激素的分泌[8]，進(jìn)而有效促進(jìn)胃、回腸、結(jié)腸的蠕動(dòng)。而烏藥活性成分具有促雙向調(diào)節(jié)胃腸運(yùn)動(dòng)作用[9]。這些具體作用機(jī)制尚未完全明確。目前有報(bào)道四磨湯可影響小鼠血清血漿ET、TNF-α水平[10]、干預(yù)結(jié)腸五羥色胺興奮性受體[11]、調(diào)節(jié)腸道微生態(tài)作用[12]等作用。

大腸動(dòng)力障礙是FC的重要發(fā)病機(jī)制之一，而大腸運(yùn)動(dòng)主要由腸神經(jīng)系統(tǒng)控制大腸平滑肌收縮引起，鈉、鉀離子與神經(jīng)、肌肉細(xì)胞的應(yīng)激性呈正相關(guān)，而鈣、鎂離子與之呈負(fù)相關(guān)。Weir等[13]發(fā)現(xiàn)嚴(yán)重低鉀血癥會(huì)導(dǎo)致便秘，Gau等[14]發(fā)現(xiàn)補(bǔ)充鉀可以減少便秘。高鈣血癥可引起腹脹、消化不良、便秘。高鎂血癥可抑制神經(jīng)肌肉興奮性，但Gordana等[15]通過(guò)一項(xiàng)雙盲、隨機(jī)及安慰劑對(duì)照試驗(yàn)證實(shí)飲用富含硫酸鎂和硫酸鈉的天然礦泉水可改善FC患者的排便及提高其健康相關(guān)生活質(zhì)量。

近幾年來(lái)很多學(xué)者認(rèn)為中草藥無(wú)機(jī)成分與有機(jī)成分具有協(xié)調(diào)作用，而礦物元素作為中藥普遍存在的無(wú)機(jī)成分，不僅是植物組織結(jié)構(gòu)成分的一部分，也是中藥發(fā)揮藥效作用的有效成分之一[16]。研究表明，人參根、須、蘆頭、葉、葉柄中含K量幾乎是Na含量的數(shù)倍之多，同時(shí)也富含Ca、Mg[17]，烏藥中含有豐富的K和Ca元素，Mg、Mn的含量也相對(duì)豐富[18]，人工沉香中礦物元素的含量前三位分別為鈣、鉀、鎂。四磨湯除了通過(guò)多種活性有機(jī)成分改善胃腸動(dòng)力，本文檢測(cè)到其所含的鈉、鉀、鈣、鎂等元素豐富，尤其是鉀元素，為676mg/kg。本研究顯示，治療后四磨湯組血清鉀離子濃度比對(duì)照組高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，考慮與四磨湯富含鉀元素有關(guān)。另外本研究還觀察了尿中鈉、鉀、鈣、鎂離子情況，四種元素經(jīng)尿排泄差異也無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

綜上所述，四磨湯加減可有效改善FC患者便秘的癥狀，適當(dāng)提高患者的血鉀離子濃度水平可能是其治療FC的一個(gè)作用機(jī)制。