甘禮社，盛榮，應(yīng)華洲，莫建霞，周長新

浙江大學(xué)藥學(xué)院 (杭州 310058)

天然藥物(中藥新藥)研發(fā)是藥學(xué)專業(yè)天然藥物化學(xué)、新藥研究與開發(fā)等本科生課程的主要內(nèi)容之一。也是研究生創(chuàng)新藥物研發(fā)、藥學(xué)科學(xué)前沿等課程的重要組成部分。隨著2010年國務(wù)院學(xué)位委員會批準(zhǔn)設(shè)置藥學(xué)碩士專業(yè)學(xué)位，培養(yǎng)藥學(xué)領(lǐng)域高層次應(yīng)用型人才[1]，以及2015年國務(wù)院發(fā)布《統(tǒng)籌推進(jìn)世界一流大學(xué)和一流學(xué)科建設(shè)總體方案》，國家已明確提出要加強國際協(xié)同創(chuàng)新，切實提高我國高等教育的國際競爭力和話語權(quán)的“雙一流”目標(biāo)[2]，應(yīng)用性和國際化已成為藥學(xué)教育的重要發(fā)展方向。在以往的天然藥物研發(fā)課程教學(xué)中，存在著理論枯燥、實踐性差、局限國內(nèi)中藥研發(fā)現(xiàn)象，繼而導(dǎo)致國際視野缺乏等諸多問題[3]，與當(dāng)前國家提倡藥學(xué)教育的應(yīng)用性、國際化以及“一帶一路”倡議等國際化導(dǎo)向明顯脫節(jié)[4]。

近年來，浙江大學(xué)藥學(xué)專業(yè)本科生和研究生教學(xué)圍繞學(xué)?！暗虏偶?zhèn)?、全面發(fā)展”的核心要求，將培養(yǎng)具有全球競爭力的高素質(zhì)創(chuàng)新人才目標(biāo)落實到天然藥物(中藥新藥)研發(fā)課程教學(xué)中。本專業(yè)采用案例教學(xué)法，結(jié)合科學(xué)史、人文、法規(guī)等專業(yè)，進(jìn)行了一系列提高課程教學(xué)生動性、應(yīng)用性和國際化視野的實踐探索，取得了良好的教學(xué)效果。

1 現(xiàn)狀與問題

1.1 法規(guī)理論多而枯燥

我國藥品管理法經(jīng)歷了多個時期和多次重大調(diào)整，近年來更面臨著再次調(diào)整提升[5]。其中涉及的天然藥物(中藥)類新藥申報資料和政策也在不斷更新調(diào)整中，教師教學(xué)和學(xué)生學(xué)習(xí)過程中對各種規(guī)范性文件、標(biāo)準(zhǔn)、實驗方法等，也存在著概念模糊、方法混亂等現(xiàn)象，導(dǎo)致教學(xué)知識點枯燥難懂，學(xué)生僅靠死記硬背獲得這些知識，難以提起學(xué)習(xí)興趣，也不懂得法規(guī)背后的科學(xué)和邏輯關(guān)系。放眼國際，各個國家對于天然藥物新藥管理制度也都不同，僅靠填鴨式教學(xué)無法達(dá)到預(yù)期教學(xué)目的。

1.2 課程實踐性差

天然藥物研發(fā)課程教學(xué)中，以往的教學(xué)內(nèi)容往往偏理論而非實踐，均以介紹大的研發(fā)趨勢和規(guī)律為主。教師在實際舉例中，也僅僅對臨床前的部分工作，尤其是天然藥物的篩選、評價和發(fā)現(xiàn)過程，進(jìn)行細(xì)致講解，而對天然藥物的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)、穩(wěn)定性、制劑設(shè)計等則涉及很少，對天然藥物新藥的藥理、毒理、代謝等非臨床研究介紹得更少，臨床研究情況則基本不涉及。這樣的教學(xué)內(nèi)容和模式往往導(dǎo)致學(xué)生對天然藥物研發(fā)過程涉及的步驟和階段了解不夠全面，很難將其應(yīng)用到實際的新藥申報過程中。

1.3 國際化程度低

由于各國的歷史不同，導(dǎo)致當(dāng)前天然藥物在各國的管理法規(guī)、認(rèn)知程度、應(yīng)用普及等多個方面明顯不同。隨著我國國際地位和影響力的不斷提升，“雙一流”建設(shè)、“一帶一路”倡儀等促進(jìn)國際化進(jìn)程的加快，越來越多的學(xué)生工作后，將面臨國際化競爭，而新藥研究的國際化趨勢則更明顯，這就要求相應(yīng)的教育教學(xué)必須要走國際化道路。而在以往的天然藥物新藥研發(fā)教學(xué)中，往往局限于國內(nèi)中藥新藥，教師對美國、日本、歐盟以及印度、韓國、東南亞國家等周邊國家的政策、研發(fā)過程和要求等知識的介紹幾乎不涉及。畢業(yè)生沒有相應(yīng)的基礎(chǔ)和國際化視野，在某種程度上限制了我國許多天然藥物(中藥)企業(yè)走出國門、實現(xiàn)國際化運營，很少有中國的天然藥物(中藥)企業(yè)在國際上獲得商業(yè)成功[6]。

2 改革措施

基于以上問題，筆者提出了提升天然藥物研發(fā)課程的生動性、應(yīng)用性和國際化視野的一系列舉措，具體包括以提升課程生動性為目的的天然藥物科學(xué)史知識傳授；以提升課程實踐性的從天然藥物新藥發(fā)現(xiàn)到上市的案例教學(xué)；以提升課程國際化的當(dāng)前國際主要國家和周邊國家的天然藥物法規(guī)知識傳授以及相應(yīng)的案例教學(xué)。

2.1 以世界天然藥物發(fā)展史為基礎(chǔ)理解現(xiàn)代天然藥物新藥，提升課程生動性

授課教師分別講述有史以來到19世紀(jì)之前中國、歐洲、印度等世界文明發(fā)源地的天然藥物應(yīng)用歷史與理論流派，講述這段時間美洲原住民應(yīng)用天然藥物的狀況。綜合運用歷史資料、文獻(xiàn)、人類對于健康和疾病的認(rèn)知體系等調(diào)動學(xué)生的學(xué)習(xí)興趣、引導(dǎo)學(xué)生針對藥物本身與人體健康進(jìn)行深度思考。學(xué)生只有了解了歷史，才能夠進(jìn)一步理解當(dāng)代世界各國對天然藥物新藥的法規(guī)和實踐的不同。

教師可講述19世紀(jì)以來隨著化學(xué)、物理學(xué)、生物醫(yī)學(xué)、解剖學(xué)和生理學(xué)的興起而發(fā)展的現(xiàn)代天然藥物研究、海洋天然藥物研究及與之相關(guān)的現(xiàn)代化學(xué)藥物的發(fā)展、現(xiàn)代天然藥物化學(xué)和相關(guān)藥理學(xué)在西方和中國的發(fā)展?fàn)顩r等，幫助學(xué)生打下關(guān)于天然藥物新藥研發(fā)申報資料要求合理性的邏輯基礎(chǔ)[7]。

教師通過以上天然藥物和近代相關(guān)科技發(fā)展史的講授，提高學(xué)生學(xué)習(xí)趣味，提升課程的生動性。

2.2 分解講授當(dāng)前各國藥物分類管理制度，提升課程的國際化水平

在了解天然藥物應(yīng)用和研究歷史的基礎(chǔ)上，教師還可分別講述美國、日本、歐盟、俄羅斯等主要國家以及韓國、東南亞國家等我國周邊國家對天然藥物的審批管理制度、基本法規(guī)和天然藥物新藥研究的注意事項。

教師通過講授使學(xué)生理解美國目前對天然藥物新藥《植物藥研制指導(dǎo)原則》《關(guān)于植物藥開發(fā)計劃中提交新藥申請(NDAs)的思考》等法規(guī)背后的科學(xué)理論和邏輯，以及對于成分明確、復(fù)方質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)、藥物代謝實驗、藥理毒理實驗等的要求，從而達(dá)到療效可靠、質(zhì)量可控、安全性高的天然藥物新藥申報要求。理解日本當(dāng)前“存藥廢醫(yī)”、漢方藥、《藥事法》等局面和制度下天然藥物新藥研發(fā)的基本原則以及管理方面規(guī)制緩和、元賣責(zé)任制的現(xiàn)狀。理解歐盟當(dāng)前實行的《歐盟傳統(tǒng)植物藥(草藥)注冊程序指令》及其相關(guān)審批法規(guī)政策，分析德國、法國、英國對草藥立法的異同。理解印度以ayurveda、Unani、Siddha、Yoga等傳統(tǒng)醫(yī)藥體系為基礎(chǔ)的草藥管理模式。教師還可介紹韓國、印度尼西亞、泰國等周邊國家對天然藥物的特色管理制度，審批模式和市場化要求等。教師通過以上分述，讓學(xué)生了解當(dāng)前國際上對于天然藥物新藥的研發(fā)需求、研發(fā)模式和市場化法規(guī)，拓展學(xué)生的國際化視野，提升課程的國際化水平，培養(yǎng)學(xué)生從事相關(guān)工作的能力。

對照各國管理制度，教師應(yīng)深入介紹我國自1963年以來對于藥品管理，包括中藥新藥管理的法規(guī)制度，其中包含天然藥物(中藥)新藥的分類、申報資料要求、研究指導(dǎo)原則、臨床審批、臨床指導(dǎo)原則等方面的政策、法規(guī)和制度以及近年來的新動向和今后天然藥物(中藥)新藥的研發(fā)步驟、創(chuàng)新點和研發(fā)方向。

以全球化視角，教師總結(jié)當(dāng)前國際上對于天然藥物新藥的研究趨勢，包括從成分單一到成分明確，從單靶點到多靶點，以及網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)、系統(tǒng)生物學(xué)等方面應(yīng)用于天然藥物新藥研發(fā)思維的趨勢[8]。培養(yǎng)學(xué)生在天然藥物新藥研發(fā)課題設(shè)計、研發(fā)方向把控、研發(fā)任務(wù)分解等方面的能力，以及正確認(rèn)識疾病、正確認(rèn)識臨床價值，結(jié)合臨床設(shè)計，為天然藥物新藥的順利研發(fā)、臨床和市場化逐步鋪平道路。

2.3 以各國經(jīng)典案例為重點，加強課程教學(xué)的實踐性

美國自1906年《純食品和藥品法案》完全否定成分不完全清楚的天然藥物，到2005年FDA發(fā)布《植物藥研制指導(dǎo)原則》，才逐步對天然藥物新藥持開放態(tài)度。以2006年FDA批準(zhǔn)第一個植物藥Polyphenon?E軟膏(又名Veregen軟膏，用于18歲及以上成人患者外生殖器和肛周疣的局部治療)為例[9]，教師可詳細(xì)介紹其成分、含量研究、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)和穩(wěn)定性研究資料，涉及藥效學(xué)、一般藥理學(xué)、藥代動力學(xué)、毒理學(xué)等各項臨床前研究資料，展示FDA新藥臨床申報資料的嚴(yán)謹(jǐn)、全面和可靠性。臨床研究方面，教師可展示三期臨床試驗總結(jié)材料，臨床藥理學(xué)、生物藥劑學(xué)總結(jié)材料、生物統(tǒng)計學(xué)資料等大量信息。通過此案例分析，使學(xué)生對當(dāng)代天然藥物新藥開發(fā)從化學(xué)到制劑，從臨床前到臨床試驗，直至上市的整個過程所涉及的研究資料、科學(xué)實驗、臨床試驗過程進(jìn)行詳細(xì)了解，使其明確新藥研究的基本步驟和方法以及天然藥物新藥相對于其他化學(xué)藥的特殊性。

除了美國經(jīng)典案例之外，教師還可以德國2005年批準(zhǔn)的第一個傳統(tǒng)藥Klosterfrau Melisana(由13種草藥組成的口服液體制劑)為案例講授歐洲植物藥注冊管理制度；以歐盟傳統(tǒng)植物藥注冊統(tǒng)計情況講授歐盟傳統(tǒng)植物藥的臨床前藥學(xué)研究、藥理毒理研究狀況[10]；介紹并分析中國“地奧心血康膠囊”在荷蘭成功注冊上市、“復(fù)方丹參滴丸”和“康萊特注射液”通過俄羅斯衛(wèi)生部處方藥注冊上市等成功案例，讓學(xué)生了解所在國家的新藥研發(fā)政策等狀況。以杭州胡慶余堂相關(guān)藥物進(jìn)入印度尼西亞市場的新藥申請為案例，講授印度尼西亞等東南亞國家的藥政管理，申請資料注意事項等信息。通過以上多個案例，教師分析各個國家對于天然藥物新藥管理的異同之處，總結(jié)當(dāng)代天然藥物新藥研發(fā)過程中實驗設(shè)計、申報資料要求、藥學(xué)資料、藥理毒理資料和藥代動力學(xué)等臨床前研究的共性，比較各個國家申報的難易程度，國家法規(guī)差異和認(rèn)知差異，使學(xué)生逐步了解國際天然藥物新藥研發(fā)概貌，加強國際化視野拓展。

國內(nèi)天然藥物(中藥)新藥注冊方面，以本課題組參與研究的“注射用丹酚酸B”臨床前研究為實例，授課教師向?qū)W生詳細(xì)展示中藥新藥制備工藝、藥物成分與雜質(zhì)、制劑工藝、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)研究、穩(wěn)定性研究、急性毒性、長期毒性、藥效學(xué)研究、局部刺激性、溶血、過敏實驗、三致實驗、藥代動力學(xué)、組織分布、排泄、血漿蛋白結(jié)合、對肝藥酶活性、代謝途徑等整套臨床前研究資料以及整個申報臨床過程中的補充資料情況。以此為案例講授我國當(dāng)前中藥新藥申報過程中需要注意的重點和難點；講述本案例及其他案例中藥新藥臨床設(shè)計遇到的困難與瓶頸[11]。對比上述FDA、歐盟、俄羅斯、東南亞等案例，教師講授我國中藥新藥申報管理的優(yōu)缺點，未來的改革方向以及國家近年來對于中藥新藥臨床申報資料的要求和新藥臨床研究的規(guī)范性管制措施等。

通過以上案例教學(xué)，學(xué)生明顯感受到本課程的國際化視野，感受到理論知識運用于實際新藥申報中的重要性。由此可見，案例教學(xué)可提高學(xué)生對天然藥物(中藥)新藥研發(fā)的認(rèn)知水平，更體現(xiàn)出該課程自身的實踐性。

2.4 提升學(xué)生國際化修養(yǎng)，培養(yǎng)具有全球競爭力的國際化人才

2017年，浙江大學(xué)藥學(xué)一級學(xué)科在教育部組織的全國第四輪學(xué)科評估中獲得A。2018年US News大學(xué)排行榜中，浙江大學(xué)藥理毒理學(xué)科排列全球52名。目前藥理與毒理學(xué)ESI排名全球第五十五位，進(jìn)入全球?qū)W術(shù)機(jī)構(gòu)前1‰。這一系列成績的獲得，都離不開學(xué)校相關(guān)學(xué)科，尤其是藥學(xué)院在本科和研究生教學(xué)過程中秉持的“以人為本，整合培養(yǎng)，求是創(chuàng)新，追求卓越”“培養(yǎng)具有全球競爭力的高素質(zhì)創(chuàng)新人才”“明德弘藥”等增強教學(xué)生動性、應(yīng)用性和國際化視野的理念，并將這些理念貫徹到每門課程的教學(xué)實踐中[12]，為浙江大學(xué)建設(shè)中國特色、世界一流的綜合型、研究型、創(chuàng)新型大學(xué)添磚加瓦。

天然藥物(中藥新藥)研發(fā)課程，是浙江大學(xué)藥學(xué)本科必修課程天然藥物、研究生課程創(chuàng)新藥物研發(fā)、藥學(xué)科學(xué)前沿的重要組成部分，經(jīng)過近5年的不斷創(chuàng)新與實踐，以學(xué)校教育目標(biāo)和學(xué)院教學(xué)目標(biāo)為導(dǎo)向，逐步形成了本課程生動、實用和國際化視野的特色。與此同時，浙江大學(xué)藥學(xué)學(xué)科的國際交流和合作亦日趨深入，其前后與歐美、亞洲和大洋洲等15個國家25個藥學(xué)院校和科研機(jī)構(gòu)簽署MOU，近三年本科生參加國際交流達(dá)到了100%，體現(xiàn)“一流大學(xué)和一流學(xué)科，師從一流導(dǎo)師”的研究生比例也顯著增加。通過本課程的教學(xué)，也為這些學(xué)生的進(jìn)一步出國交流奠定了一定的知識基礎(chǔ)。

3 結(jié)論與展望

綜上所述，經(jīng)過近5年的摸索和建設(shè)，浙江大學(xué)藥學(xué)專業(yè)天然藥物(中藥新藥)研發(fā)課程，克服了理論法規(guī)枯燥、實踐性差、國際化程度低等不足和困難，以加強學(xué)生學(xué)習(xí)和課程講授過程中的生動性、實踐性和國際化視野為目標(biāo)，以世界天然藥物發(fā)展史為基礎(chǔ)講解現(xiàn)代天然藥物新藥在各國的管理狀況；以各國經(jīng)典案例為重點，深入細(xì)致地講解國際上現(xiàn)代天然藥物研發(fā)過程中的細(xì)節(jié)以及各個國家對天然藥物新藥的管理法規(guī)和申報要求的異同；配合浙江大學(xué)藥學(xué)本科生和研究生出國交流等舉措，提升了本課程在教學(xué)實踐中的價值，獲得了學(xué)生的一致好評。

本課程教學(xué)在今后將進(jìn)一步通過多種途徑，收集各國經(jīng)典案例中涉及的藥學(xué)、臨床前和臨床研究原始資料，讓學(xué)生直接體驗到新藥研究的各種細(xì)節(jié)問題；進(jìn)一步加強案例教學(xué)中的生動性和故事性，將相關(guān)科學(xué)家、公司、人物融匯到案例教學(xué)中；進(jìn)一步配合學(xué)生出國交流等實踐活動；不斷提高本課程教學(xué)中的實踐性、趣味性和國際化視野。

隨著“雙一流”建設(shè)的不斷深入推進(jìn)，筆者相信本課程把提高課程生動性、應(yīng)用性和國際化視野的思考貫徹到日常教學(xué)活動實踐中，除了帶動本校學(xué)生學(xué)習(xí)質(zhì)量提升之外，也希望為國內(nèi)其他高校落實應(yīng)用性和國際化教育政策，建設(shè)相關(guān)類似課程提供參考。