趙佳琳 王學(xué)晶 李 炎 孫 強(qiáng)

根據(jù)2020年全球癌癥研究最新數(shù)據(jù)[1]，女性惡性腫瘤中乳腺癌的發(fā)生率位于第1位，病死率在癌癥相關(guān)死亡中為第2位；與其他亞型比較，三陰性乳腺癌(triple negative breast cancer，TNBC) 缺乏特異性治療靶點(diǎn)、預(yù)后差。腫瘤細(xì)胞與其所處的環(huán)境是一個(gè)功能性整體，腫瘤細(xì)胞與腫瘤微環(huán)境(tumor microenvironment, TME)互相影響，共同促進(jìn)腫瘤的發(fā)生及發(fā)展。既往對(duì)腫瘤治療的思路多局限于腫瘤細(xì)胞本身，通過(guò)相應(yīng)藥物殺傷腫瘤細(xì)胞，近年來(lái)開(kāi)始研究TME的潛在治療價(jià)值，旨在通過(guò)TME改變腫瘤細(xì)胞的“土壤”環(huán)境。靶向TME同樣為T(mén)NBC的診療提供新思路。

一、TME的概念及組成

1.TME的概念：TME由腫瘤細(xì)胞、周?chē)拈g質(zhì)細(xì)胞(如免疫細(xì)胞、成纖維細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞及脂肪細(xì)胞)、細(xì)胞外基質(zhì)(extracellular matrixc, ECM) 和信號(hào)分子(如細(xì)胞因子和趨化因子)組成。早在1889年，近代病理學(xué)之父Paget[2]提出“種子與土壤理論”，即腫瘤轉(zhuǎn)移需要腫瘤細(xì)胞傳播即“種子”，和靶器官理想的環(huán)境即“土壤”，但之后在闡述其機(jī)制方面沒(méi)有重大進(jìn)展。2015年，Hoshino等[3]發(fā)表于《Nature》的論文證實(shí)了這一理論，研究發(fā)現(xiàn)腫瘤在轉(zhuǎn)移過(guò)程中釋放數(shù)百萬(wàn)攜帶蛋白質(zhì)和遺傳內(nèi)容物的囊泡即外泌體，確保靶器官提供適宜的TME，外泌體觸發(fā)靶器官的反應(yīng)如炎癥及血管形成等，便于腫瘤細(xì)胞到達(dá)靶器官時(shí)進(jìn)行增殖。

2.TME的組成：TME中的免疫細(xì)胞由腫瘤浸潤(rùn)淋巴細(xì)胞(tumor infiltration lymphocytes, TILs)、巨噬細(xì)胞、中性粒細(xì)胞、髓源性抑制細(xì)胞(myeloid-derived suppressor cells, MDSCs)及發(fā)揮抗原遞呈作用的樹(shù)突狀細(xì)胞(dendritic cell, DC)等組成。腫瘤相關(guān)的巨噬細(xì)胞(tumor-associated macrophages, TAMs)的表型依賴(lài)于TME的信號(hào)表達(dá)，其表型包括抑制腫瘤的M1型和促進(jìn)腫瘤的M2型；健康組織中巨噬細(xì)胞在M1和M2之間處于平衡狀態(tài)，而癌組織中該表型向M2方向移動(dòng)[4]。MDSCs包括多形核MDSCs及單核MDSCs，分別反映其與中性粒細(xì)胞和單核細(xì)胞的相似性，目前研究表明二者均有明顯的促腫瘤作用[5]。

除免疫細(xì)胞外，TME中還有成纖維細(xì)胞及血管內(nèi)皮細(xì)胞等基質(zhì)細(xì)胞浸潤(rùn)，構(gòu)成腫瘤的非免疫微環(huán)境。腫瘤相關(guān)成纖維細(xì)胞(cancer-associated fibroblasts, CAFs)釋放基質(zhì)細(xì)胞衍生因子及促血管生成因子等，促進(jìn)腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)和新生血管生成；血管內(nèi)皮細(xì)胞主要介導(dǎo)血管的生成，共同為腫瘤轉(zhuǎn)移助力。ECM是由膠原蛋白、層粘連蛋白、纖維連接蛋白、透明質(zhì)酸和硫酸軟骨素等組成的三維網(wǎng)絡(luò)，含多種腫瘤代謝產(chǎn)生的酸性物質(zhì)，維持腫瘤的弱酸性環(huán)境及誘導(dǎo)上皮-間質(zhì)轉(zhuǎn)化(epithelial-mesenchymal transition, EMT)，是腫瘤轉(zhuǎn)移過(guò)程的重要屏障。除了ECM外，信號(hào)分子在誘導(dǎo)腫瘤發(fā)展和免疫反應(yīng)中也發(fā)揮著重要作用；TME中的細(xì)胞因子，如腫瘤壞死因子α(tumor necrosis factor α,TNF-α)、白細(xì)胞介素-1、白細(xì)胞介素-6、白細(xì)胞介素-10等，能共同發(fā)揮免疫抑制作用，阻止機(jī)體殺傷腫瘤細(xì)胞，并促進(jìn)腫瘤的血管生成和轉(zhuǎn)移等[6]。

二、TNBC的異質(zhì)性

TNBC是具有強(qiáng)侵襲性及轉(zhuǎn)移性的乳腺癌亞型，目前化療是其主要治療選擇；但部分患者經(jīng)標(biāo)準(zhǔn)治療后仍在短期內(nèi)出現(xiàn)復(fù)發(fā)及轉(zhuǎn)移，因此研究者試圖對(duì)TNBC進(jìn)一步分型并探索個(gè)體化治療。復(fù)旦大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院邵志敏教授團(tuán)隊(duì)通過(guò)分析465例中國(guó)TNBC患者的臨床病理、基因組及轉(zhuǎn)錄組數(shù)據(jù)，將TNBC分為腔內(nèi)雄激素受體型(luminal androgen receptor, LAR)、免疫調(diào)節(jié)型(immunomodulatory, IM)、基底樣免疫抑制型(basal like immune suppressed, BLIS)及間充質(zhì)樣型4種亞型，并在每個(gè)亞型中鑒定出相應(yīng)的生物學(xué)標(biāo)志物或潛在治療靶點(diǎn)[7]。中國(guó)TNBC患者以LAR型多見(jiàn)，主要特點(diǎn)為對(duì)靶向雄激素受體(androgen receptor, AR)治療敏感。劉娟等[8]對(duì)TNBC的臨床病理分析也顯示，AR陽(yáng)性患者有較好的預(yù)后。TNBC亞型的多樣性側(cè)面證明其腫瘤間異質(zhì)性，并可能指導(dǎo)進(jìn)一步分型治療。

同時(shí)，TNBC的不良預(yù)后可能也與腫瘤內(nèi)異質(zhì)性相關(guān)。既往研究證實(shí)，腫瘤內(nèi)異質(zhì)性是腫瘤耐藥和治療失敗的一個(gè)主要原因，也是轉(zhuǎn)移性患者的治療難點(diǎn)之一。同時(shí)，同一腫瘤可能由具有不同性質(zhì)和耐藥表型的腫瘤細(xì)胞組成，腫瘤內(nèi)異質(zhì)性決定腫瘤適應(yīng)新的TME的能力[9]。隨著對(duì)腫瘤細(xì)胞與TME相互作用認(rèn)識(shí)的加深，TME可能成為開(kāi)發(fā)新型藥物以改善TNBC預(yù)后的有用工具。

三、TME在TNBC中的調(diào)控作用

1.免疫細(xì)胞及因子的作用：既往研究中，惡性腫瘤的侵襲性、轉(zhuǎn)移性、耐藥性及不良預(yù)后，既取決于腫瘤本身的表觀遺傳學(xué)特征，也取決于TME中的相關(guān)因素；機(jī)體可以誘導(dǎo)多種免疫細(xì)胞及因子以殺傷腫瘤細(xì)胞，腫瘤細(xì)胞同樣能通過(guò)釋放免疫抑制因子等策略逃避免疫攻擊。TNBC具有獨(dú)特的腫瘤免疫微環(huán)境(tumor immune microenvironment,TIME)。Gruosso等[10]對(duì)TNBC的TIME進(jìn)行分析發(fā)現(xiàn)，具有免疫反應(yīng)的TIME表現(xiàn)為能分泌顆粒酶B的CD8+TILs浸潤(rùn)，并有多種免疫抑制分子如吲哚胺2,3-雙加氧酶(indoleamine 2,3-dioxygenase, IDO)和程序性細(xì)胞死亡配體1(programmed cell death ligand 1, PD-L1)的表達(dá)增加，為預(yù)后良好類(lèi)型；無(wú)腫瘤CD8+TILs浸潤(rùn)的“冷環(huán)境”的特點(diǎn)是負(fù)性免疫分子B7-H4的高表達(dá)，為預(yù)后不良類(lèi)型。同時(shí)，TME在PD-L1表達(dá)的調(diào)控中也有重要作用[11]。TME中多種細(xì)胞因子可調(diào)控PD-L1的表達(dá)而引起免疫抑制，其中大多數(shù)為炎性因子，而TME中炎性因子的高表達(dá)可能是導(dǎo)致免疫治療效果差的原因，因此聯(lián)用抗炎藥物和PD-L1抑制劑可能使TNBC患者獲得更好的治療效果。此外，免疫治療效果也取決于腫瘤細(xì)胞和免疫細(xì)胞的代謝，兩者需要類(lèi)似的代謝物、并在TME內(nèi)競(jìng)爭(zhēng)葡萄糖和氨基酸等共同營(yíng)養(yǎng)資源；腫瘤細(xì)胞通過(guò)減少免疫細(xì)胞的關(guān)鍵營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)，同時(shí)釋放免疫抑制分子獲得缺氧和酸性環(huán)境，免疫細(xì)胞則在TME內(nèi)進(jìn)行劇烈的代謝重塑以適應(yīng)新環(huán)境，聯(lián)合免疫治療和限制腫瘤細(xì)胞代謝的治療策略能增加TILs的浸潤(rùn)以促進(jìn)抗腫瘤反應(yīng)。

TAMs通過(guò)釋放抑制性細(xì)胞因子、降低TILs功能及調(diào)節(jié)TME中PD-L1的表達(dá)來(lái)促進(jìn)TNBC的進(jìn)展；浸潤(rùn)性TAMs的存在往往提示預(yù)后不佳。促TNBC轉(zhuǎn)移的基質(zhì)細(xì)胞及信號(hào)因子，主要通過(guò)使TME內(nèi)血管生成因子和MSDCs的增加來(lái)影響TNBC的侵襲和遷移能力。賴(lài)氨酸特異性組蛋白脫甲基酶(lysine-specific histone demethylase, LSD) 抑制劑可增加M1樣信號(hào)表達(dá)，促進(jìn)巨噬細(xì)胞極化；同時(shí)，LSD1特異性抑制劑可減少TNBC細(xì)胞遷移及MSDCs浸潤(rùn)，并減少肺轉(zhuǎn)移灶[12]。MDSCs可控制癌細(xì)胞的生長(zhǎng)和轉(zhuǎn)移，腫瘤免疫逃逸機(jī)制的研究認(rèn)為，MDSCs是治療TNBC的重要靶點(diǎn)，而某些植物中萃取的化學(xué)物質(zhì)可能作為MDSCs的有效抑制劑。

2.CAFs的作用： CAFs是腫瘤基質(zhì)的主要成分，可重塑ECM及分泌細(xì)胞因子來(lái)促進(jìn)腫瘤進(jìn)展，CAFs分泌的細(xì)胞因子使腫瘤細(xì)胞增殖，促進(jìn)免疫抑制，并誘導(dǎo)表觀遺傳學(xué)改變及EMT過(guò)程；同時(shí)，TME中的CAFs可能與TNBC的化療耐藥相關(guān)。CAFs同樣具有異質(zhì)性，腫瘤細(xì)胞與CAFs的相互作用及CAFs異質(zhì)性都能導(dǎo)致TNBC對(duì)標(biāo)準(zhǔn)化療耐藥及后續(xù)疾病進(jìn)展。Liubomirski等[13]研究發(fā)現(xiàn)，加入細(xì)胞因子后能刺激與MSCs或CAFs共培養(yǎng)的TNBC細(xì)胞表達(dá)更高水平的趨化因子CXCL8；而TNF-α能誘導(dǎo)與MSCs共培養(yǎng)的TNBC細(xì)胞增強(qiáng)在小鼠模型的侵襲性和肺轉(zhuǎn)移能力。Costa等[14]在研究中確定了與乳腺癌相關(guān)的4個(gè)不同性質(zhì)及激活水平的CAF亞群，與TNBC相關(guān)的是CAF-S1及CAF-S4，其中CAF-S1可通過(guò)復(fù)雜機(jī)制促進(jìn)免疫抑制微環(huán)境形成，其特點(diǎn)是成纖維細(xì)胞激活蛋白(fibroblast activation protein，F(xiàn)AP)陽(yáng)性；因此，免疫檢查點(diǎn)抑制劑與CAFs相關(guān)抑制劑聯(lián)用可能增加TNBC對(duì)免疫治療的反應(yīng)，從而改善TNBC患者的預(yù)后。

3.血管內(nèi)皮細(xì)胞的作用：血管內(nèi)皮細(xì)胞位于血管的腔面，是其重要組成部分之一；TME的新生血管是腫瘤細(xì)胞對(duì)氧和營(yíng)養(yǎng)的需求增加的表現(xiàn)，細(xì)胞主要通過(guò)分泌血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子(vascular endothelial growth factor,VEGF)和成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子2(fibroblast growth factor 2, FGF-2)來(lái)刺激血管生成，新生成的血管向快速增殖的腫瘤輸送氧和營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)，同時(shí)腫瘤細(xì)胞與血管內(nèi)皮細(xì)胞的相互作用使血管功能失調(diào)、管腔不規(guī)則及通透性增加，導(dǎo)致TME內(nèi)的流體壓力增加、血流不均勻及異型血管生成。TME中VEGF過(guò)量影響血管通透性、并使血管結(jié)構(gòu)紊亂，增加TME的缺氧，有助于腫瘤的進(jìn)展；而位于血管的基部、穩(wěn)定血管結(jié)構(gòu)的周細(xì)胞，在新生血管中數(shù)量明顯減少，造成血管通透性增加，從而促進(jìn)腫瘤細(xì)胞的生長(zhǎng)和血管內(nèi)擴(kuò)張[15]。

4.脂肪細(xì)胞的作用：脂肪組織是乳腺組織周?chē)钬S富的細(xì)胞成分之一，能通過(guò)分泌腫瘤生長(zhǎng)相關(guān)的激素和細(xì)胞因子等，引起腫瘤細(xì)胞表型的改變。脂肪細(xì)胞通常先在TME內(nèi)富集，通過(guò)TME中其他細(xì)胞分泌的細(xì)胞因子轉(zhuǎn)化為具有成纖維細(xì)胞樣的表型、有小而分散的脂滴、低表達(dá)的脂聯(lián)素和其他脂肪因子的腫瘤相關(guān)脂肪細(xì)胞(cancer-associated adiposes, CAAs)；完成轉(zhuǎn)化后，CAAs能分泌多種細(xì)胞因子和脂肪因子，并釋放游離脂肪酸(free fatty acids, FFAs)和基質(zhì)金屬蛋白酶(matrix metalloproteinases，MMPs)，促使免疫細(xì)胞進(jìn)入TME，形成類(lèi)似慢性炎癥的環(huán)境，促進(jìn)EMT過(guò)程及侵襲性腫瘤表型形成。CAAs除能分泌趨化因子、白細(xì)胞介素、瘦素、TNF-α及VEGF等加速乳腺癌侵襲和轉(zhuǎn)移，還能使TME產(chǎn)生代謝重塑來(lái)促進(jìn)腫瘤進(jìn)展。腫瘤細(xì)胞可通過(guò)與CAAs的相互作用，誘導(dǎo)脂肪細(xì)胞調(diào)控包含碳水化合物、脂質(zhì)和氨基酸在內(nèi)幾乎所有高分子營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)的代謝，從而適應(yīng)新的代謝過(guò)程進(jìn)行增殖[16]。

5.ECM的作用：ECM除能提供TME中細(xì)胞附著、增殖及遷移所需的三維網(wǎng)狀環(huán)境，在支持腫瘤進(jìn)展和轉(zhuǎn)移中也發(fā)揮著關(guān)鍵作用，ECM可向腫瘤細(xì)胞提供持續(xù)的增殖信號(hào)、抵抗細(xì)胞凋亡及誘導(dǎo)新生血管，從而促進(jìn)腫瘤的侵襲和轉(zhuǎn)移。整合素介導(dǎo)細(xì)胞粘附于ECM上，上皮細(xì)胞與Ⅰ型膠原結(jié)合可誘導(dǎo)EMT，導(dǎo)致ECM調(diào)節(jié) MMPs分泌，而MMPs負(fù)責(zé)從ECM中分解腫瘤細(xì)胞，最終導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞的間質(zhì)侵襲，并誘導(dǎo)腫瘤干細(xì)胞(cancer stem cells, CSCs)的形成和轉(zhuǎn)移，靶向MMPs抑制劑目前也被批準(zhǔn)用于晚期癌癥治療的臨床試驗(yàn)[17]。此外，ECM作為物理屏障，還影響免疫細(xì)胞、抗體和相關(guān)藥物滲透進(jìn)腫瘤部位。

四、靶向TME治療TNBC的潛在價(jià)值

如前所述，腫瘤細(xì)胞與TME之間的雙向作用可能在多個(gè)途徑上促進(jìn)腫瘤的進(jìn)展，腫瘤細(xì)胞通過(guò)改變TME以產(chǎn)生適宜的生存環(huán)境，TME又能反過(guò)來(lái)調(diào)控腫瘤細(xì)胞以影響腫瘤細(xì)胞的行為，因此，以TME為靶點(diǎn)可以為癌癥治療提供新思路。Li等[18]發(fā)表在《Cancer Research》的論文指出，抗癌基因突變能誘導(dǎo)TME改變并產(chǎn)生促腫瘤的分子機(jī)制，靶向TME的治療策略有其自身優(yōu)勢(shì)，如間質(zhì)細(xì)胞具有穩(wěn)定的遺傳背景、不易出現(xiàn)突變及產(chǎn)生耐藥，與腫瘤細(xì)胞比較，TME的異質(zhì)性更小、療效相對(duì)穩(wěn)定，并有可能預(yù)測(cè)腫瘤組織對(duì)治療的反應(yīng)性。TME是當(dāng)前癌癥研究的熱點(diǎn)，TNBC中靶向TME治療主要包括以下進(jìn)展：

1.靶向免疫治療：靶向程序性死亡受體1(programmed cell death 1, PD-1)/ PD-L1的免疫療法主要通過(guò)阻斷PD-1/PD-L1通路，誘導(dǎo)腫瘤凋亡及破壞免疫逃逸系統(tǒng)，以達(dá)到殺傷腫瘤的目的；在乳腺癌領(lǐng)域，美國(guó)食品及藥物管理局(Food and Drug Administration, FDA)已加速批準(zhǔn)首個(gè)針對(duì)TNBC的免疫治療方案，即阿特珠單抗(atezolizumab)聯(lián)合紫杉醇(abraxane)用于一線治療無(wú)法切除的局部晚期或轉(zhuǎn)移性PD-L1 陽(yáng)性的TNBC，為T(mén)NBC的臨床治療提供新選擇。如前所述，TNBC的IM型主要表現(xiàn)為免疫治療靶點(diǎn)的高表達(dá)，而B(niǎo)LIS型則表現(xiàn)為免疫抑制型TME，明確PD-1/PD-L1等靶點(diǎn)在TME的作用機(jī)制，有助于充分發(fā)揮其抑制劑的作用，在IM型中優(yōu)先評(píng)估相關(guān)免疫指標(biāo)的表達(dá)可能增加免疫治療獲益，從而實(shí)現(xiàn)精準(zhǔn)醫(yī)療的目標(biāo)。此外，免疫治療同樣正經(jīng)歷著認(rèn)識(shí)上的轉(zhuǎn)變，即從傳統(tǒng)“增強(qiáng)免疫原性”的觀念，轉(zhuǎn)向“免疫正?；币詫?shí)現(xiàn)治療更有效且毒性更小的目標(biāo)[19]。由于TNBC中TME的復(fù)雜性，除了PD-1/PD-L1通路外，靶向TAMs的LSD抑制劑、其他免疫檢查點(diǎn)抑制劑的機(jī)制研究及其與PD-1/PD-L1通路相關(guān)藥物聯(lián)用的可行性有待于進(jìn)一步研究。對(duì)TME進(jìn)行個(gè)體化分析將有助于探索TNBC的靶向免疫方案。

2.靶向其他成分及聯(lián)合治療：雖然免疫治療為T(mén)NBC治療提供了新方向，由于TNBC中TME的異質(zhì)性，仍有患者對(duì)免疫治療存在耐藥性，靶向TME中其他成分的治療同樣值得重視。TNBC細(xì)胞可通過(guò)新型精胺氧化酶(spermine oxidase, SMO)作用于CAFs來(lái)維持腫瘤細(xì)胞的干性，靶向SMO的小分子抑制劑聯(lián)合化療已在晚期TNBC患者中開(kāi)展Ⅰ期臨床試驗(yàn)；靶向VEGF的小分子酪氨酸激酶抑制劑的多項(xiàng)臨床試驗(yàn)結(jié)果也證實(shí)其在晚期TNBC中的安全性和有效性[20]。此外，聯(lián)合治療同樣能通過(guò)影響免疫治療提高療效，除上述的抗炎藥物、限制腫瘤細(xì)胞代謝及CAFs相關(guān)抑制劑與免疫治療聯(lián)用方案外，ECM中的透明質(zhì)酸也可能影響腫瘤細(xì)胞對(duì)免疫治療的敏感性[21]，而選擇性布魯頓酪氨酸激酶依魯替尼(ibrutinib)能同時(shí)調(diào)節(jié)免疫抑制分子IDO的信使RNA的表達(dá)并調(diào)節(jié)MDSCs的功能[22]。

3.植物化學(xué)物質(zhì)：植物化學(xué)物質(zhì)可抑制炎性因子、轉(zhuǎn)錄因子、細(xì)胞因子和趨化因子的分泌，影響腫瘤細(xì)胞相關(guān)的干細(xì)胞信號(hào)通路和基因表達(dá)，并與TME中的細(xì)胞產(chǎn)生作用；因此，單用植物化學(xué)物質(zhì)或與化療及免疫療法聯(lián)用，可能是治療TNBC的另一種思路。近年來(lái)研究表明，從姜黃中分離出的姜黃素化合物，可使TNBC細(xì)胞抗凋亡蛋白的下調(diào)因子表達(dá)升高；柑橘果實(shí)中的黃酮類(lèi)化合物可下調(diào)促腫瘤蛋白的表達(dá)并上調(diào)抑癌因子的表達(dá)。甘草素是異黃酮類(lèi)化合物的衍生物，可改變TNBC細(xì)胞系的蛋白質(zhì)組學(xué)和RNA表達(dá)譜而產(chǎn)生抗癌作用；硫磺素是一種富含硫的膳食化合物，能通過(guò)調(diào)控表觀基因沉默機(jī)制來(lái)發(fā)揮治療效果[23]。

4.離體模型與工程技術(shù)：體內(nèi)模型可提供由免疫系統(tǒng)、血管系統(tǒng)及其他TME成分組成的動(dòng)態(tài)環(huán)境，但構(gòu)建體內(nèi)模型耗時(shí)、費(fèi)力且價(jià)格高昂；異種移植模型缺乏正常的免疫系統(tǒng)，而免疫系統(tǒng)又是腫瘤發(fā)展過(guò)程的重要部分，因此同基因小鼠模型不能完全反映人體對(duì)腫瘤的反應(yīng)。相較而言，離體模型的構(gòu)建更簡(jiǎn)單，更容易分析動(dòng)態(tài)變化過(guò)程，并能通過(guò)調(diào)節(jié)變量更好地分析其中的作用機(jī)制。工程三維模型使用如水凝膠等生物材料和多種細(xì)胞的共培養(yǎng)模型，使這些細(xì)胞維持其固有形態(tài)，并實(shí)現(xiàn)細(xì)胞與細(xì)胞和細(xì)胞與ECM的相互作用。離體模型可模擬與TME相似的環(huán)境，對(duì)其中的腫瘤細(xì)胞、成纖維細(xì)胞、脂肪細(xì)胞、免疫細(xì)胞、血管及其他基質(zhì)成分進(jìn)行空間層面的設(shè)計(jì)。Truffi等[24]研究指出納米醫(yī)學(xué)在構(gòu)建TME模型中的作用，并重點(diǎn)研究納米藥物靶向CAFs的機(jī)制，雖然納米藥物可在原理上實(shí)現(xiàn)精準(zhǔn)定位，復(fù)雜的TME環(huán)境同樣影響納米藥物到達(dá)腫瘤部位的能力，從而降低藥物的抗癌效果。但隨著工程技術(shù)的進(jìn)步，優(yōu)化離體模型將有望提高靶向TME策略的臨床可行性。

五、展 望

TME在TNBC的侵襲和轉(zhuǎn)移過(guò)程中起著重要作用。TME為腫瘤細(xì)胞與周?chē)庖呒?xì)胞、成纖維細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞等細(xì)胞的定植及細(xì)胞間的相互作用提供適宜的條件，而腫瘤細(xì)胞與TME中其他細(xì)胞相互作用又能引起TME的改變，促進(jìn)腫瘤侵襲性生長(zhǎng)、新生血管生成及靶器官的轉(zhuǎn)移。由于乳腺癌的異質(zhì)性，需要了解腫瘤細(xì)胞與TME之間的復(fù)雜關(guān)系，通過(guò)腫瘤細(xì)胞與TME的相互作用來(lái)探索腫瘤的發(fā)展機(jī)制并指導(dǎo)后續(xù)治療。TNBC具有獨(dú)特的TME，同時(shí)TME的異質(zhì)性也與TNBC的亞型相關(guān)，分子分型基礎(chǔ)上的靶向TME治療將有助于實(shí)現(xiàn)“精準(zhǔn)醫(yī)療”。

關(guān)于TIME的研究前景廣闊，針對(duì)免疫檢查點(diǎn)抑制劑及其他新型免疫治療靶點(diǎn)的機(jī)制值得進(jìn)一步研究；探索理想的用藥劑量、持續(xù)時(shí)間及聯(lián)合用藥的可能方案，努力改變TNBC的免疫抑制微環(huán)境并誘導(dǎo)持久的抗腫瘤活性，將有助于最大限度地提高免疫治療的療效。TME中其他細(xì)胞及成分的靶向治療、聯(lián)合治療及植物化學(xué)成分等相關(guān)研究，也為T(mén)NBC的治療提供了新思路。此外，評(píng)估TNBC中靶向TME治療的臨床前研究同樣值得重視。構(gòu)建合適的腫瘤模型及藥物載體，動(dòng)態(tài)觀察藥物對(duì)TME的影響，并通過(guò)轉(zhuǎn)化研究在臨床試驗(yàn)中進(jìn)行驗(yàn)證，都有助于提高靶向TME治療的臨床效果。相信通過(guò)進(jìn)一步研究，未來(lái)TNBC的治療將取得更大的突破。