王雯雯 應(yīng)麗梅 丁笑笑 陳建霖 孫建國(guó)

[摘要] 泌乳素（Prolactin，PRL）又稱催乳素，由垂體前葉的催乳素細(xì)胞合成和分泌。其合成與分泌受下丘腦多巴胺能途徑的調(diào)節(jié)。高泌乳素血癥是指外周血泌乳素水平升高。泌乳素升高原因可歸結(jié)于生理性、藥物性、病理性和特發(fā)性等。目前以高泌乳素血癥為首發(fā)表現(xiàn)的急性淋巴細(xì)胞白血病（Acute lymphoblastic leukemia，ALL）病例國(guó)內(nèi)尚未見(jiàn)報(bào)道。本研究報(bào)道1例以高泌乳素血癥為首發(fā)表現(xiàn)的急性淋巴細(xì)胞白血病并探討對(duì)此類疾病的診治。

[關(guān)鍵詞] 高泌乳素血癥;急性淋巴細(xì)胞白血病;泌乳素;腫瘤;治療

[中圖分類號(hào)] R733.71? ? ? ? ? [文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼] C? ? ? ? ? [文章編號(hào)] 1673-9701（2020）32-0162-04

[Abstract] Prolactin（PRL） is synthesized and secreted by the prolactin cells of the anterior pituitary gland. Its synthesis and secretion are regulated by the hypothalamic dopaminergic pathway. Hyperprolactinemia refers to increased levels of peripheral blood prolactin. The cause of elevated prolactin can be attributed to physiological， drug， pathological and idiopathic. At present， acute lymphoblastic leukemia（ALL） cases with hyperprolactinemia as the first manifestation have not been reported in China. This study report a case of acute lymphoblastic leukemia with hyperprolactinemia as the first manifestation and discuss the diagnosis and treatment of such diseases.

[Key words] Hyperprolactinemia; Acute lymphoblastic leukemia; Prolactin; Tumor; Treatment

泌乳素是一種淋巴造血和分化因子，其受體屬于造血因子受體家族，在各類造血細(xì)胞上廣泛表達(dá)，與白血病、淋巴瘤等血液系統(tǒng)疾病密切相關(guān)[2]。高泌乳素血癥為最常見(jiàn)的垂體-下丘腦-垂體內(nèi)分泌紊亂的表現(xiàn)，病因包括生理性、藥物性、病理性、特發(fā)性等4類[1]，治療因病因而異。急性淋巴細(xì)胞白血病為血液系統(tǒng)惡性腫瘤，病因目前尚不完全清楚，治療以化療為主。為探討高泌乳素血癥合并急性淋巴細(xì)胞白血病的相關(guān)治療方案，本文報(bào)告1例以高泌乳素血癥為首發(fā)表現(xiàn)的急性淋巴細(xì)胞白血病?，F(xiàn)報(bào)道如下。

1 病例資料

1.1 一般資料

患者，女性，24歲。因“發(fā)現(xiàn)血象異常13 d”入院。2015年5月1日患者在外院發(fā)現(xiàn)血象異常：白細(xì)胞30.1×109/L，淋巴細(xì)胞比例23%，血紅蛋白79 g/L，血小板82×109/L，異常細(xì)胞70%，當(dāng)時(shí)無(wú)畏寒發(fā)熱，無(wú)咳嗽咳痰，無(wú)胸悶氣促，無(wú)惡心嘔吐，無(wú)皮膚淤點(diǎn)瘀斑，無(wú)頭暈頭痛，無(wú)嘔血黑便等不適，當(dāng)時(shí)未予重視及診療。2015年5月4日在外院復(fù)查血常規(guī)提示：白細(xì)胞24.6×109/L，淋巴細(xì)胞比例28%，血紅蛋白84 g/L，血小板88×109/L，異常細(xì)胞60%，建議至上級(jí)醫(yī)院進(jìn)一步診療。隨后至上海市瑞金醫(yī)院血液內(nèi)科門診就診，建議行骨髓涂片、骨髓免疫分型、骨髓基因檢測(cè)、骨髓染色體等檢查明確診斷后再行治療?；颊哂捎谧陨斫?jīng)濟(jì)原因返回臺(tái)州。遂于2015年5月14日至臺(tái)州市中心醫(yī)院（臺(tái)州學(xué)院附屬醫(yī)院）血液內(nèi)科門診就診，擬“急性白血病”收住血液內(nèi)科。既往史：2015年3月21日因“停經(jīng)1月余”查生殖激素系列：泌乳素>204.00 ng/mL;垂體平掃+增強(qiáng)MRI（圖1）：垂體前葉后緣信號(hào)異常;服用溴隱亭1月余（具體服藥方法：第1周2.5 mg，每日1次;第2周3.75 mg，每日1次;第3周以后5 mg，每日1次），2015年4月23日復(fù)查泌乳素>201.00 ng/mL，自覺(jué)療效不佳，自行停藥半月。月經(jīng)史：12、4～6/28。2015年1月29日已停經(jīng)3月余，既往月經(jīng)量中等，顏色正常，無(wú)血塊、無(wú)痛經(jīng)。個(gè)人史：患者既往體健。婚育史：未婚未育。家族史：家族中無(wú)類似疾病患者。

1.2入院查體

體溫37.0℃，脈搏89次/min，呼吸19次/min，血壓107/74 mmHg，神志清楚，查體合作，中度貧血貌，全身皮膚未見(jiàn)瘀斑、瘀點(diǎn)，全身淺表淋巴結(jié)未觸及明顯腫大，胸骨有壓痛，兩肺呼吸音清，未及明顯干濕性啰音，心律齊，各瓣膜區(qū)未及明顯病理性雜音，腹平軟，無(wú)壓痛及反跳痛，肝脾肋下未捫及，雙下肢無(wú)水腫。四肢活動(dòng)自如，生理反射可引出，病理反射未引出。

1.3入院診斷

1.急性白血??？2.高泌乳素血癥：垂體微腺瘤？

1.4 輔助檢查

（2015月5月14日）血常規(guī)：白細(xì)胞：20.1×109/L，異常白細(xì)胞比例63%，血紅蛋白：71 g/L，血小板：52×109/L;淋巴細(xì)胞絕對(duì)值：5.0×109/L，中性粒細(xì)胞絕對(duì)值：2.2×109/L。（2015年5月14日）生化B： 乳酸脫氫酶：579 U/L。（2015年5月14日）生殖激素常規(guī)檢查：泌乳素>203.00 ng/mL（圖2）。（2015年5月14日）骨髓常規(guī)：骨髓增生極度活躍，原始幼稚淋巴細(xì)胞增生明顯活躍，83.5%，該細(xì)胞POX染色（-），提示：ALL骨髓象（封三圖8）。（2015年5月16日）骨髓流式細(xì)胞學(xué)檢測(cè)：符合急性B淋巴細(xì)胞白血病（B-ALL）免疫表型。CD45dim+原始/幼稚細(xì)胞群占有核細(xì)胞總數(shù)約93.3%，其免疫表型為CD117-，CD34+，CD19+，CD5-，CD10+部分，CD33+部分，HLA-DR+，CD13+部分，CD2+，CD56+部分，TDT+部分，CD79a+少量，MPO-，胞內(nèi)CD3-，CD15-，CD16-，CD64-，CD14-，CD36-，CD4-，CD3-，CD20-。（2015年5月28日）骨髓染色體：46，XX，未見(jiàn)明顯異常。（2015年5月20日）白血病30種融合基因篩查：陰性。甲狀腺功能常規(guī)、促甲狀腺激素、生長(zhǎng)激素、促腎上腺皮質(zhì)激素、皮質(zhì)醇、凝血功能+D-二聚體、腫瘤標(biāo)志物、心電圖、肺部CT、心超、淺表淋巴結(jié)B超、肝膽脾胰B超、腎上腺B超、子宮附件B超等無(wú)明顯異。

1.5診療經(jīng)過(guò)

診斷為1.急性B淋巴細(xì)胞白血病;2.高泌乳素血癥：垂體微腺瘤？白血病相關(guān)？。排除相關(guān)化療禁忌證后于2015年5月16日予伊達(dá)比星10 mg臨時(shí)一次降細(xì)胞治療;2015年5月21日予VDP方案化療，具體為：伊達(dá)比星10 mg，第1～2天;長(zhǎng)春地辛4 mg，第1、8天;潑尼松片20 mg，每日3次，第1～14天。2015月6月16日復(fù)查骨髓提示：骨髓常規(guī)：骨髓增生減低，粒系增生活躍，核右移，巨核細(xì)胞增生減低。骨髓流式細(xì)胞學(xué)：檢測(cè)到約1.2%幼稚B淋巴細(xì)胞。2015年5月29日，泌乳素：4.45 ng/mL。2015年6月12日，垂體平掃+增強(qiáng)MRI：未見(jiàn)異常改變。2015年6月25日行鞘內(nèi)化療1次，甲氨蝶呤針15 mg+地塞米松針5 mg+阿糖胞苷針50 mg;2015年6月25日腦脊液常規(guī)、腦脊液生化均未見(jiàn)明顯異常。2015年7月6日行VICP方案化療：伊達(dá)比星10 mg，第1～2天，第15～16天;長(zhǎng)春地辛4 mg。第1、8、15、22天;環(huán)磷酰胺0.8 g。第15天，潑尼松片20 mg，每日三次。第1～14天。2015年8月7日予鞘內(nèi)化療1次，具體為：甲氨蝶呤針15 mg+地塞米松針5 mg+阿糖胞苷針50 mg。2015年9月15日、2015年10月26日行高劑量甲氨蝶呤化療2次：甲氨蝶呤針2 g/m2，3.2 g維持6 h，18 h開始亞葉酸鈣解救。2015年9月13日泌乳素5.16 ng/mL;2015年9月13日垂體平掃+增強(qiáng)MRI：未見(jiàn)異常改變;2015年10月26日泌乳素5.00 ng/mL。2015年11月1日骨髓涂片：骨髓增生減低，粒系增生活躍，巨核細(xì)胞增生減低。2015年11月3日骨髓流式細(xì)胞學(xué)：未見(jiàn)明顯表型異常的原始/幼稚細(xì)胞（腫瘤細(xì)胞）。

2 討論

高泌乳素血癥是由各種原因?qū)е碌耐庵苎谌樗厮缴撸灾孪虑鹉X-垂體-性腺軸功能紊亂，臨床可表現(xiàn)為停經(jīng)、月經(jīng)稀疏、不孕、異常泌乳、習(xí)慣性流產(chǎn)等，治療根據(jù)病因的不同而不同，包括藥物治療、手術(shù)治療等。急性淋巴細(xì)胞白血病為造血系統(tǒng)惡性腫瘤，起病急，青少年多見(jiàn)，一般臨床首發(fā)表現(xiàn)為發(fā)熱、貧血、皮膚淤點(diǎn)瘀斑、肝脾淋巴結(jié)腫大等，治療以聯(lián)合化療為主。本例患者因停經(jīng)至醫(yī)院檢查，發(fā)現(xiàn)存在高泌乳素血癥，予藥物治療后效果不佳，隨后出現(xiàn)血象異常，確診為急性淋巴細(xì)胞白血病。提示高泌乳素血癥亦可為急性淋巴細(xì)胞白血病的首發(fā)表現(xiàn)。以高泌乳素血癥為首發(fā)表現(xiàn)的急性淋巴細(xì)胞白血病目前國(guó)內(nèi)外尚未見(jiàn)到相關(guān)報(bào)道，相關(guān)治療也缺乏臨床經(jīng)驗(yàn)。本例患者在血象出現(xiàn)異常前已經(jīng)出現(xiàn)高泌乳素血癥，頭顱增強(qiáng)MR提示垂體前葉后緣信號(hào)異常，且足量足療程使用溴隱亭治療后PRL水平無(wú)明顯下降。隨后患者出現(xiàn)血象異常，經(jīng)骨髓相關(guān)檢查后確診為急性淋巴細(xì)胞白血病，化療后泌乳素水平明顯下降，逐漸正常，垂體前葉后緣異常信號(hào)消失，提示該患者的高泌乳素血癥可能與急性淋巴細(xì)胞白血病相關(guān)，治療應(yīng)該以白血病的相關(guān)治療為主。目前相關(guān)研究顯示，泌乳素是一種淋巴造血和分化因子，其受體屬于造血因子受體超家族，在各類造血細(xì)胞上廣泛表達(dá)，通過(guò)Janus激酶（JAK）信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)和轉(zhuǎn)錄激活因子（STAT）通路來(lái)調(diào)節(jié)細(xì)胞的生長(zhǎng)和分化。有研究提示，在人類復(fù)發(fā)的急性B淋巴細(xì)胞白血病患者中已經(jīng)造成JAK2的激活，JAK2抑制劑無(wú)論在體內(nèi)還是體外均可抑制白血病細(xì)胞的生長(zhǎng)，此種現(xiàn)象也可見(jiàn)于不典型慢性粒細(xì)胞白血病患者中。高泌乳素血癥患者高發(fā)乳腺癌、結(jié)腸癌、急性白血病、淋巴瘤等惡性腫瘤疾病。體內(nèi)外研究也顯示，泌乳素能促進(jìn)CD34+造血干細(xì)胞的增殖、分化，參與紅系、粒系、淋巴系細(xì)胞的發(fā)育成熟和功能分化，在腫瘤放化療、骨髓自體及異基因移植后的造血重建和免疫重建中有一定的應(yīng)用價(jià)值[3-4]。國(guó)內(nèi)鄧惟德等[5]報(bào)道，調(diào)查60例急性白血病患者，其中<40歲初治、復(fù)發(fā)組PRL：（47.59±40.40）ng/mL;>40歲PRL：（30.01±24.92）ng/mL;上述患者骨髓細(xì)胞培養(yǎng)上清液中有較高濃度的PRL，但是在急性白血病完全緩解后的骨髓細(xì)胞培養(yǎng)的上清液中無(wú)PRL，推測(cè)急性白血病細(xì)胞能異位分泌PRL，可引起PRL水平的升高，當(dāng)疾病好轉(zhuǎn)時(shí)PRL水平隨之下降[6]。另有研究提示，小鼠的NB2淋巴瘤細(xì)胞存在泌乳素受體突變，提示淋巴瘤的發(fā)生、發(fā)展可能與之相關(guān)。人的Jurkat T-白血病細(xì)胞系依賴泌乳素生長(zhǎng)，說(shuō)明PRL可促進(jìn)白血病細(xì)胞的生長(zhǎng)。該患者在血象異常出現(xiàn)前已有垂體前葉后緣異常信號(hào)，化療后消失，提示可能為白血病細(xì)胞浸潤(rùn)垂體所致，可導(dǎo)致調(diào)節(jié)垂體PRL分泌的下丘腦分泌抑制因子DA（PIF）因垂體侵犯而相應(yīng)減少，使PRL水平增高[7-8]。急性白血病的常見(jiàn)浸潤(rùn)部位為肝臟、脾臟、淋巴結(jié)等造血器官及組織，國(guó)內(nèi)外文獻(xiàn)尚未報(bào)道白血病細(xì)胞侵犯腺垂體，提示該患者的高泌乳素血癥不一定與垂體浸潤(rùn)相關(guān)[9]。體內(nèi)外研究顯示，用抑制泌乳素分泌的藥物溴隱亭可降低白血病細(xì)胞的克隆形成能力，間接提示PRL的水平與白血病細(xì)胞生長(zhǎng)相關(guān)，但在健康的血細(xì)胞和造血干/祖細(xì)胞中的影響可忽略不計(jì)[10-11]。國(guó)外報(bào)道，白血病細(xì)胞能分泌PRL，高濃度的PRL促進(jìn)腫瘤細(xì)胞的生長(zhǎng)，因?yàn)楦邼舛萈RL會(huì)抑制NK 細(xì)胞和自然殺傷細(xì)胞的活性，相反低濃度的PRL可增強(qiáng)NK細(xì)胞和自然殺傷細(xì)胞對(duì)腫瘤細(xì)胞的免疫應(yīng)答，促進(jìn)腫瘤細(xì)胞的殺傷[12-14]。另外，在成人的高泌乳素血癥中NK細(xì)胞數(shù)量也會(huì)減少。也有研究提示，小鼠的淋巴細(xì)胞的胞漿內(nèi)有PRL的mRNA存在，可與免疫細(xì)胞表面的泌乳素受體結(jié)合，進(jìn)而影響免疫細(xì)胞的功能。據(jù)報(bào)道，在慢性B淋巴細(xì)胞白血病患者中，和免疫球蛋白結(jié)合的沒(méi)有泌乳活性的PRL能促進(jìn)白血病細(xì)胞的生長(zhǎng)。PRL對(duì)腫瘤細(xì)胞具有保護(hù)作用，NK-LAK細(xì)胞促進(jìn)腫瘤細(xì)胞的溶解是由于增加了近生理濃度的激素。此外，PRL與無(wú)效的低劑量的白介素-2（IL-2）具有協(xié)同作用，通過(guò)分泌γ-干擾素誘導(dǎo)針對(duì)原代白血病細(xì)胞的LAK活性。PRL和IL-2發(fā)熱合體和協(xié)同效應(yīng)可能是通過(guò)激活信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路和轉(zhuǎn)錄因子，IRF-I是最高被發(fā)現(xiàn)的。這種轉(zhuǎn)錄因子參與了NK細(xì)胞對(duì)穿孔素依賴性殺傷的激活，因?yàn)槿狈RF-I的小鼠缺乏抗腫瘤細(xì)胞毒性功能。進(jìn)一步提示PRL為造血系統(tǒng)和免疫系統(tǒng)中間的聯(lián)通工具。結(jié)合上述文獻(xiàn)報(bào)道，可知急性白血病細(xì)胞可異位分泌PRL，高水平的PRL亦可促進(jìn)白血病細(xì)胞的增殖，降低免疫細(xì)胞對(duì)白血病細(xì)胞的自然殺傷能力，且白血病細(xì)胞垂體浸潤(rùn)也可導(dǎo)致高泌乳素血癥，溴隱亭對(duì)此類高泌乳素血癥療效不佳，無(wú)法改善患者的癥狀。因此，此類高泌乳血癥患者的治療應(yīng)以急性淋巴細(xì)胞白血病的治療為主，待原發(fā)疾病緩解后泌乳素水平可自行下降至正常，無(wú)需使用抑制泌乳素分泌的藥物，可見(jiàn)圖2。這一點(diǎn)也與Hatfill等[15]的研究結(jié)果一致。Hatfill等[15]認(rèn)為急性白血病細(xì)胞能異位分泌PRL，并用免疫斑及免疫電泳的實(shí)驗(yàn)學(xué)方法證實(shí)了這一點(diǎn)。其動(dòng)態(tài)觀察7倒初發(fā)白血病患者的PRL水平發(fā)現(xiàn)，2例治療前高泌乳素血癥的急性白血病患者經(jīng)化療后達(dá)到完全緩解和部分緩解后PRL水平降至正常。還有1例患者完全緩解后PRL為10 ng/mL，復(fù)發(fā)后為28 ng/mL，化療至再次完全緩解后為6.6 ng/mL，均提示PRL與急性白血病的發(fā)生、發(fā)展、復(fù)發(fā)等密切相關(guān)，監(jiān)測(cè)PRL水平有助于此類患者臨床療效的判斷和病情的監(jiān)測(cè)。此例患者的高泌乳素血癥出現(xiàn)時(shí)間早于血象異常的出現(xiàn)時(shí)間，且使用溴隱亭治療療效不佳，提示臨床中如遇到使用溴隱亭治療高泌乳素血癥療效不佳時(shí)需警惕白血病等其他疾病的可能，為患者爭(zhēng)取盡早治療的機(jī)會(huì)。PRL的水平隨白血病細(xì)胞減少而下降至正常，但PRL與急性淋巴細(xì)胞白血病發(fā)生、發(fā)展、復(fù)發(fā)等相關(guān)機(jī)制仍需進(jìn)一步擴(kuò)大樣本進(jìn)行體內(nèi)外實(shí)驗(yàn)研究，為急性白血病患者的治療提供更多、更優(yōu)的選擇，也為病情監(jiān)測(cè)提供一個(gè)新的指標(biāo)[16-17]。

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（收稿日期：2020-06-16）