劉月月

（湖南省兒童醫(yī)院泌尿外科，長沙 410008）

變應性鼻炎是影響10%～25%全球人口的常見變應性疾病，變應性鼻炎與遺傳和環(huán)境因素有關［1］。大量研究表明空氣污染、生活方式改變及細菌和病毒感染等環(huán)境因素在變應性鼻炎發(fā)展中發(fā)揮重要作用［2，3］。有學者認為，感染可以影響不成熟免疫系統(tǒng)和誘導T1 表型輔助細胞免疫反應，從而降低患變應性疾病發(fā)生風險［4］。但是，呼吸道合胞病毒毛細支氣管炎、肺炎、麻疹和百日咳等在內(nèi)的兒童患下呼吸道感染可能會增加后續(xù)哮喘風險［5］。此外，宮內(nèi)感染和生命早期感染可能是變應性疾病發(fā)展的重要危險因素［6］。國內(nèi)尚無研究分析新生兒非呼吸系統(tǒng)細菌感染，如新生兒泌尿道感染（UTI），與變應性鼻炎發(fā)生風險的相關性。本研究通過跟蹤隨訪2005 年～2010 年在我院接受治療的尿路感染新生兒后續(xù)變應性鼻炎發(fā)生情況，探討新生兒UTI和后續(xù)變應性鼻炎發(fā)生風險的相關性。

1 資料與方法

1.1 研究對象 本研究采用回顧性隊列研究設計。UTI 隊列包括328 名2005 年1 月～2010 年6 月在我院接受治療的年齡小于1 個月、且確診為UTI 的新生兒。第一次UTI 診斷的日期為基線指數(shù)。采用頻率匹配和傾向評分匹配兩種匹配方法，選擇比較隊列患者。首先，對于每一個尿路感染患兒，根據(jù)性別、居住區(qū)城市化程度、父母職業(yè)和基線年隨機選擇4 名無泌尿系統(tǒng)感染新生兒與其頻率匹配。其次，采用1∶4 的傾向評分匹配校正兩個隊列中的各種危險因素。

1.2 資料收集 患兒家屬按職業(yè)分類為白領（包括公務員、企事業(yè)單位、商業(yè)和工業(yè)管理人員）、藍領（包括農(nóng)民、商販及產(chǎn)業(yè)工人）和其他（包括退休、失業(yè)和低收入者）。排除既往尿路感染史和基線出生日期或性別資料缺失新生兒。每例患者隨訪時間從入組直到確診為變應性鼻炎、2016 年12 月31 日（研究結(jié)束）、死亡或失訪。研究對象平均隨訪時間為（5.21±1.64）人/年。

此外，本研究還回顧記錄了入組前新生兒并存病史：感染、新生兒黃疸、早產(chǎn)低出生體重、其他胎兒和新生兒呼吸系統(tǒng)疾病、膀胱輸尿管返流，以調(diào)整變應性鼻炎的風險。

1.3 倫理學聲明 本研究經(jīng)南華大學醫(yī)學倫理委員會批準同意進行，向患兒父母詳細解釋本次研究的目的和過程，并承諾嚴格?；純弘[私，最終納入本次研究的患兒均經(jīng)其父親或目前簽字同意。

1.4 統(tǒng)計分析 采用SPSS 19.0 進行統(tǒng)計學分析，卡方檢驗和t 檢驗分析UTI 與非UTI 患者人口統(tǒng)計學變量與并存病史。當不滿足卡方檢驗的應用條件時，應用Fisher 精確檢驗檢驗分類變量。根據(jù)性別、合并癥和隨訪時間計算非UTI 和UTI 隊列中變應性鼻炎發(fā)生率，并采用泊松回歸分析比較非UTI 與UTI 人群變應性鼻炎發(fā)病率。采用多變量Cox 回歸分析，評估UTI 與危險因素（如性別和合并癥）間的交互作用。此外，采用卡普蘭-邁耶分析非UTI 與UTI 組間累積變應性鼻炎，然后用對數(shù)檢驗評估兩個累積發(fā)病曲線間的差異，以P<0.05 為有統(tǒng)計學差異。

2 結(jié)果

2.1 受試者一般情況 共1641 例患者納入本次研究，其中328 例UTI，1313 例非UTI（表1）。兩組患者平均年齡接近15 天，人口統(tǒng)計學特征相似：患者主要是男孩（57.6%），居住區(qū)域以城市為主（49.2%），父母職業(yè)以白領為主（58.1%）。入組前，UTI 組比非UTI 組合并癥更常見。合并癥包括其他部位感染（37.2% vs 2.74%）、新生兒黃疸（36.9% vs 6.02%）、早產(chǎn)低出生體重（5.49% vs 2.89%），其他胎兒和新生兒呼吸系統(tǒng)疾病（3.96% vs 2.28%）和膀胱輸尿管反流（2.13% vs 0%）。

2.2 UTI 組和非UTI 組變應性鼻炎發(fā)病率情況 UTI 組和非UTI 組變應性鼻炎總發(fā)病率分別為10.2 和7.4 每100 人-年。UTI 組變應性鼻炎的發(fā)生率比值（incidence rate ratio）是非UTI 組的1.41 倍（95% CI=1.32–1.51）；調(diào)整潛在風險因素調(diào)整后，UTI 組變應性鼻炎HR 為非UTI 組的1.32 倍（95% CI=1.23–1.41）（表2）。

表1 UTI和非UTI組受試者一般情況和合并癥比較

女性UTI 組變應性鼻炎IRR 是非UTI 組的1.42 倍（發(fā)生率：87.29 vs 61.29 每100 人年）。此外，男性UTI組變應性鼻炎IRR 是非UTI 組的1.41 倍（發(fā)生率：110.4 vs 78.49 每100 人年）。對兩組患者特異性風險分析后發(fā)現(xiàn)，女性變應性鼻炎調(diào)整HR 是1.34（95% CI=1.19–1.51），男性是1.31（95% CI=1.20–1.43）。合并癥相關分析顯示，與非UTI 組相比，無合并癥UTI 組，調(diào)整后HR為1.43（95% CI=1.31–1.55），有合并癥UTI 組為1.18（95% CI=1.06–1.32）。

除隨訪時間5 年以上外，與非UIT 患者相比，其他隨訪時間UIT 患者變應性鼻炎發(fā)生風險更高（調(diào)整HR 為 <1 年隨訪=1.66，95% CI=1.43–1.93；調(diào)整 HR為1～3 年隨訪= 1.32，95% CI= 1.17–1.48；調(diào)整HR為 3～5 年隨訪= 1.20，95% CI= 1.05–1.37）。到隨訪結(jié)束為止，UIT 組變應性鼻炎累積發(fā)病率比非UIT 組高10.5%（50.9 %vs40.4 %）（圖1）。

2.3 性別和合并癥對UTI 組和非UTI 組變應性鼻炎發(fā)病率的影響 與女性非UIT 患者相比，男性UIT 患者校正后的變應性鼻炎HR 為1.67（95% CI=1.53–1.82），女性UIT 患者和男孩非UIT 受試者分別為1.32（95% CI=1.20–1.47）和1.67（95% CI=1.53–1.82）（性別交互作用的P 值=0.867）。與無合并癥非UIT 受試者相比，有合并癥的非UIT 受試者校正后變應性鼻炎HR為1.25（95% CI=1.14–1.37），無合并癥UIT 患者為1.43（95%CI=1.30–1.55），以及有合并癥UIT 患者為1.45（95 %CI=1.35–1.56）（合并癥交互作用的P 值=0.0017）。

表2 UTI組和非UTI組變應性鼻炎發(fā)病率比較

圖1 UTI組和非UTI組變應性鼻炎累積發(fā)生率與隨訪時間的關系

能夠發(fā)生交互作用的并發(fā)癥包括其他部位感染（交互作用的P 值=0.0380），早產(chǎn)低出生體重（交互作用的P 值=0.0085）和其他胎兒和新生兒呼吸系統(tǒng)疾?。ń换プ饔玫腜 值=0.0420），這些合并癥與UIT 組變應性鼻炎風險高于非UIT 組有關（表3）。

3 討論

基于筆者所能查閱到的文獻，本研究是國內(nèi)首次采用以人群為基礎的病例-對照研究，探討新生兒尿路感染與兒童變應性鼻炎發(fā)生風險的關系。新生兒尿路感染與兒童變應性鼻炎發(fā)生風險的關系獨立于年齡、性別、居住地、父母職業(yè)和合并癥等其他危險因素。此外，包括其他部位感染、早產(chǎn)低出生體重和其他胎兒和新生兒呼吸道疾病在內(nèi)的合并癥的交互作用，與UIT患者變應性鼻炎發(fā)生風險高于非UIT 患者有關。

表3 性別或合并癥的交互作用對UIT患者校正后變應性鼻炎HR的影響

Okada H 等提出了衛(wèi)生假說，其研究認為過敏和哮喘的發(fā)生風險與感染呈負相關［7］，而Montgomery 等的研究結(jié)果衛(wèi)生假說不一致。Montgomery 等發(fā)現(xiàn)，新生兒出生第一晚所處環(huán)境衛(wèi)生狀況較差時花粉過敏癥發(fā)生風險增加，該研究提示免疫系統(tǒng)發(fā)育異常與早期接觸傳染性病原體密切相關［8］。McKeever 等研究結(jié)果也與Strachan 等提出的衛(wèi)生假說不一致，McKeever 等發(fā)現(xiàn)至少14 種感染并不能變應性疾病的持續(xù)發(fā)展，但UIT 不包括在這14 種感染中。此外，這些研究也未發(fā)現(xiàn)使用抗生素與變應性疾病發(fā)生風險增加相關［9，10］。Algert 等研究發(fā)現(xiàn)，宮內(nèi)暴露感染導致兒童哮喘的發(fā)生風險增加，提示免疫系統(tǒng)應答是變應性疾病的危險因素，而不是某些特定的生物［11］。

有研究發(fā)現(xiàn)先天免疫因子低下導致大腸桿菌、肺炎鏈球菌、腸炎沙門氏菌和鼻病毒感染［12］，其機制可能是過敏通過Toll 樣受體（TLR）和TLR 突變功能缺失誘導類似先天免疫性功能差［13，14］。在支氣管重復注射高劑量TLR 激動劑，可在過敏原暴露時誘導輔助性T 細胞1（Th1）應答。但是，從低劑量TLR 激動劑開始接觸，可能與T 輔助細胞2（Th2 細胞）應答有關。此外，天然輔助細胞可以產(chǎn)生高水平白細胞介素（IL-5 和IL-13），從而促進嗜酸性粒細胞和杯狀細胞產(chǎn)生，在TH2-應答中發(fā)揮重要作用［15］。這些微生物首先破壞先天免疫系統(tǒng)，進而損害Th1，但激活Th2 應答，因此引起導致變應性鼻炎的過敏反應，這是新生兒UTI 能夠作為變應性鼻炎發(fā)生危險因素的可能原因之一。

本研究主要探討新生兒尿路感染患者變應性鼻炎的遠期發(fā)生風險。雖然尿路感染和非尿路感染隊列在其他部位感染，黃疸和早產(chǎn)方面存在差異，但是本研究對這些并發(fā)癥因素進行校正，校正后UIT 隊列變應性鼻炎發(fā)生風險高于非UTI 隊列，提示新生兒尿路感染與變應性鼻炎發(fā)生風險有關。本研究存在以下局限性。首先，本研究未收集受試者家族過敏史數(shù)據(jù)，這一關鍵危險因素可能與兩個隊列變應性疾病的不同家族傾向有關。其次，研究期只有6 年，應采取更長的隨訪時間。第三、抗生素治療可以影響患兒常見變應性疾病的發(fā)生。但是，我們并不能確定抗生素是后續(xù)變應性鼻炎的另一危險因素，因為研究無法募集到不接受抗生素治療的尿路感染患兒。因此，確定與抗生素或UTI 相關的混雜因素可能需要更精細的科研設計，以探討抗生素對UIT 患者變應性鼻炎發(fā)生風險的影響。

總之，本研究表明新生兒尿路感染與隨后發(fā)生變應性鼻炎有關。雖然本研究設計對部分混雜因素和偏差進行了校正，但仍然存在一些不可測量或未知的混雜因素。此外，回顧性隊列研究的有效性低于前瞻性隊列研究或隨機對照研究，因此有必要進行進一步的精心設計研究，以評估新生兒尿路感染對免疫系統(tǒng)改變和變應性鼻炎發(fā)生的病理生理的影響。