黨的十九屆五中全會正式提出了到2035年建成健康中國的遠景目標(biāo)，明確了“十四五”時期要實現(xiàn)人民身心健康素質(zhì)明顯提高等目標(biāo)，充分體現(xiàn)了黨中央維護人民健康的堅定決心。為改善人民生活品質(zhì)、加強合理用藥規(guī)范，上海醫(yī)藥行業(yè)協(xié)會在上海市衛(wèi)生健康委員會、上海市醫(yī)療保障局和上海市藥品監(jiān)督管理局的指導(dǎo)下，遵循藥品管理的“社會共治”原則，以窄治療指數(shù)藥物（narrow therapeutic index drugs，NTIDs）為研究對象，在多位醫(yī)學(xué)、藥學(xué)專家的大力支持下，探索此類高風(fēng)險藥物的管理及使用規(guī)范。

2019年起，隨著藥物一致性評價和藥品帶量采購工作的深入開展，有關(guān)提升藥品質(zhì)量管理、科學(xué)規(guī)范用藥的問題越來越受到業(yè)界關(guān)注，其中加強對NTIDs等高風(fēng)險藥物的研究和管理顯得更加迫切。上海醫(yī)藥行業(yè)協(xié)會邀請相關(guān)專家梳理資料，并在此基礎(chǔ)上發(fā)表了多篇學(xué)術(shù)文獻[1-2]，制訂了《窄治療指數(shù)藥物質(zhì)量評價及標(biāo)準(zhǔn)制訂的通用技術(shù)要求》團體標(biāo)準(zhǔn)[3]。2020年，國家藥品監(jiān)督管理局藥品審評中心發(fā)布了《窄治療指數(shù)藥物生物等效性研究技術(shù)指導(dǎo)原則（征求意見稿）》[4]，標(biāo)志著行業(yè)管理部門對NTIDs質(zhì)量安全的高度關(guān)注。

在此背景下，《上海醫(yī)藥》編輯部積極邀請各行業(yè)管理部門及專家學(xué)者，加強對NTIDs的研究，編撰出版《窄治療指數(shù)藥物文獻匯編》，希望凝聚更多有識之士的智慧以加強對此問題的研究，攜手推進NTIDs的規(guī)范管理。下文對NTIDs作簡要介紹。

1NTIDs的定義

NTIDs的定義有官方定義和非官方定義（專家定義）兩種。官方定義主要來自美國食品藥品監(jiān)督管理局（Food and Drug Administration，F(xiàn)DA）和加拿大衛(wèi)生部。FDA將用藥劑量或血藥濃度出現(xiàn)小的差異就可能導(dǎo)致嚴(yán)重治療失敗和/或嚴(yán)重不良反應(yīng)（危及生命或持續(xù)的嚴(yán)重傷殘）的藥物，稱為NTIDs[5]；其鄰國加拿大衛(wèi)生部則使用臨界劑量藥物（critical dose drugs）來表示NTIDs，將其定義為用藥劑量或血藥濃度出現(xiàn)相當(dāng)小的差異就會導(dǎo)致劑量或濃度相關(guān)的嚴(yán)重治療失敗和/或嚴(yán)重不良反應(yīng)（可能持續(xù)、不可逆轉(zhuǎn)、恢復(fù)緩慢或危及生命，導(dǎo)致患者住院或住院時間延長的、持續(xù)的嚴(yán)重傷殘或死亡）的藥物[6]。上述兩個定義盡管用詞、語氣略有差異，但內(nèi)涵一致。此外，世界衛(wèi)生組織（World Health Organization， WHO）也給出了類似的定義：NTIDs是特別容易產(chǎn)生不良反應(yīng)，微小的劑量誤差即可能導(dǎo)致災(zāi)難性后果的藥物[7]。目前以FDA對NTIDs的定義最為常用。非官方定義相對較多，認為治療指數(shù)（therapeutic index，TI）<2[8]或≤2[9]或≤3[10]的藥物為NTIDs，也有專家將相當(dāng)小的血液濃度變化導(dǎo)致明顯藥效學(xué)反應(yīng)的藥物或當(dāng)生物利用度不變，劑量變化≤20%時，出現(xiàn)明顯藥效學(xué)改變的藥物稱為NTIDs[11-12]。

2NTIDs的特點

NTIDs是一類特殊藥物，通常具有以下特點。①多數(shù)NTIDs的TI<2，即按美國聯(lián)邦法規(guī)（Code of Federal Regulations，CFR）第21篇（食品與藥品）中所述，窄治療指數(shù)（narrow therapeutic ratio/narrow therapeutic index，NTI）是指藥物的半數(shù)致死量與半數(shù)有效劑量的比值或最小中毒濃度與最小有效濃度的比值<2[13]。TI是藥物的安全性指數(shù)，越小越不安全。②治療窗狹窄。治療窗是指藥物的有效濃度范圍，即最小有效濃度和最小中毒濃度的范圍，如華法林的國際標(biāo)準(zhǔn)化比值（INH）達標(biāo)范圍為2.0～3.0，地高辛的有效濃度范圍為0.5～2.0 ng/ml等。③個體內(nèi)變異≤30%[14]。④用藥劑量調(diào)整幅度≤20%[14]。⑤需要進行治療監(jiān)測。⑥易出現(xiàn)療效不等（therapeutic inequivalence，TIE）現(xiàn)象（治療失敗或嚴(yán)重不良反應(yīng)）[15]，即具有相同主成分、劑型、劑量及給藥途徑的藥品（包括呈現(xiàn)體內(nèi)生物等效性的藥品）在相同用藥劑量及用法下產(chǎn)生的不相等的臨床反應(yīng)，這種不相等的臨床反應(yīng)包括療效增強或減弱以及產(chǎn)生意料之外的不良反應(yīng)或不良反應(yīng)的強度、頻率增加。TIE通常發(fā)生在替換不同制藥企業(yè)的相同藥品或同一制藥企業(yè)的不同批號藥品時[16]，其結(jié)果必定影響疾病治療，延誤病情。而且NTIDs的TIE似乎更常見，如2019年第3季度FDA就收到他克莫司膠囊的TIE報告[17]。FDA認為TIE是嚴(yán)重問題，早在1988年9月14日就成立了療效不等評估委員會（Therapeutic Inequivalence Action Coordinating Committee，TIACC）。目前，盡管對NTIDs仿制藥與原研藥之間的TIE存在爭議，但隨著納入研究樣本的擴大，發(fā)現(xiàn)確實存在差異現(xiàn)象。如納入病例數(shù)超4萬時，結(jié)果提示仿制與原研華法林之間具有相等的安全性和療效[18]，當(dāng)納入病例達74.6萬時，顯示使用原研華法林的患者更健康[19]。對多西他賽的多份對比研究結(jié)果同樣顯示，仿制品的安全性問題明顯多于原研品[20-27]。因此，F(xiàn)DA認為需要廣泛執(zhí)行更嚴(yán)格的產(chǎn)品質(zhì)量和生物等效性試驗標(biāo)準(zhǔn)來確保仿制NTIDs的安全和療效。

3NTIDs的品種

盡管各國對NTIDs的認識在不斷提高，但仍沒有形成國際級的NTIDs品種目錄。美國、日本、加拿大和我國都曾推出過各自的NTIDs品種目錄，但這些品種目錄都未能得到及時更新。如我國的NTIDs品種目錄發(fā)布時間為2008年，僅列有華法林、地高辛、苯妥英、卡馬西平、茶堿、左甲狀腺素、他克莫司、克林霉素等30個品種[28]。而許多專業(yè)文獻資料早已將多西他賽、奧沙利鉑等細胞毒性抗癌藥、麥考酚酸（酯）、拉莫三嗪等常用藥品認定為NTIDs[2，29-31]，甚至還發(fā)現(xiàn)了一些條件型NTIDs，即在某些特定條件下具有NTIDs特性，如貝伐珠單抗、氟哌啶醇、利培酮等在老年人中屬于NTIDs[2]。2018年，已有文獻整理并列出了包含123個NTIDs品種的目錄[10]。

4NTIDs的使用

NTIDs大多是臨床常規(guī)使用的藥品，其用藥風(fēng)險遠大于非NTIDs[32-33]，加上NTIDs的質(zhì)量問題更加普遍，其用藥安全無疑成了關(guān)注的重點。目前，亟需制訂相應(yīng)的安全使用措施來防范NTIDs的用藥風(fēng)險，如擇優(yōu)選用NTIDs，謹慎替換不同制藥企業(yè)的NTIDs，加強NTIDs治療監(jiān)測或相關(guān)基因檢測，不掰分NTIDs口服制劑（劑量規(guī)格應(yīng)多樣化），避免NTIDs相互作用等[1]。

NTIDs的安全問題是普遍存在的世界性問題，尤其是仿制NTIDs。2018年發(fā)表的針對美國藥師的調(diào)查[34]結(jié)果顯示，過半的藥師認為仿制與原研NTIDs比較，可能安全、可能有效，信心明顯不足。說明仿制與原研NTIDs之間存在真實的差距，這也是許多臨床治療指南或?qū)I(yè)人員反對使用NTIDs仿制藥替換原研藥的主要原因，美國一些州甚至以立法的形式限制藥師擅自替換處方中開具的原研NTIDs[34]。目前，我國仿制藥質(zhì)量與療效一致性評價仍在進行之中，醫(yī)藥界亟需廣泛提高對NTIDs質(zhì)量安全和使用安全的意識，并借此契機，采取執(zhí)行嚴(yán)格的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)、明確NTIDs目錄清單、規(guī)范化使用和謹慎替換等措施，才有可能保證NTIDs的使用安全。

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【說明：《部分窄治療指數(shù)藥物目錄》（以下簡稱《目錄》）收錄品種以普遍公認的窄治療指數(shù)藥物（NTIDs）為主，主要參考了美國食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）和中國原國家食品藥品監(jiān)督管理局（SFDA）相關(guān)法規(guī)文件中列舉的NTIDs目錄。因上述目錄公布時間較早，隨著用藥結(jié)構(gòu)不斷變化，部分品種已較少使用，因此對非醫(yī)保目錄品種予以剔除。同時參考了相關(guān)文獻，對臨床使用中有較多共識或有相關(guān)文獻資料支持的NTIDs，也擇取部分有代表性品種予以收錄?！赌夸洝穼⒁詣討B(tài)整理的模式，持續(xù)關(guān)注更多NTIDs品種及產(chǎn)品信息?！?img src="https://cimg.fx361.com/images/2021/02/23/qkimagesshyxshyx202026shyx20202601-1-l.jpg"/>

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