1概述

拉莫三嗪在美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）基于不良反應(yīng)登記系統(tǒng)（FAERS）的統(tǒng)計(jì)報(bào)告中定義為窄治療指數(shù)（NTI）藥物，并符合窄治療指數(shù)藥物（NTIDs）的特性[1]。醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)中確定的拉莫三嗪治療指數(shù)的范圍為從狹窄到高出狹窄范圍的10倍數(shù)值（1.3～20）[2]，另有其他國(guó)外文文獻(xiàn)報(bào)道拉莫三嗪屬于NTIDs[3-4]。

拉莫三嗪是一種新型抗癲癇藥物，2005年在國(guó)內(nèi)上市，主要用于12歲以上青少年、成人局灶性和全面性癲癇發(fā)作的單藥治療或2歲以上兒童的添加治療，還可作為情感穩(wěn)定劑治療雙相情感障礙[5]。拉莫三嗪既為我國(guó)醫(yī)保用藥，又被列入國(guó)家基本藥物目錄，是國(guó)內(nèi)外指南一致推薦的抗癲癇藥[6-9]。2013年國(guó)際抗癲癇聯(lián)盟（ILAE），2015年蘇格蘭校際指南網(wǎng)格（SIGN），2018年英國(guó)國(guó)家健康和保健醫(yī)學(xué)研究所（NICE），中國(guó)《臨床診療指南：癲癇病分冊(cè)（2015修訂版）》均推薦拉莫三嗪用于癲癇的治療[6-9]。

2安全用藥提示

2.1替換使用

拉莫三嗪仿制藥替換原研藥可能帶來(lái)突發(fā)性癲癇發(fā)作增加、毒性和血藥濃度增加、不良反應(yīng)出現(xiàn)等潛在問(wèn)題[10]。一項(xiàng)病例系列分析發(fā)現(xiàn)，在藥劑師提供的14例不良反應(yīng)報(bào)告中，有11例（79%）癲癇發(fā)作失控，其中換用拉莫三嗪仿制藥是最主要的原因[11]。2010年加拿大研究人員回顧已發(fā)表的拉莫三嗪仿制藥使用前后的數(shù)據(jù)，發(fā)現(xiàn)用仿制藥后不良反應(yīng)發(fā)生率顯著增加[12]。另一項(xiàng)來(lái)自加拿大的觀察性研究發(fā)現(xiàn)，換用拉莫三嗪仿制藥之后，與之相關(guān)的不良反應(yīng)高達(dá)52%[13]。換用拉莫三嗪仿制藥將導(dǎo)致每日平均劑量顯著增加，消耗更多其他藥物，消耗更多醫(yī)療資源，增加總體醫(yī)療花費(fèi)[14-15]。

在拉莫三嗪仿制藥等效問(wèn)題上，有其他國(guó)家藥品監(jiān)管部門(mén)針對(duì)拉莫三嗪仿制藥等效問(wèn)題建議在源頭上增加管控標(biāo)準(zhǔn)。2004年，丹麥國(guó)家藥品管理局同意將抗癲癇仿制藥（主要是拉莫三嗪）的90%CI生物等效性限度從傳統(tǒng)的80%～125%限定為90%～111%，以提高仿制藥標(biāo)準(zhǔn)，保證公眾用藥安全[16]。

拉莫三嗪仿制藥替換出現(xiàn)的安全問(wèn)題同樣引起了新西蘭衛(wèi)生監(jiān)管機(jī)構(gòu)的重視。近期，新西蘭藥品管理局（PHARMAC）統(tǒng)一改用拉莫三嗪仿制藥后發(fā)生令人意想不到的事件，僅1個(gè)月左右換藥政策就遭遇“安全性”方面的挑戰(zhàn)。2019年11月12日，新西蘭藥物和醫(yī)療器械安全管理局（MEDSAFE）發(fā)布“出現(xiàn)3例癲癇患者換用仿制藥后死亡的案例”的通知[17]。此舉直接導(dǎo)致PHARMAC在2019年11月15日調(diào)整換藥政策，即允許患者繼續(xù)使用原來(lái)的品牌[18]。自PHARMAC調(diào)整換藥政策后，截至2020年1月24日，不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)中心（CARM）已收到191項(xiàng)有關(guān)拉莫三嗪的報(bào)告，而發(fā)布緊急通知允許換回原研藥的消息也引起了媒體的極大關(guān)注和報(bào)道。

英國(guó)藥品和健康產(chǎn)品管理局（MHRA）對(duì)不同廠家抗癲癇藥物替換的指導(dǎo)意見(jiàn)分為3類(lèi)，其中拉莫三嗪、丙戊酸鈉（第2類(lèi)）與卡馬西平（第1類(lèi)）均屬于需要謹(jǐn)慎替換的藥物[19]。

2.2警示

拉莫三嗪臨床滴定復(fù)雜，劑量增加幅度<10%（通常以<20%的劑量進(jìn)行調(diào)整），其主要原因是由于超過(guò)說(shuō)明書(shū)推薦劑量的滴定可能會(huì)導(dǎo)致非常常見(jiàn)的不良反應(yīng)皮疹（>10%）的發(fā)生，兒童為嚴(yán)重皮疹Stevens-Johnson綜合征發(fā)生的易感人群[5]。

已知對(duì)拉莫三嗪和本品中任何成分過(guò)敏的患者禁用，妊娠期、哺乳期婦女慎用；用藥期間應(yīng)當(dāng)避免駕駛車(chē)輛或操作機(jī)器；使用本品不宜突然停藥，可能引起癲癇反彈發(fā)作，應(yīng)在2周內(nèi)逐漸減少劑量；對(duì)于腎功能明顯受損的患者需減少維持劑量[20]。

2.3治療監(jiān)測(cè)

拉莫三嗪用藥劑量個(gè)體差異大。我國(guó)部分醫(yī)務(wù)人員缺乏實(shí)際應(yīng)用經(jīng)驗(yàn)，2016年廣東省藥學(xué)會(huì)聯(lián)合各單位制訂并印發(fā)《拉莫三嗪個(gè)體化給藥臨床藥師指引》，以明確如何進(jìn)行個(gè)體化劑量調(diào)整和不良反應(yīng)的處理[21]。因此，目前臨床上使用拉莫三嗪會(huì)根據(jù)情況進(jìn)行血藥濃度監(jiān)測(cè)（有效血濃度范圍l～l.5μg/ml[22]），拉莫三嗪在滴定期（起始治療階段），劑量調(diào)整較復(fù)雜，特別是兒童、妊娠期女性、老年，需基于年齡、體重、合并用藥等進(jìn)行專(zhuān)業(yè)的調(diào)整[5]。

注意換用仿制藥后的血藥濃度監(jiān)測(cè)：許多實(shí)踐指南建議在仿制藥替代的情況下監(jiān)測(cè)血漿水平，以確保藥物暴露保持不變。拉莫三嗪的血藥濃度與癲癇控制關(guān)系尚不明確，因此需要額外關(guān)注替換仿制藥的治療效果和不良反應(yīng)[23]。

2.4相互作用[3]

已知尿苷二磷酸（UDP）-葡萄糖醛酸轉(zhuǎn)移酶是負(fù)責(zé)拉莫三嗪代謝的酶。因此，具有誘導(dǎo)或抑制葡萄糖醛酸化過(guò)程的藥物可能會(huì)對(duì)拉莫三嗪的表觀清除率產(chǎn)生影響。 CYP3A4酶的中等或強(qiáng)誘導(dǎo)劑，同時(shí)也是葡萄糖醛酸轉(zhuǎn)移酶誘導(dǎo)劑，也可能增強(qiáng)拉莫三嗪的代謝。與激素類(lèi)避孕藥的相互作用：炔雌醇/左炔諾孕酮合劑使拉莫三嗪的清除率升高約2倍，拉莫三嗪穩(wěn)態(tài)給藥劑量300 mg對(duì)聯(lián)合口服避孕藥片中的炔雌醇成分的藥代動(dòng)力學(xué)沒(méi)有影響，觀察到左炔諾孕酮成分口服給藥的清除率中度升高。與其他藥物的相互作用：利福平使拉莫三嗪的清除率升高，洛匹那韋/利托那韋約使拉莫三嗪的血漿濃度減半，阿扎那韋/利托那韋使拉莫三嗪的血漿AUC和Cmax下降。其他對(duì)拉莫三嗪葡萄糖醛酸化影響的藥物見(jiàn)表1。

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